CEREBROPROTECTIVE ACTIVITY OF NOVEL ADAMANTANE DE RIVATIVE OF 2-PYRROLIDONE IN RATS WITH BRAIN ISCHEMIA


Cite item

Full Text

Abstract

The cerebroprotective effect of novel adamantane derivative of 2-pyrrolidone in rats with brain ischemia was studied. Pathology was modeled by irreversible occlusion of the common carotid arteries. In rats with experimental cerebral ischemia, there was a significant impairment of coordination of movements and sensory-motor functions: it was more difficult for animals to stay on the rotating rod, as well as in the «adhesive removal test» to notice and get rid of the sticker on the volar surface of the forepaws. In the «new object recognition» test, the animals of the control group showed impaired working memory. Course administration of the investigated derivative of 2-pyrrolidone and citicoline contributed to a significant correction of motor and cognitive impairments.

Full Text

Производные альфа-пирролидона характеризуются широким спектром фармакологической активно сти: проявляют не только ноотропные свойства, но и антидепрессантное, противосудорожное и анксиолитическое действие. Эти свойства могут иметь большое значение при коррекции отдаленных последствий НМК и обуславливают целесообразность исследований этой группы препаратов [1]. Исследуемое в данной работе новое каркасное производное альфа-пирролидона (соединение TIM-2) в предыдущих экспериментах показало наличие широкого спектра психотропной активности: анксиолитическое, антидепрессантное и ноотропное действие на интактных животных. При введении блокаторов хлорного Недостаточность мозгового кровообращения и сопровождающие ее моторные и когнитивные нарушения являются частой причиной потери трудоспособности и является важной экономической проблемой [4]. При комплексном лечении последствий нарушения мозгового кровообращения (НМК) применяют различные подходы, препятствующие повреждению ткани мозга, способствующие морфологическому, метаболическому и функциональному восстановлению нейронов и/или их окружения. Подобную терапию проводят препаратами различных групп, основными из которых являются: церебральные вазодила-таторы, антигипоксанты, антиоксиданты, антиагре-ганты и др. [3]. ВЕСТНИК Во н ГМУ и пристеночных стоек и число обследованных отверстий-норок) [6]. В тесте ротарод (установка производства ООО «Нейроботикс», Россия) фиксировали двигательно-координационные нарушения у животных (фиксировали время удержания на вращающемся стержне, 25 об./мин). В адгезивном тесте оценивали сенсорно-моторные нарушения (чувствительность и мелкую моторику, то есть способность животных к обнаружению и удалению инородного предмета (стикера), закрепленного на ладонной (волярной) поверхности передних лап) [5]. В тесте РНО, который проводили в две фазы («ознакомление» - 2 одинаковых объекта и «тестирование» - 1 старый и 1 новый объект) оценивали индекс дискриминации (время, затраченное на изучение нового объекта минус время, затраченное на изучение старого объекта) [9]. Эксперимент проводили в домашней клетке (545 * 395 * 200 мм), продолжительность этапов составляла 3 мин с перерывом 60 мин. Данные обрабатывали в программе Prism 6 (GraphPad Software Inc., США) с использованием критериев: Краскела - Уоллиса и Данна. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В тесте ОП среднее число пересеченных квадратов животными контрольной группы было значимо ниже, чем у ложнооперированных. Курсовое введение исследуемого соединения и препарата сравнения способствовало незначительному повышению показателей в тесте ОП (рис. А). Нарушение мозгового кровообращения значительно повлияло на координацию движений подопытных животных в тесте ротарод: среднее время удержания на вращающемся стержне в контрольной группе было на 89 % ниже, чем у ложнооперированных (рис. Б). В опытных группах, животным которых вводили исследуемое соединение и препарат сравнения, время удержания на вращающемся стержне было значимо выше. У животных с НМК отмечались выраженные сенсорно-моторные нарушения. Так, в адгезивном тесте животные контрольной группы значительно дольше не обращали внимания и не устраняли инородный объект с ладонной поверхности передних лап (в 9 и 8 раз соответственно), чем ложнооперированные (рис. В). Крысы с НМК и те, которым вводили производное альфа-пирролидона и референтный препарат цитиколин, значимо быстрее обнаруживали и удаляли ино р одный предмет. канала ГАМК-А рецепторов (коразола и пикротоксина) соединение TIM-2 оказывало противосудорожное действие, что указывает на вероятный ГАМК-ергический механизм его активности и перспективность дальнейшего исследования церебропротекторного действия, свойственного средствам, влияющим на систему ГАМК [8]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучить церебропротекторную активность нового каркасного производного альфа-пирролидона в условиях экспериментальной ишемии головного мозга. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование выполнено на 40 беспородных крысах-самцах 6 мес. и массой 280-330 г, (НИИ ГТП, г. Волгоград) и было одобрено Региональным независимым этическим комитетом (ГУ Волгоградский медицинский научный центр) (регистрационный № IRB 00005839 IORG 0004900 (OHRP)): протокол 2010-2019 от 02 апреля 2019. Церебропротекторную активность соединения TIM-2 изучали на животных, которым моделировали необратимую окклюзию общих сонных артерий [2]. Общую анестезию вызывали внутрибрюшинной инъекцией комбинации золетила и ксилазила (20 и 8 мг/кг соответственно). Через 24 ч после операции оценивали уровень неврологического дефицита. В исследование не включали животных, проявляющих выраженный неврологический дефицит по шкале Combs and D'ALecy [5]. Исследуемое соединение TIM-2 и референтный препарат цитиколин вводили перорально 7 дней. После оценки неврологического дефицита животных распределяли на группы (п = 10): ложнооперированные животные (ЛО), «НМК + NaCL» - контрольная группа (физраствор per os 0,5 мл / 100 г), «НМК + TIM-2» (TIM-2 per os 12 мг/кг), «НМК + цитиколин» (цитиколин per os 500 мг/кг). Пероральное введение исследуемого соединения и референтного препарата продолжали в течение 7 дней. Доза TIM-2 была выбрана как наиболее активная по результатам предыдущих исследований, доза цитиколина выбрана по литературным данным. Моторные и когнитивные нарушения у крыс с ишемией оценивали в тестах открытого поля (ОП), ротарод, адгезивного теста и распознавания нового объекта (РНО). В тесте ОП (установка производства ООО «НПК Открытая наука», Россия) определяли показатели двигательной и исследовательской активности: число пересеченных квадратов за 3 мин в установке и сумма актов вертикальной активности (свободных * Различия достоверны по сравнению с группой «ЛО», * различия достоверны по сравнению с группой «НМК-NaCl» (р < 0,05; критерий Данна). Рис. Двигательная и ориентировочно-исследовательская активность животных в тесте ОП (А), время удержания на вращающемся стержне в тесте ротарод (Б), время обнаружения и снятия стикера в адгезивном тесте (В) и индекс дискриминации в тесте РНО (Г и циклической (пирролидоны) форм ГАМК и глутаминовой кислоты [1, 7]. Вероятный механизм церебропротекторного действия разных производных альфа-пирролидона связан с Н-холиномиметическим действием, ингибированием DAT, активацией PI3K/AKT/mTOR, что может объяснять широкий спектр нейрофармакологической активности и нейропротекторного действия препаратов данной группы [10]. Исследуемое производное альфа-пирролидона с адамантановым заместителем по аминогруппе, вводимое в течение 7 дней животным через 24 ч после двухсторонней перевязки общих сонных артерий, статистически значимо уменьшало сенсорные, моторные и дементные нарушения. В проведенном исследовании такие существенные в клинике последствия НМК, как координационные, сенсорно -моторные и когнитивные расстройства, поддавались коррекции производным альфа-пирролидона, эффективность которого была на сопоставимом уровне с референтным препаратом. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Представленные данные о церебропротекторном действии нового производного альфа-пирролидона с адамантановым заместителем по аминогруппе свидетельствует о перспективности дальнейших исследований его профилактического и лечебного действия п р и р азличных НМК. При оценке индекса дискриминации, при повторном предъявлении старого объекта вместе с новым, животные с НМК без лечения практически в равной степени уделяли внимание обоим объектам (рис. Г), что указывает на выраженные нарушения кратковременной памяти. В отличие от контрольной группы, в опытных, получавших лечение, животные значимо больше времени уделяли изучению нового объекта. Нарушения мозгового кровообращения, в том числе связанные с полной и неполной обтурацией общих сонных артерий, из-за «омоложения» являются важной проблемой, вследствие провоцирования широкого ряда симптомов (головные боли, головокружения, изменения походки, затруднение выполнения тонких локомоторных операций, утомляемость, депрессивные и когнитивные расстройства), которые ухудшают качество жизни и ограничивают продолжение профессиональной деятельности. Для коррекции этих патологий, обусловленных многообразными патогенетическими факторами, применяются лекарственные средства с различным типом действия: церебропротекторы, антигипоксанты, антиоксиданты, нейропротекторы, улучшающие эндотелиальную функцию и др. Монотерапия, как правило, малоэффективна, что побуждает прибегать к комбинированному лечению 2-5 препаратами. Избежать полипрагма-зии могут позволить лекарственные средства с поливалентным действием. К веществам такого действия могут быть отнесены производные линейной
×

About the authors

N. S Kovalev

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

D. A Bakulin

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: mbfdoc@gmail.com

D. V Kurkin

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

M. A Dubrovina

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

A. S Tarasov

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Yu. N Klimochkin

FSBEI HE «Samara State Technical University»

I. M Tkachenko

FSBEI HE «Samara State Technical University»

References

  1. Берестовицкая В.М., Тюренков И.Н., Васильева О.С. и др. Рацетамы: методы синтеза и биологическая активность. - СПб.: «Астерион», 2016. - 287 c.
  2. Волотова Е.В., Филина И.С., Бакулин Д.А. и др. Нейропротекторное действие фенибута и нейроглутама при экспериментальной ишемии головного мозга на фоне измененной иммунореактивности // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2016. - Т. 79, № 4. - С. 18-25.
  3. Клинические рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками. - М., 2017. - 92 c.
  4. Концевая А.В., Драпкина О.М., Баланова Ю.А. и др. Экономический ущерб сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2016 году // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2018. - Т. 14, № 2. - С. 156-166. - doi: 10.20996/1819-6446-201814-2-156-166.
  5. Куркин Д.В., Морковин Е.И., Осадченко Н.А. и др. Коррекция психоневрологических проявлений алкогольного похмелья у крыс ацетилцистеином // Фармация и фармакология. - 2019. - Т. 7, № 5. - С. 291-299. - doi: 10.19163/2307-9266-2019-7-5-291-299.
  6. Султанова К.Т., Яковлев Д.С., Мальцев Д.В. и др. Анксиолитические свойства соединения РУ-31 // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2018. - № 3 (67). - С. 28-32. - doi: 10.19163/1994-9480-2018-3(67)-28-32
  7. Тюренков И.Н., Волотова Е.В., Куркин Д.В. и др. Нейропротекторное действие нейроглутама в условиях активации свободно-радикального окисления // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77, № 8. - С. 16-19.
  8. Тюренков И.Н., Перфилова В.Н. Роль ГАМК рецепторов в развитии патологических процессов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - № 2 (74). - С. 47-52.
  9. Antunes M., Biala G. The novel object recognition memory: neurobiology, test procedure, and its modifications // Cogn Process. - 2012. - Vol. 13 (2). - P. 93-10. -doi: 10.1007/s10339-011-0430-z
  10. Maiese K. Cutting through the complexities of mTOR for the treatment of stroke // Curr Neurovasc Res. - 2014. - Vol. 11 (2). - P. 177-186. - doi: 10.2174/1567202611666140408104831.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2021 Kovalev N.S., Bakulin D.A., Kurkin D.V., Dubrovina M.A., Tarasov A.S., Klimochkin Y.N., Tkachenko I.M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 79562 от 27.11.2020 г.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies