ALGORITHM FOR CHOOSING THE OPTIMAL MODE OF CEREBROPROTECTIVE THERAPY IN PATIENTS WITH HYPERTENSION WITH COGNITIVE IMPAIRMENT

Full Text

Наличие взаимосвязи между артериальной гипер- среди населения [1] и омоложения когнитивных тензией (АГ) и снижением когнитивных функций вызы- нарушений (КН) и деменции. вает значительный интерес в медицинском сообществе, Действительно, головной мозг характеризуется в первую очередь, из-за высокой распространенности АГ метаболическими и функциональными особенностями, © Николаенко М.В., Дроботя Н.В., Кижеватова Е.А., Калтыкова В.В., Беляев О.В., 2022 отличающими его от других жизненно важных органов, вследствие чего он более восприимчив к хронической гипертензии, чем другие органы-мишени [2]. Хроническая сосудистая недостаточность, микрососудис-тые повреждения, характерные для АГ, а также часто присоединяющиеся к ним нейродегенеративные изменения, являются морфофункциональной основой, обусловливающей связь между АГ и снижением когнитивных функций. Конечным результатом данных нарушений может явиться сосудистая деменция [3]. Поэтому важнейшим условием полноценной комплексной терапии АГ является эффективная церебропротекция, необходимая не только для снижения выраженности КН, но и для профилактики развития деменции у больных АГ [4]. В настоящее время практически не существует общепринятых подходов к назначению дополнительной церебропротективной терапии при АГ, а также критериев контроля ее эффективности, что связано с объективными методологическими сложностями. Электроэнцефалография (ЭЭГ) давно и широко используется в клинической практике для диагностики различных неврологических нарушений головного мозга [5, 6]. Внедрение компьютерных технологий анализа данных ЭЭГ открывает перспективы для изучения природы ЭЭГ-феноменов на совершенно ином методологическом уровне [7]. Соответственно использование возможностей статистических методов обработки ЭЭГ, таких как спектральный, дискриминантный анализ ритмов и прочие, могут повысить объективность диагностики КН у пациентов АГ. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Установить объективные качественные и количественные ЭЭГ-критерии КН у больных АГ с целью последующего использования их для определения оптимального режима церебропротективной терапии и оценки ее эффективности. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Было обследовано 192 человека (больные АГ и потенциально здоровые люди без АГ и КН). Количество пациентов с установленным диагнозом АГ составило 148 человек. В группу контроля были включены 44 человека без сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний, сопоставимые по полу и возрасту. Критериями включения больных в исследование служили: установленный диагноз АГ, давность АГ не менее 5 лет, наличие жалоб на снижение когнитивных функций, отсутствие симптоматической АГ, адекватно подобранная проводимая гипотензивная JOURNAL ОГ VOLGOGRAD STATE MEDICAL UNIVERSITY терапия, позволяющая достичь целевых значений АД, возраст от 41 до 80 лет. Критериями исключения являлись: наличие анамнестических сведений, позволяющих предполагать когнитивное снижение, существовавшее до развития АГ; наличие в анамнезе инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения и тромбоэмболии легочной артерии. Все больные с АГ получали адекватную анти-гипертензивную терапию, как правило, в виде фиксированных комбинаций, которая обеспечивала достижение целевых значений артериального давления (АД) в соответствии с национальными клиническими рекомендациями (2020): систолическое АД составляло (128,0 ± 6,3) мм рт. ст.; диастолическое - (79,0 ± 4,8) мм рт. ст. Пациенты с АГ предъявляли жалобы на устойчивое или эпизодическое снижение памяти и/или снижение внимания, у них также отмечались и другие неспецифические жалобы: слабость, утомляемость, головная боль, головокружение, шаткость походки, нарушения сна. У лиц из контрольной группы жалобы на ослабление или ухудшение памяти и внимания отсутствовали. Всем пациентам проводились исследования когнитивных функций по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCa-тест). У 1/3 больных АГ (49 человек) отмечалось отсутствие интеллектуально-мнестических расстройств, у остальных 99 человек были выявлены умеренные КН (20 до 26 баллов). Среднее значение MoCa теста составило (24,9 ± 5,7) балла. Деменции ни у одного из пациентов диагностировано не было. Среднее значение MoCa теста у лиц из контрольной группы составило (27,0 ± 2,2) балла, оно находилось в референтных границах нормы (26-30 баллов) и свидетельствовало об отсутствии КН. После консультации невролога всех больных АГ с умеренными КН рандомизировали на 3 равные по количеству человек клинические группы, в соответствии с назначенным неврологом режимом церебропротективной терапии: 1-я группа (33 человека) получала вазоактивные препараты: винпоцетин 10 мг по 1 таблетке 3 раза в день; 2-я группа (33 человека) получала н е й рометаболическую терапию: холина альфосцерат 400 мг по 1 таблетке 3 раза в день, гинкго двулопастного листьев экстракт 40 мг по 1 таблетке 3 раза в день; 3-я группа (33 человека) получала комбинированную терапию вазоактивными и нейропротективными препаратами. Через 3 мес. церебропротективной терапии был проведен анализ ЭЭГ в каждой группе больных АГ с КН, который включал как визуальную оценку, так и сравнение количественных параметров ЭЭГ до и после лечения. Формирование баз данных проводили при помощи программы MicrosoftOfficeAccess 16 (2015, Microsoft, США). Статистическую обработку полученных данных осуществляли при помощи программ Microsoft Office Excel 16 (2015, Microsoft, США) и Statistica 16.0 (StatSoft, США). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При визуальном анализе ЭЭГ больных АГ с КН обращает внимание снижение индекса выраженности основного альфа-ритма, неправильная его зональная организация, увеличение медленно-волновой активности диффузно или в передних отделах, а также в виде билатерально-синхронных вспышек, преобладали JOURNAL OF VOLGOGRAD STATE j MEDICAL UNIVERSITY такие варианты ЭЭГ, как «дезорганизованный тип» или «плоский тип». Обращали также внимание более низкие значения количественных характеристик ЭЭГ (частота и амплитуда основного ритма, суммарная биоэлектрическая активность, показатель средней относительной мощности альфа ритма в отведениях О1 и О2 к основной ритмике) по сравнению с группой контроля, в то время как показатель средней относительной мощности тета- + дельта-ритма в лобных отделах к суммарной мощности ритмики в передних отделах был выше, чем в группе сравнения. Динамика количественных показателей ЭЭГ в группах больных АГ с КН через 3 мес. различных режимов церебропротективной терапии представлена в табл. 1. Таблица 1 Динамика количественных показателей ЭЭГ в группах больных АГ с КН через 3 мес. различных режимов церебропротективной терапии Группы больных Частота, Гц Амплитуда, мкВ ОЗМ О1 ОЗМ О2 1-я группа (п = 33) До 8,6 ± 1,2 74,0 ± 3,7 54,6 ± 2,8 56,8 ± 2,7 После 9,90 ± 0,67 82,3 ± 5,1 73,1 ± 2,2 70,3 ± 2,5 р до/после 0,002* 0,003* 0,001* 0,001* 2-я группа (п = 33) До ОО 1-Ь 1+ о ОО 53,7 ± 4,5 54,6 ± 4,2 53,2 ± 3,8 После 10,3 ± 1,2 64,7 ± 3,8 69,4 ± 2,3 61,8 ± 3,2 р до/после 0,02* 0,003* 0,18 0,09 3-я группа (п = 33) До 8,32 ± 2,30 56,3 ± 1,3 39,0 ± 1,9 22,8 ± 3,4 После 10,93 ± 2,50 63,0 ± 0,8 74,3 ± 2,9 39,8 ± 3,3 р до/после 0,9 0,001* 0,001* 0,001* Контроль 10,8 ± 3,6 81,4 ± 2,3 75,2 ± 4,1 72,8 ± 3,9 Контроль / 1-я группа до 0,001* 0,001* 0,001* 0,001* Контроль / 2-я группа до 0,003* 0,002* 0,01* 0,001* Контроль /3-я группа до 0,001* 0,002* 0,001* 0,001* Контроль /1-я группа после 0,78 0,85 0,83 0,01* Контроль / 2-я группа после 0,82 0,87 0,82 0,02* Контроль /3-я группа после 0,83 0,45 0,91 0,04* *р « 0,05. Полученные результаты свидетельствуют о том, что после лечения во всех трех группах наблюдалось увеличение частоты и амплитуды основного ритма, а также отношения относительной мощности альфа-ритма к основной ритмике в отведениях О1 и О2. Показатели суммарной мощности биоэлектрической активности головного мозга до и после лечения и их сравнении с показателями в контрольной группе представлены в табл. 2. В среднем общая суммарная мощность основного ритма после лечения у всех больных после церебропротективной терапии увеличилась на 15 %. Результаты оценки отношения относительной мощности тета- и дельта-ритма в отведениях F3 и F4 к основной ритмике до и после лечения представлены в табл. 3. Таблица 2 Динамика показателей суммарной мощности биоэлектрической активности головного мозга в группах больных АГ с КН через 3 мес. различных режимов церебропротективной терапии Группы больных Общая суммарная мощность ОЗМ О1 ОЗМ О2 ОЗМ F3 ОЗМ F4 1-я группа (n = 33) До 82,3 ± 3,1 76,6 ± 2,8 66,8 ± 5,2 56,1 ± 6,9 После 90,7 ± 4,1 88,2 ± 5,1 89,3 ± 6,4 87,6 ± 7,8 р до/после 0,001* 0,001* 0,001* 0,007* 2-я группа (n = 33) До 70,9 ± 3,7 69,3 ± 3,2 46,6 ± 3,9 42,3 ± 3,5 После 78,3 ± 2,5 78,1 ± 4,3 54,7 ± 4,3 55,8 ± 5,3 р до/после 0,02* 0,001* 0,08 0,07 3-я группа (п = 33) До 34,8 ± 3,2 39,6 ± 6,3 38,1 ± 13,2 41,2 ± 9,2 После 86,9 ± 7,6 90,0 ± 8,5 85,4 ± 8,4 89,1 ± 5,7 р до/после 0,001* 0,001* 0,001* 0,001* Контрольная группа 90,2 ± 2,3 89,2 ± 3,1 89,3 ± 1,9 86,2 ± 2,3 Контроль / 1-я группа до 0,01* 0,01* 0,01* 0,01* Контроль / 2-я группа до 0,01* 0,01* 0,01* 0,01* Контроль / 3-я группа до 0,01* 0,01* 0,01* 0,01* Контроль / 1-я группа после 0,76 0,83 0,91 0,87 Контроль / 2-я группа после 0,03* 0,01* 0,01* 0,01* Контроль / 3-я группа после 0,82 0,91 0,75 0,96 *р « 0,05. Таблица 3 Динамика показателя отношения относительной мощности тета- и дельта-ритма в отведениях F3 и F4 (лобные отделы) к основной ритмике Группы больных Тета-ритм Дельта-ритм ОЗМ F3 ОЗМ F4 ОЗМ F3 ОЗМ F4 1-я группа (п = 33) До 13,7 ± 3,4 10,6 ± 2,8 12,5 ± 4,2 17,1 ± 3,4 После 11,7 ± 2,6 9,4 ± 3,1 9,3 ± 1,7 11,4 ± 2,7 р до/после 0,07 0,62 0,001* 0,001* 2-я группа (п = 33) До 13,3 ± 2,1 13,1 ± 1,8 15,3 ± 2,3 15,8 ± 2,5 После 11,3 ± 2,3 12,5 ± 1,5 12,1 ± 1,9 11,8 ± 2,1 р до/после 0,12 0,6 0,11 0,32 3-я группа (п = 33) До 10,1 ± 1,7 12,6 ± 4,3 19,2 ± 4,1 17,2 ± 4,9 После 5,9 ± 1,8 3,7 ± 2,4 8,7 ± 2,08 7,5 ± 3,9 р до/после 0,003* 0,001* 0,001* 0,001* Контрольная группа 5,2 ± 0,9 4,3 ± 0,8 7,8 ± 1,2 7,6 ± 1,2 Контроль / 1-я группа до 0,01* 0,01* 0,01* 0,01* Контроль / 2-я группа до 0,001* 0,02* 0,01* 0,01* Контроль / 3-я группа до 0,01* 0,01* 0,01 0,01* Контроль / 1-я группа после 0,01* 0,01* 0,06 0,04* Контроль / 2-я группа после 0,02* 0,01* 0,01* 0,01* Контроль / 3-я группа после 0,03* 0,01* 0,72 0,89 *р « 0,05. Отношение среднего показателя относительной у пациентов всех трех подгрупп составило 60 % мощности тета- + дельта-ритма в отведениях F3 и F4 по сравнению с группой контроля, у которой этот покак мощности основной ритмики до лечения в среднем затель составил 14 %. После лечения в группах больных с АГ с КН уменьшение отношения относительной мощности тета + дельта к основной ритмике в отведениях F3 и F4 составило в среднем 14,4 %. Таким образом, после лечения этот показатель приблизился к соответствующему показателю контрольной группы. На фоне церебропротективной терапии у подавляющего большинства больных было отмечено уменьшение выраженности таких симптомов, как снижение памяти (71,3 %) и ухудшение внимания (76,7 %). Результаты объективной оценки состояния когнитивных функций больных АГ согласно Монреальской шкале до и после лечения представлены в табл. 4. Таблица 4 Динамика состояния когнитивных функций (в баллах) в группах больных на фоне различных режимов церебропротективной терапии Показатель 1-я группа (n = 33) 2-я группа (ni = 33) 3-я группа (П3 = 33) До лечения 25,7 ± 2,8 24,9 ± 3,2 24,1 ± 1,6 После лечения 26,1 ± 2,1 26,8 ± 4,1 27,3 ± 1,9 Р 0,01* 0,03* 0,001* Изменение, % Т2 Т7,63 Т13,3 *р « 0,05. Данные свидетельствуют о том, что во всех трех группах наблюдалась положительная динамика в виде увеличение баллов по Монреальской шкале. В результате проведенного исследования нами установлено, что использование различных режимов церебропротективной терапии, добавленной к основной антигипертензивной терапии, позволило установить следующую качественную и количественную динамику ЭЭГ. Во всех трех группах после лечения наблюдались схожие неспецифические изменения на ЭЭГ: нарастание индекса выраженности основного альфа-ритма, увеличение амплитуды основного альфа-ритма в затылочнотеменных отделах, появление более четких зональных различий, уменьшение диффузной бета-активности, уменьшение выраженности медленно-волновой активности диффузно и/или в передних отделах, в том числе и в виде билатерально-синхронных вспышек тета-дельта-диапазонов. При анализе количественной динамики показателей ЭЭГ выявлено, что во всех трех группах больных АГ после лечения параметры частоты и амплитуды основного ритма значение общей суммарной мощности, показатель относительная мощности альфа-ритма в отведениях О1 и О2 к основной ритмике увеличились, а показатель средней относительной мощности тета- + дельта-ритма в лобных отделах к основной ритмике снизился. Все параметры приблизились к показателям в контрольной группе. Полученные данные по основному альфа-ритму связаны с тем, что альфа-ритм является производным когнитивной деятельности и его среднечастотные показатели осцилляций в лобно-височных отведениях достоверно коррелируют с уровнем невербального интеллекта [8] и общего интеллекта в исследовании E. Marosi и соавт. [9]. Данные по медленно-волновой ритмике подтверждают нейрорегуляторный механизм происхождения КН при ДЭ, который заключается в дисбалансе корково-подкорково-корковой регуляции с нарушением активации коры со стороны неспецифических структур мозга. Сравнительный анализ ЭЭГ-эффектов церебропротективной терапии в группах больных АГ дал возможность обосновать наиболее эффективные ее режимы: наилучшие результаты (по увеличению частоты и амплитуды альфа-ритма, суммарной мощности биоэлектрической активности, снижения мощности медленной ритмики в передних отделах) были получены во 2-й и 3-й группах (более выраженные в 3-й группе), получающих нейрометаболическую и комбинированную терапию. Для объективизации целесообразности назначения нейропротективной терапии, а также в качестве способа контроля ее эффективности нами был разработан следующий алгоритм количественной оценки ЭЭГ: на исходной ЭЭГ (до лечения) целесообразно определить показатель медленной ритмики в передних лобных отведениях (F3 F4) (ПМР, который показывает отношение ОЗМ (относительных значений мощностей) медленных ритмов тета- и дельтадиапазонов в лобных отделах к общей суммарной мощности всех ритмов в лобных отделах. С учетом полученных в нашем исследовании данных за пограничное значение принят параметр 40 %: в группе контроля без АГ и КН показатель ПМР составил 14 %, до лечения в 1-й группе ПМР = 44 %, во 2-й группе ПМР = 64 %, в 3-й группе ПМР = 74 %. Если результат ^40 %, нет необходимости назначать церебропротективную терапию. Если результат >40 %, необходимо назначить дополнительное лечение церебропротективными препаратами. После лечения следует определить среднечастотный показатель и относительное значение мощности основного альфа-ритма в затылочных отведениях. JOURNAL О Г VOLGOGRAD STATE MEDICAL UNIVERSITY В качестве второго информативного показателя можно анализировать суммарную биоэлектрическую активность. Если частота и относительное значение мощности альфа-ритма или суммарная биоэлектрическая активность остаются неизмененными или снижаются, то лечение признается недостаточно эффективным и требуется замена препарата на препарат другого класса (рис.). Рис. Алгоритм выбора оптимального режима дополнительной церебропротективной терапии: ОЗМ - относительное значение мощности; ПМР - показатель медленной ритмики; БЭА - биоэлектрическая активность ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, были сформированы следующие выводы: 1. Анализ количественной ЭЭГ представляется более объективным методом оценки имеющихся когнитивных нарушений у больных АГ по сравнению с визуальной стандартной методикой. 2. Выявленные ЭЭГ-корреляты когнитивных нарушений у больных АГ позволяют рекомендовать их использование в клинической практике для объективизации когнитивных нарушений, принятия решения о необходимости назначения дополнительной церебропротективной терапии и оценки ее эффективности.

About the authors

M. V Nikolaenko

Rostov State Medical University

Email: nikolaenko.mv@yandex.ru
Assistant of the Department of Cardiology, Rheumatology and Functional Diagnostics of FPC and PPS Rostov-on-Don, Russia

Natalia V. Drobotya

Rostov State Medical University

Email: drobotya_nv@rostgmu.ru
Doctor of Medical Sciences, Professor, Vice-Rector for Research, Head of the Department of Cardiology Rostov-on-Don, Russia

Elena A. Kizhevatova

Rostov State Medical University

Email: alyonatim@mail.ru
Assistant of the Department of Medical and Biological Physics Rostov-on-Don, Russia

Valentina V. Kaltykova

Rostov State Medical University

Email: valentinavladka@yandex.ru
Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Associate Professor of the Department of Cardiology, Rheumatology and Functional Diagnostics Rostov-on-Don, Russia

Oleg V. Belyaev

Volgograd State Medical University

Email: epileptic-center@mail.ru
Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Neurology, Psychiatry, Manual Medicine and Medical Rehabilitation of Institute of Continuing Medical and Pharmaceutical Education Volgograd, Russia

References

Supplementary files