MODERN CONCEPTS OF THE PATHOGENESIS OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS

Full Text

Основной чертой сахарного диабета (СД) является повышенная гликемия вследствие инсулинорезистентности (ИР), недостаточной инсулиносекреции либо сочетания данных факторов. Наиболее распространенные классификации включают СД 1-го типа (СД1), СД 2-го типа (СД2) и гестационный СД. СД2 характеризуется наличием ИР и относительным дефицитом инсулиносекреции в начале заболевания. В абсолютном выражении концентрация инсулина в плазме крови обычно повышена, и в то же время она недостаточна для поддержания нормального гомеостаза глюкозы. Со временем наблюдается прогрессирующая недостаточность р-клеток, а дефицит инсулина прогрессирует. Исследования показали, что у большинства субъектов с риском развития СД2 - с комбинированным нарушением уровня глюкозы натощак и нарушением толерантности к глюкозе - уже наблюдается значительная потеря общего инсулина (до 80 % секреторной способности поджелудочной железы) [1, 2]. У меньшей части пациентов с СД2 на момент постановки диагноза присутствует тяжелая инсулинопения, а чувствительность к инсулину находится в пределах нормы. При этом у большинства людей с СД2 наблюдается ожирение по висцеральному типу, так называемого эктопического жира, наличие которого тесно связано с наличием ИР. Кроме того, у этих людей часто присутствуют артериальная гипертензия, дислипиде-мия (высокий уровень триглицеридов и низкий уровень ЛПВП, а также постпрандиальная гиперлипидемия), дисфункция эндотелия сосудов [3] и повышенный уровень ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1). Эти симптомы объединены в синдром резистентности к инсулину или «метаболический синдром». Из-за этих нарушений у пациентов с СД2 повышен риск развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний с макрососудистыми осложнениями (инфаркт миокарда и инсульт) [4, 5]. Генетические факторы распространенности СД2 точно не определены. С СД2 связано большое количество генов, но они объясняют низкий процент наследуемости заболевания. Таким образом, существует определенный дефицит знаний о том, какие предпосылки ведут к развитию этого заболевания и какие патогенетические звенья являются определяющими. В представленной статье описана лишь часть теорий и факторов, лежащих в основе патогенеза СД2. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Обобщить и проанализировать литературные данные о патогенетических звеньях сахарного диабета 2-го типа. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ При поиске материала для написания обзорной статьи использовали реферативные базы данных PubMed, Google Scholar, e-Library и др. Поиск осуществлялся по публикациям за период с 1960 по 2022 гг. Параметрами для отбора литературы были выбраны следующие слова и словосочетания: патогенез сахарного диабета 2-го типа; инсулинорезистентность; эндотелиальная дисфункция; р-клетки в диабете 2-го типа; воспаление и диабет, утилизация глюкозы. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Нормальный гомеостаз глюкозы. В течение 1012-часового голодания в течение ночи, называемого постабсорбционным состоянием, большая часть общей утилизации глюкозы в организме происходит в инсу-линнезависимых тканях. В норме примерно 50-60 % всей утилизации глюкозы происходит в головном мозге, при этом ее поглощение происходит и при низком уровне гликемии (до 2,2 ммоль/л). Еще 25 % независимого от инсулина поглощения глюкозы происходит МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА в области внутренних органов (печень, ЖКТ). Остальные 25 % метаболизма глюкозы в постабсорбционном состоянии происходят в инсулинозависимых тканях, прежде всего в мышцах. Базальная утилизация глюкозы составляет в среднем 2 мг/кг/мин и соответствует скорости производства эндогенной глюкозы [6, 7]. Приблизительно 85 % эндогенной глюкозы вырабатывается печенью, остальное - почками. Базальная продукция глюкозы в печени основана на гликогенолизе и глюконеогенезе в равной степени [1, 8]. После приема пищи баланс между эндогенной продукцией глюкозы и поглощением глюкозы тканями нарушается. Рост гликемии стимулирует высвобождение инсулина р-клетками поджелудочной железы, а возникающие в результате гиперинсулинемия и гипергликемия служат стимуляции захвата глюкозы внутренними (печенью и кишечником) и периферическими (прежде всего мышцами) тканями, а также подавлению эндогенной продукции глюкозы [6, 7]. Гипергликемия в отсутствие гиперинсулинемии производит свой собственный эффект, стимулируя поглощение глюкозы мышцами и подавляя продукцию эндогенной глюкозы дозозависимым образом. До 85 % глюкозы, поглощаемой периферическими тканями, утилизируется в мышцах, и лишь около 5 % метабо-лизируется в адипоцитах. Несмотря на то, что жировая ткань ответственна лишь за часть утилизации глюкозы в организме, она играет очень важную роль в поддержании общего гомеостаза глюкозы. Инсулин является мощным ингибитором липолиза, и даже небольшое увеличение концентрации инсулина в плазме оказывает сильное антилиполитическое действие, приводя к заметному снижению уровня свободных жирных кислот (СЖК) в плазме. Снижение концентрации СЖК в плазме приводит к повышенному поглощению глюкозы мышцами и способствует ингибированию продукции эндогенной глюкозы. Таким образом, изменения концентрации СЖК в плазме в ответ на повышение уровня инсулина и глюкозы в плазме играют важную роль в поддержании нормального гомеостаза глюкозы [1]. Поддержание гомеостаза глюкозы в организме зависит от нормальной секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы и нормальной чувствительности тканей к независимым эффектам гиперинсулинемии и гипергликемии. В свою очередь, комбинированные эффекты инсулина и гипергликемии, способствующие утилизации глюкозы, зависят от трех тесно связанных механизмов: 1) подавление эндогенной (преимущественно печеночной) продукции глюкозы; 2) стимуляция поглощения глюкозы внутренностными (печеночными и желудочно-кишечными) тканями; 3) стимуляция поглощения глюкозы периферическими тканями, прежде всего мышцами [7]. Поглощение глюкозы мышцами регулируется двумя основными метаболическими путями - гликолизом (около 90 % которого приходится на окисление глюкозы) и гликогеногенезом. Убыль функциональной массы в-клеток. В патогенез р-клетки вовлечены не только СД1, но и СД2, который при этом характеризуется первичной ИР. При обсуждении данного вопроса прежде всего интересует именно функциональная масса р-клеток, то есть та их часть, которая активно синтезирует инсулин, накапливает его в гранулах и секретирует в ответ на повышение уровня гликемии. Выявлено несколько факторов потери функциональной массы, среди которых истощение р-клеток ввиду интенсивного метаболизма глюкозы и синтеза инсулина и гибель р-клеток путем апоптоза ввиду глюко-/липотоксич-ности [9]. Существует явная взаимосвязь между потерей функциональной массы р-клеток и манифестацией СД. Снижение секреции инсулина может произойти по ряду причин: из-за гибели р-клеток, их дедифференцировки или дегрануляции [10]. Гипергликемия, возникающая при СД1 и СД2, является следствием неспособности р-клеток обеспечить достаточное количество инсулина. При СД1 р-клетки истощаются путем аутоиммунной деструкции, тогда как при СД2 наблюдается комбинация недостаточной массы и функции р-клеток для компенсации растущей ИР. Масса р-клеток пациента с СД2 может находиться в нормальном диапазоне, но все же быть недостаточной, что приводит к увеличению концентрации глюкозы в крови и неблагоприятному воздействию на р-клетки - глюкотоксичности [11]. Результаты исследований на иммортализованных клеточных линиях и мышиных моделях диабета свидетельствуют об увеличении окислительного стресса р-клеток и эндоплазматического ретикулума в условиях гипергликемии и ИР, связанных с повышенным метаболизмом глюкозы и синтезом инсулина. Иммуногистохимическое исследование образцов поджелудочной железы, полученных у пациента с СД2 и здорового человека, подтвердило снижение функциональной массы р-клеток и большее число клеток в состоянии апоптоза при патологии [10]. В то же время апоптоз не может быть единственным объяснением уменьшения числа инсулин-положительных клеток в условиях диабета. Поскольку продолжительный мониторинг 36 Т. 19, №4.2022 МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА массы р-клеток индивидуума с использованием методов визуализации невозможен, неясно, снижается ли масса р-клеток при прогрессировании СД2 или это индивидуальная особенность, заключающаяся в изначально низкой массе клеток, делающая организм более восприимчивым к развитию метаболических нарушений [12, 13]. Несколько групп исследователей предположили, что потеря идентичности р-клеток или определяющих транскрипционных факторов дедифференцировки р-клеток играет важную роль в развитии СД2 [14]. Weir и др. [15] определяют дедифференцировку как измененный фенотип, который может привести к потере ключевых компонентов функционирования р-клеток, ИР, неспецифическому воспалению, нарушению толерантности к глюкозе, СД2, глюко-/липотоксичности, стрессу и дефициту здоровых р-клеток. Впервые дедифференцировка р-клеток была изучена на крысах, у которых длительное воздействие гипергликемии коррелировало с прогрессирующей потерей дифференцировки р-клеток, что определяется измененной экспрессией нескольких ключевых островковых транскрипционных факторов и других островковых генов, важных для нормальной стимулированной глюкозой секреции инсулина. Дальнейшие исследования на грызунах и людях показали, что дедифференцировка р-клеток проявляется как снижение экспрессии генов, ответственных за развитие р-клеток, постепенная потеря специфичных транскрипционных факторов, включая PDX1, MAFA и FOXO1 [16] и повторное появление маркеров эндокринных предшественников. На начальных этапах компенсация ИР происходит путем увеличения синтеза и секреции инсулина, а также усиления пролиферации р-клеток. Длительная ИР и воспаление могут привести к стрессу и декомпенсации р-клеток, что приводит к нарушению толерантности к глюкозе либо преддиабету. Устойчивая гипергликемия и гиперлипидемия приводят к глюко-/ липотоксичности и недостаточности р-клеток. Функциональная масса р-клеток снижается из-за дедифференцировки и/или гибели р-клеток, что, в конечном счете, приводит к СД2 [15]. Это широкое определение охватывает множество изменений в р-клетках, которые могут привести к нарушению функций, таких как изменения в экспрессии транскрипционных факторов и GSIS. Однако термин «дедифференцировка» лучше всего использовать в ситуациях, когда р-клетки возвращаются в более незрелое состояние или состояние предшественника, подобное более ранней стадии их нормальной программы развития, а не новое состояние клетки, обычно не обнаруживаемое в развитии. В последнем случае может быть более целесообразно использовать термин «потеря идентичности р-клеток» [17]. Синтез глюкозы в печени. В состоянии голодания в течение ночи печень здоровых людей вырабатывает глюкозу со скоростью около 2 мг/кг/мин [18]. Этот поток глюкозы необходим для удовлетворения потребностей мозга и других нервных тканей, которые используют глюкозу с постоянной скоростью 1 1,2 мг/кг/мин. Поглощение глюкозы мозгом составляет около 50-60 % утилизации глюкозы в постабсорбционном состоянии, и это поглощение не зависит от инсулина. Следовательно, поглощение глюкозы мозгом происходит с одинаковой скоростью во время абсорбционного и постабсорбционного периодов и не изменяется при СД2 [19]. После приема глюкозы инсулин секретируется в воротную вену, а высвобождение глюкагона и секреция глюкозы печенью подавляется. Если печень не воспринимает сигнал инсулина и продолжает секрецию, глюкоза будет поступать одновременно из печени и из ЖКТ, что приведет к выраженной гипергликемии. У пациентов с СД2 и гипергликемией натощак от легкой до умеренной степени (7,8-11,1 ммоль/л) базальная эндогенная продукция глюкозы (ЭПГ) увеличивается примерно на 0,5 мг/кг/мин. Следовательно, в часы ночного сна (22:00-08:00) печень 90-килограммового человека с диабетом и умеренной гипергликемией натощак добавляет в системный кровоток дополнительно 27 г глюкозы. Увеличение базальной ЭПГ тесно коррелирует с тяжестью гипергликемии натощак. Таким образом, при СД2 с выраженной гипергликемией натощак (>7,8 ммоль/л) чрезмерная скорость ЭПГ и выброса глюкозы является основной аномалией, ответственной за повышение концентрации глюкозы в плазме. Взаимосвязь между концентрацией глюкозы в плазме натощак и ЭПГ была продемонстрирована в многочисленных исследованиях [20]. В постабсорбционном состоянии концентрация инсулина в плазме натощак у лиц с СД2 в 2-4 раза выше, чем у лиц без сахарного диабета. Поскольку гиперинсулинемия является мощным ингибитором ЭПГ, резистентность печени к действию инсулина должна присутствовать в постабсорбционном состоянии, чтобы объяснить избыточный выход глюкозы. Гипергликемия сама по себе также оказывает мощное подавляющее действие на ЭПГ [21, 22]. Следовательно, печень также должна быть устойчива в отношении ингибирующего действия гипергликемии на подавление продукции глюкозы [5, 23]. Глюкоза, высвобождаемая печенью в постабсорбционном состоянии, может быть получена либо МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА в результате гликогенолиза, либо в результате глюко-неогенеза. Механизмы, ответственные за усиление печеночного глюконеогенеза, включают гиперглюка-гонемию, повышенный уровень циркулирующих субстратов глюконеогенеза (лактат, аланин, глицерин), повышенное окисление СЖК, повышенную чувствительность к глюкагону [24] и снижение чувствительности к инсулину [7]. Хотя большинство данных указывает на то, что повышенный глюконеогенез является основной причиной увеличения ЭПГ у пациентов с СД2, вполне вероятно, что ускоренный гликогенолиз также способствует этому. Наличие как прямого, так и непрямого действия инсулина на подавление ЭПГ и высвобождение в кровоток было продемонстрировано на животных моделях внутрипортальных и системных инфузий инсулина [25]. Полученные результаты свидетельствуют, что помимо прямого действия инсулина на печеночные ферменты, ингибирование липолиза в адипоцитах представляет собой важный механизм, с помощью которого инсулин регулирует скорость глюконеогенеза. С другой стороны, исследования на животных, где инсулин вводили непосредственно в воротную вену, имитируя нормальную схему секреции инсулина, показали полное и быстрое ингибирование ЭПГ. Эти наблюдения были подтверждены, когда уровни глюкагона и СЖК в плазме были ограничены базальными значениями и в условиях, когда действие инсулина в головном мозге было заблокировано. Авторы заключают, что прямой печеночный эффект инсулина в регуляции ЭПГ более важен, а непрямой эффект является избыточным в физиологических условиях [26]. Острое инсулиновое подавление эндогенного глюконеогенеза в значительной степени является косвенным эффектом, опосредованным ингибированием липолиза жировой ткани, что снижает доставку неэтери-фицированных жирных кислот (НЭЖК) и глицерина в печень. У человека трудно оценить роль ключевых ферментов, участвующих в регуляции глюконеогенеза в печени (пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируват-карбоксикиназа), гликогенолиза (гликогенфосфори-лаза) и чистого выхода глюкозы печенью (глюкокиназа, глюкозо-6-фосфатаза). Тем не менее, многочисленные данные, полученные на животных моделях СД2, и некоторые данные, полученные на людях, свидетельствуют о том, что повышенная активность PEPCK и G-6-Pase также связана с повышенной скоростью выработки глюкозы в печени [27]. Роль почек в патогенезе СД2. Почки вносят свой вклад в гомеостаз глюкозы путем фильтрации и реабсорбции от 160 до 180 граммов глюкозы ежедневно [28]. Транспорт глюкозы опосредован транспортерами в 2 семействах генов: облегчающими переносчиками глюкозы GLUT и натрий-зависимыми переносчиками SGLT. 90 % реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах опосредовано натрий-глюкозным котранспор-тером 2-го типа (SGLT2), мембраносвязанным белком, активно транспортирующим глюкозу против градиента ее концентрации с помощью энергии потенциала ионов натрия [28, 29]. Остальные 10 % глюкозы удаляются в дистальном прямом сегменте нефрона с помощью SGLT1, родственного SGLT2 высокоаффинного транспортера с низкой емкостью. SGLT1 существует в основном в ЖКТ, где он опосредует основной механизм поглощения глюкозы и галактозы [30]. GLUT2 способствует пассивной диффузии глюкозы по градиенту ее концентрации из клеток в проксимальных извитых канальцах обратно в кровоток. Оценки почечного вклада в общее ЭПГ находятся в диапазоне 5-20 % в зависимости от методологии измерения. Важным аспектом роли почек в нарушении регуляции гомеостаза глюкозы при диабете является поддержание гипергликемии, возникающей вследствие повышения порога канальцевого транспорта глюкозы. Было высказано предположение, что в ответ на повышенную нагрузку глюкозой, поступающей в просвет проксимальных канальцев, система натрий-глюкозного котранспортера увеличивает свою реабсорбционную способность за счет усиления экспрессии и кинетики SGLT-2. Однако более поздние исследования, проведенные на людях, перенесших одностороннюю нефрэктомию, не смогли подтвердить сверхэкспрессию белков SGLT-2 или SGLT-1 в проксимальных почечных канальцах у пациентов с СД2 по сравнению с контрольной группой без диабета [31]. Усиленный канальцевый транспорт глюкозы, описанный у пациентов с СД1 и СД2, может быть результатом функционального усиления активности этих котранспортеров. Таким образом, повышенный почечный порог экскреции глюкозы с мочой у этих пациентов до значений в плазме 12-14 ммоль/л может быть вторичным по отношению к устойчивой гипергликемии. В любом случае, вклад почек в гипергликемию у пациентов с диабетом представляет собой дополнительный патогенетический механизм развития данного заболевания [32, 33]. Периферическое (мышечное) поглощение глюкозы. Мышцы являются основным периферийным органом-потребителем глюкозы в организме человека. Инсулин и физические упражнения стимулируют транслокацию GLUT4 посредством различных сигнальных механизмов. Передача сигналов инсулина МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА включает быстрое фосфорилирование инсулинового рецептора, субстрата инсулинового рецептора-1/2 на остатках тирозина и активацию фосфатидилинозитол- 3-киназы. Физические упражнения, однако, не влияют на фосфорилирование инсулинового рецептора и субстрата инсулинового рецептора-1/2 тирозина или на активность фосфатидилинозитол-3-киназы. Мыши с нокаутом мышечно-специфических рецепторов инсулина имеют нормальное поглощение глюкозы, стимулированное физической нагрузкой. Приведенные данные демонстрируют, что инсулин и физические упражнения опосредуют транслокацию GLUT4 в скелетных мышцах посредством проксимальных сигнальных механизмов. В ответ на физиологическое увеличение концентрации инсулина в плазме до 80-100 мкЕд/мл поглощение глюкозы в мышцах ног увеличивается линейно, достигая значения плато на 10 мг/кг массы ног в минуту. У худощавых пациентов с СД2 начало действия инсулина задерживается примерно на 40 минут, а способность гормона стимулировать захват глюкозы в тканях ног заметно притупляется, даже если исследование проводится в течение дополнительных 60 минут в группе c СД2, чтобы позволить инсулину более полно проявить свои биологические эффекты [18]. Следовательно, основной участок ИР во время проведения эугликемического инсулинового клэмпа у субъектов с СД2 находится в мышечной ткани. Использование позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для количественной оценки поглощения глюкозы в тканях ног у пациентов с СД2 предоставило дополнительную информацию о наличии тяжелой мышечной ИР у пациентов с диабетом [34, 35]. Сосудистая и миокардиальная резистентность к инсулину. Ряд клинических исследований рассматривал взаимосвязь между жестким гликемическим контролем и сердечно-сосудистыми осложнениями (ССО). Согласно результатам исследования ADVANCE, интенсивный контроль уровня глюкозы, снизивший уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) до 6,5 % у больных СД2, не показал признаков уменьшения макрососудистых осложнений без увеличения смертности. Напротив, в испытании ACCORD, целью которого было снижение уровня HbA1c до 6 % в группе интенсивной терапии, смертность увеличилась на 22 %, что свидетельствует о потенциально неожиданном повышенном риске интенсивного снижения уровня глюкозы у пациентов с высоким риском СД2. Обнаружение более высокой смертности привело к тому, что эта группа исследования была прекращена. Британское проспективное исследование диабета UKPDS успешно снизило HbA1c на 11 % в течение 10 лет наблюдения, но существенно не снизилась смертность, связанная с диабетом или инфарктом миокарда. В совокупности эти исследования показали, что, несмотря на эффективность терапии диабета, связанной со снижением уровня HbA1c, эти подходы не всегда были безопасны для сердечно-сосудистой системы (ССС), а некоторые исследования даже показали увеличение ССО. Эти результаты подчеркивают важный тезис о том, что жесткая нормализация гликемии не снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) до исходного уровня здоровых добровольцев. Хотя ССО сначала не были в фокусе этих исследований, апостериорный анализ также показал, что интенсивное снижение уровня глюкозы не снижало, а в некоторых случаях увеличивало риск сердечной недостаточности или госпитализации по указанному поводу [36]. Резистентность миокарда к инсулину приводит к аномальной внутриклеточной передаче сигналов и снижению скорости окисления глюкозы, что было продемонстрировано на животных моделях ожирения. Считается, что ИР миокарда с типичными дефектами транспорта и окисления глюкозы развивается отчасти из-за избыточного поступления СЖК. В дополнение к прямой конкуренции с утилизацией глюкозы есть доказательства того, что накопление внутриклеточных интермедиатов липидов препятствует передаче сигналов инсулина. Молекулярные дефекты, ответственные за ИР в кардиомиоцитах, аналогичны скелетным мышцам. Локальная генерация активных форм кислорода (АФК) и других элементов также участвует в блокировании действия инсулина. Хотя клеточные и метаболические проявления могут быть сходными, последствия ИР в сердечной мышце имеют тенденцию выражаться в более низкой толерантности к ишемии и плохой механической функции [37, 38]. Следовательно, пациенты с ИР подвержены более ранним и тяжелым ССО. Роль жировой ткани в патогенезе СД2. Более 80 % больных СД2 в США имеют избыточный вес. Как для худощавых, так и, в особенности, для тучных людей с СД2 характерно повышение концентрации СЖК в плазме в течение дня, которое обычно не подавляется после приема смешанной пищи или пероральной нагрузкой глюкозой. СЖК депонируются в виде триглицеридов (ТГ) в адипоцитах и служат важным источником энергии во время голодания. Инсулин является мощным ингибитором липолиза и сдерживает высвобождение СЖК из адипоцитов путем МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА ингибирования чувствительной к гормону фермента липазы. У пациентов с СД2 заметно снижена способность инсулина ингибировать липолиз, о чем свидетельствует нарушение подавления метаболизма радиоактивного пальмитата, и снижать концентрацию СЖК в плазме. В настоящее время признано, что хронически повышенные концентрации СЖК в плазме могут приводить к ИР в мышцах и печени и нарушать секрецию инсулина. Таким образом, повышенный уровень СЖК в плазме может усугублять три основных патогенетических звена, ответственных за нарушение гомеостаза глюкозы у лиц с СД2. Тогда к «триумвирату» (мышцы, печень, р-клетки) присоединяется «четвертый мушкетер», и они образуют «дисгармоничную четверку». В дополнение к СЖК, которые циркулируют в плазме в повышенных количествах, у лиц с СД2 и лиц с ожирением без СД2 повышены запасы ТГ в мышцах и печени, а повышенное содержание жира в этих тканях тесно коррелирует с наличием ИР. ТГ в печени и мышцах находятся в состоянии постоянного обмена, и было показано, что метаболиты (например, ацил-КоА) внутриклеточных СЖК нарушают действие инсулина как в печени, так и в мышцах [7]. Эта последовательность событий была названа липотоксичностью. Существуют также доказательства того, что липотоксичность является важной причиной дисфункции р-клеток [39]. Дисгармоничный квартет. Имеются свидетельства важной роли нарушения метаболизма адипоци-тов и измененной топографии жировой ткани в патогенезе непереносимости глюкозы при СД2: 1. Жировые клетки устойчивы к антилиполитическому действию инсулина, что приводит к повышению концентрации СЖК в плазме в течение дня. 2. Хронически повышенные уровни СЖК в плазме стимулируют глюконеогенез, вызывают ИР пече-ни/мышечной ткани и нарушают секрецию инсулина (липотоксичность). 3. Дисфункциональные жировые клетки продуцируют избыточное количество инсулинорезистентных, воспалительных и провоцирующих атеросклероз адипоцитокинов и не могут секретировать нормальное количество инсулин-сенсибилизирующих адипоцитокинов, таких как адипонектин [5, 40, 41]. 4. Увеличенные адипоциты устойчивы к инсулину и имеют пониженную способность накапливать жир. Когда запасающая способность адипоцитов превышена, липиды «перетекают» в мышцы, печень и р-клетки, вызывая мышечную либо печеночную ИР и нарушение секреции инсулина. Липиды также могут перетекать в гладкие клетки артериальных сосудов, что приводит к ускорению атеросклероза. Таким образом, к «триумвирату» - мышце, печени и р-клетке - добавляется адипоцит, образуя «дисгармоничный квартет» [7]. Типичный квинтет. Пероральное введение глюкозы приводит к большей стимуляции секреции инсулина, чем внутривенное введение, несмотря на соответствующее повышение концентрации глюкозы в плазме. Это явление называется инкретиновым эффектом, и считается, что оно вызвано высвобождением инкре-тиновых гормонов (ГПП-1 и ГИП) энтероэндокринными клетками кишечника после взаимодействия компонентов пищи (глюкоза, коротко- и среднецепочечные жирные кислоты) с определенными рецепторами: GPR40, GPR41, GPR43, GPR119, GPR120 и др. [42, 43] с дальнейшим инсулинотропным действием инкрети-нов на р-клетки поджелудочной железы. У людей с СД2 также снижен инкретиновый эффект. Инкретино-вые гормоны - глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) - отвечают за 90 % инкретинового эффекта и играют ключевую роль в поддержании нормального гомеостаза глюкозы. Как ГПП-1, так и ГИП усиливают секрецию инсулина, а ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона, задерживает опорожнение желудка и подавляет аппетит. ГПП-1 также является мощным ингибитором секреции глюкагона, а недостаточная функция ГПП-1 способствует парадоксальному повышению секреции глюкагона в плазме и нарушению подавления печеночной продукции глюкозы (ППГ), что происходит после приема смешанной пищи [44]. Таким образом, кишечник является одним из основных эндокринных органов и вносит вклад в патогенез СД2. Сетчатый секстет. Шестой компонент, образующий сетчатый секстет, представляет собой а-клетку поджелудочной железы. Многие группы ученых, начиная с 1970-х годов, продемонстрировали, что базальная концентрация глюкагона в плазме повышена у лиц с СД2. Повышенная секреция глюкагона а-клетками и повышенная чувствительность печени к глюкагону также играют ключевую роль в патофизиологии СД2. Глюкагон важен для поддержания повышенного базального уровня ППГ у людей с СД2. Концентрация глюкагона повышена у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) и СД2 по сравнению с лицами с НТГ без СД2, несмотря на их гипергликемию и гиперинсулинемию, которые должны подавлять секрецию глюкагона. Повышенные концентрации глюкагона стимулируют ППГ и противодействуют эффекту инсулина по подавлению ППГ. 40 Т. 19, №4.2022 МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА Также отмечается повышенная чувствительность к стимулирующему действию глюкагона на ППГ. Таким образом, препараты, которые ингибируют секрецию глюкагона или блокируют рецептор глюкагона, вероятно, будут эффективны при лечении пациентов с СД2. Одним из таких примеров является эксенатид, однако прямые антагонисты рецепторов глюкагона также показали свою эффективность [44]. Септический септет. При нормальной скорости клубочковой фильтрации около 180 л/день и средней концентрации глюкозы в плазме крови в течение дня 5,5 ммоль/л почки здоровых людей фильтруют около 180 г глюкозы в день. У здоровых людей 90 % отфильтрованной глюкозы реабсорбируется высокомощным низкоаффинным котранспортером глюкозы натрия 2-го типа SGLT-2 в проксимальных извитых почечных канальцах, а оставшиеся 10 % реабсорби-руются высокоаффинным маломощным SGLT-1 в прямом сегменте нисходящего проксимального канальца. В результате у здоровых людей глюкоза в моче не появляется [2]. У лиц, не страдающих диабетом, глюкоза не появляется в моче до тех пор, пока концентрация глюкозы в плазме не превысит 10 11,1 ммоль/л: при этом уровне выводится вся избыточная отфильтрованная глюкоза. У людей с плохо контролируемым СД1 или СД2 указанное пороговое значение для глюкозурии, а также максимальная реабсорбционная способность почечных канальцев к глюкозе (TmG) заметно повышены, тем самым способствуя поддержанию гипергликемии. Культивируемые клетки проксимальных отделов почечных канальцев пациентов с СД2 демонстрируют повышенные концентрации матричной РНК и белка SGLT-2 с четырехкратным увеличением поглощения неметабо-лизируемого аналога глюкозы а-метил-Э-глюкопирано-зида (AMG). В попытке восстановить нормогликемию почки могли бы выводить избыточную глюкозу, однако диабетическая почка реагирует на окружающую гипергликемию усилением реабсорбции глюкозы, тем самым запуская порочный круг глюкозотоксичности [32, 33, 45]. Зловещий октет. Последним и, возможно, самым важным участником патогенеза СД2 является мозг, который вместе со своими семью спутниками образует зловещий октет. Совершенно очевидно, что нынешняя эпидемия диабета вызвана эпидемией ожирения. В нормальных условиях инсулин дает сигнал мозгу прекратить прием пищи и снизить потребление энергии. Porte и его коллеги были одними из первых, кто продемонстрировал, что у грызунов инсулин является мощным средством подавления аппетита. Для лиц с ожирением, вне зависимости от наличия СД2, характерны ИР и компенсаторная гиперинсулинемия. Тем не менее, несмотря на наличие гиперинсулине-мии, потребление пищи увеличивается у лиц с ожирением, и можно предположить, что ИР в периферических тканях также распространяется на головной мозг. Низкий уровень дофамина в гипоталамусе и повышенный уровень других катехоламинов в ЦНС также способствуют нарушению регуляции аппетита и может непосредственно вызывать ИР в печени и периферических тканях, в первую очередь в мышцах [2]. Жировая болезнь печени при СД2. Наряду с ожирением и СД2 неалкогольная жировая дистрофия печени (НЖДП) является наиболее распространенным заболеванием печени и наблюдается примерно у 30 % населения. По мере распространения эпидемии ожирения во всем мире в связи с СД2 происходит параллельный и пропорциональный рост распространенности НЖДП. НЖДП характеризуется накоплением ТГ в печени и ИР. Это печеночное проявление метаболического синдрома представляет собой спектр состояний от доброкачественного стеатоза печени до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). НАСГ, более агрессивная форма НЖДП, может перерасти в прогрессирующий фиброз, и поэтому он напрямую связан с риском развития гепатоцеллюлярной карциномы, которая является одной из основных причин заболеваемости и смертности от печеночной недостаточности. Несмотря на это, мы только начинаем понимать патогенез и вклад экологических и генетических факторов в риск развития прогрессирующего течения жировой болезни печени. Интересно, что, хотя риск смертности повышен у пациентов с НЖДП, ведущей причиной смерти являются ССЗ. Существует предположение, что прогрессирование от простого, неосложненного стеатоза к НАСГ и продвинутому фиброзу является результатом ИР с дальнейшим накоплением жира в гепатоцитах и образования АФК в ходе перекисного окисления липидов с продукцией цитокинов и индукцией лиганда Fas. Кроме того, эта последовательность событий отражает сходные системные процессы, которые ухудшают резистентность тканей к инсулину с нарушением секреции инсулина и ускоряют атерогенез, связанный, в первую очередь, с провоспалительным состоянием [5, 40, 41]. Воспаление адипоцитов и ИР. Ожирение, особенно висцеральное, тесно связано с развитием метаболического синдрома, СД2 и атеросклеротических ССЗ. Предполагается, что активация врожденных иммунных путей в жировой ткани связывает ожирение с ИР и атеросклерозом. Привлечение и инфильтрация макрофагов жировой ткани приводит к воспалению МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА адипоцитов. В этой среде множество эндогенных и экзогенных антигенов врожденных Toll-подобных рецепторов могут способствовать локальной метаболической эндотоксемии и поддерживать дисфункцию адипоцитов и ИР. Воспаленная жировая ткань также играет важную роль в системной ИР благодаря секреции различных адипоцитокинов и СЖК, которые регулируют работу печени, скелетных мышц и сосудистый инсулиновый сигнал. Наконец, несколько хемокинов, цитокинов, киназ и факторов транскрипции участвуют в воспалении жировой ткани, системной ИР и хроническом воспалительном атерогенном состоянии, которое способствует развитию СД2 и атеросклероза [46]. Пищевые СЖК модулируют воспалительную реакцию, особенно через активность NFkB, и способствуют ИР. Более того, воспалительная модуляция дифференцировки адипоцитов увеличивает высвобождение СЖК. Механизмы ИР, связанные с СЖК, включают активацию протеинкиназы С (ПКС), стресс эндоплазматического ретикулума и повышенную окислительную нагрузку. СЖК ингибируют субстраты рецепторов инсулина и индуцируют ИР в скелетных мышцах и печени. Увеличение потока СЖК из жировой ткани в печень вызывает печеночную ИР за счет усиления глюконеогенеза, гликогенолиза, экспрессии и активности глюкозо-6-фосфатазы, а также за счет усиления липогенеза и синтеза ТГ, связанных с активацией белка, связывающего регуляторный элемент фактора транскрипции стерол-КоА. Наконец, СЖК вызывают повреждение эндотелия и их ИР, нарушая работу инсулина и сигнальный путь, связанный с оксидом азота, способствуя повреждению сосудов и развитию эндотелиальной дисфункции, что наблюдается при ожирении [40, 47]. Концентрация TNF-a увеличивается в жировой ткани и в системном кровотоке при ожирении, ИР и атерогенных состояниях. В адипоцитах и скелетных мышцах TNF-a ингибирует фосфорилирование тирозина IRS-1, что снижает передачу сигналов инсулина. Дефицит рецептора TNF-a защищает от ИР. У людей инфузия TNF-a снижает чувствительность к инсулину и увеличивает фосфорилирование внеклеточной киназы-1/2 (ERK-1/2), c-Jun N-концевой киназы (JNK) и серина 312 на IRS-1. Интерлейкины (ИЛ) также связаны с ожирением и ИР. Уровень ИЛ-6 повышается при ожирении и увеличивается в портальной циркуляции, тем самым стимулируя выработку печенью острофазовых продуктов, таких как С-реактивный белок. ИЛ-18 является воспалительным цитокином в семействе ИЛ-1, уровень которого повышается при ожирении и является независимым предиктором ССЗ. Некоторые факторы, секретируемые жировой тканью, не только связаны с воспалением, но также способствуют гиперкоагуляции и тромбозу. Ингибитор активатора плазминогена-1 PAI-1 является регуляторным ингибитором сериновой протеазы, который снижает фибринолиз и хорошо коррелирует с наличием висцерального ожирения и гиперинсулинемии. Мыши с нокаутом PAI-1 защищены от ожирения и ИР, что, вероятно, является вторичным по отношению к поддержанию пролиферации пероксисом, активированного рецептора-Y (PPAR-y) и экспрессии адипонектина. Активация ренин-ангиотензиновой системы (РААС) в адипоцитах повышает экспрессию PAI-1 через рецептор ангиотензина I типа, и, следовательно, блокада РААС может способствовать уменьшению ожирения и ИР, связанных с PAI-1 [41]. Утилизация глюкозы и цикл Рэндла. Три десятилетия назад Рэндл и соавт. представили концепцию, согласно которой СЖК мешают утилизации глюкозы. Он предположил, что повышенная продукция ацетил-КоА в митохондриях ингибирует пируватдегидрогеназу, которая ограничивает скорость окисления глюкозы. Предполагается, что возникающее в результате этого увеличение цитрата в цитоплазме подавляет фосфо-фруктокиназу и гликолитический поток, и, кроме того, повышенный уровень глюкозо-6-фосфата ингибирует гексокиназу и фосфорилирование глюкозы. У людей СЖК действительно мешают утилизации глюкозы, что согласуется с концепцией Рэндла. В Европейском исследовании ИР с участием 541 человека с нормогликемией была выявлена сильная отрицательная корреляция между уровнем СЖК и усвоением глюкозы, измеренным с помощью глюкозных клэмпов. Исследователи также предположили, что повышенное окисление СЖК сдерживает окисление глюкозы в мышцах за счет изменения окислительно-восстановительного потенциала клетки и ингибирования ключевых гликолитических ферментов. Чрезмерное окисление СЖК приводит к внутриклеточному накоплению ацетил-КоА, мощного ингибитора пируватдегидро-геназы (ПДГ), увеличивает соотношение НАДН/НАД, вызывая замедление цикла Кребса, и приводит к накоплению цитрата, мощного ингибитора фосфо-фруктокиназы (ФФК). Ингибирование ФФК приводит к накоплению глюкозо-6-фосфата, который, в свою очередь, ингибирует гексокиназу II. Блокирование фосфорилирования глюкозы вызывает накопление внутриклеточной свободной глюкозы, которая ограничивает транспорт глюкозы в клетку через GLUT4. Полученное в результате снижение транспорта глюкозы было объяснено нарушением синтеза гликогена, 42 Т. 19, №4.2022 МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА хотя также было продемонстрировано прямое ингибирующее действие ацил-Ко-Ас на гликогенсинтазу. Эта последовательность событий, посредством которой ускоренное окисление СЖК в плазме ингибирует транспорт глюкозы в мышцы, окисление глюкозы и синтез гликогена, была названа циклом Рэндла. Ингибирующий эффект резкого повышения концентрации СЖК в плазме на метаболизм глюкозы в мышцах зависит от времени. Таким образом, через 2 часа наблюдается дефект окисления глюкозы, что можно было бы предсказать по циклу Рэндла, затем между 2 и 3 часами следуют дефекты транспорта и фосфорилирования глюкозы, и, в конечном итоге, нарушение синтеза гликогена через 3-4 часа [48, 49]. Глюкоза, СЖК и половые различия. Распространено мнение, что избыточный липидный обмен достигается либо высокожировой диетой, либо внутривенным вливанием липидной эмульсии для повышения уровня циркулирующих СЖК, что приводит к снижению стимулированного инсулином поглощения глюкозы. Это индуцированное липидами снижение стимулированной инсулином утилизации глюкозы связано со снижением активности фосфа-тидилинозитол-3-киназы, связанной с рецептором инсулинового субстрата-1 в скелетных мышцах, и эти данные in vivo и in vitro имеют большое значение. Почти все исследования, сообщающие об индуцированной липидами ИР у людей или грызунов, проводились на мужчинах или самцах животных. Поскольку преобладает представление о том, что вызванное липидами нарушение утилизации глюкозы является основным фактором риска развития ИР и СД2, а также, так как СД2 одинаково распространен среди мужчин и женщин, важно определить, одинаково ли вреден повышенный метаболизм жиров для пациентов разного пола. Хотя у женщин масса скелетных мышц ниже, чем у мужчин, обзор литературы указывает на улучшенную толерантность к глюкозе и повышенную чувствительность скелетных мышц к инсулину у здоровых женщин по сравнению с мужчинами. Так, Fernandez-Real и соавт. [50] показали, что женщины в пременопаузе более чувствительны к инсулину, чем мужчины, когда группы были сопоставимы по жировым отложениям, а Yki-Jarvinen продемонстрировал повышенную чувствительность к инсулину у женщин по сравнению с мужчинами, когда стимулированное инсулином удаление глюкозы опосредовано функцией мышечной массы. В дополнение к повышенной чувствительности к инсулину большинство исследований показало, что самки грызунов менее восприимчивы к ИР, вызванной диетой с высоким содержанием жиров. Скелетные мышцы ответственны за 85 % стимулируемого инсулином удаления глюкозы в организме и основного компонента поглощения НЭЖК, что количественно демонстрирует важность этой ткани в понимании взаимодействия между метаболизмом глюкозы и жиров. Одним из основных переносчиков жирных кислот в мышцы является транслоказа жирных кислот (FAT/CD36). Есть данные о 50 % снижении экспрессии белка FAT/CD36 скелетных мышц после инфузии липосина самцам крыс, тогда как информация о регуляции FAT/CD36 у самок отсутствует. Метаболизм глюкозы и СЖК в печени. Печень играет ключевую роль в регуляции метаболизма глюкозы. После приема углеводов печень подавляет базальную скорость производства глюкозы и поглощает примерно одну треть глюкозы из принятой пищи [51]. В совокупности подавление продукции глюкозы и увеличение поглощения глюкозы печенью объясняет поддержание концентрации глюкозы в плазме крови после приема углеводистой пищи. Производство глюкозы в печени регулируется рядом факторов, наиболее важными из которых являются инсулин, глюкагон и СЖК. Исследования in vitro продемонстрировали, что СЖК плазмы являются мощными стимуляторами эндогенной продукции глюкозы и делают это за счет повышения активности пируваткарбоксилазы и фос-фоенолпируваткарбоксикиназы, ферментов, ограничивающих скорость глюконеогенеза. СЖК также повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, фермента, который, в конечном счете, контролирует высвобождение глюкозы печенью. У здоровых людей повышение уровня СЖК в плазме стимулирует глюконео-генез, тогда как снижение концентрации СЖК в плазме снижает глюконеогенез. Было показано, что значительная часть подавляющего действия инсулина на выработку глюкозы в печени опосредована ингибированием липолиза и снижением концентраций СЖК в циркулирующей плазме. Кроме того, инфузия СЖК у здоровых людей в условиях, имитирующих диабетическое состояние, и у тучных людей с ИР увеличивает глюконеогенез в печени. У пациентов с СД2 концентрация СЖК в плазме натощак и скорость окисления липидов повышены и сильно коррелируют как с повышенной концентрацией глюкозы в плазме натощак, так и с базальной скоростью выработки глюкозы печенью. Взаимосвязь между повышенной концентрацией СЖК в плазме, окислением СЖК и продукцией глюкозы в печени при ожирении и СД2 объясняется следующим образом. Повышение уровня СЖК в плазме под действием ожирения увеличивает поглощение СЖК гепатоцитами, что приводит к ускоренному окислению липидов и накоплению ацетил-КоА, а повышенная концентрация ацетил-КоА стимулирует МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА пируваткарбоксилазу, а также глюкозо-6-фосфатазу. Увеличенная скорость окисления СЖК обеспечивает постоянный источник энергии (АТФ) и восстановленных нуклеотидов (НАДН) для запуска глюконеогенеза, повышенный уровень СЖК в плазме вызывает ИР печени путем ингибирования системы передачи сигнала инсулина. У пациентов с СД2 эти пагубные эффекты повышенных концентраций СЖК в плазме проявляются в сочетании с повышенными уровнями глюкагона в плазме [52, 53], повышенной чувствительностью печени к глюкагону и повышенным поглощением печенью циркулирующих глюконеогенных предшественников. Ожирение и секреция инсулина. Наиболее важным фактором возникновения метаболических заболеваний является ожирение, что привлекло внимание исследователей всего мира. Лица с селективным внутрибрюшным или висцеральным ожирением подвержены значительно более высокому риску ИР и метаболического синдрома, но наличие висцерального ожирения остается спорным в качестве причины либо биомаркера метаболического заболевания и, следовательно, требует дополнительных исследований, поскольку не каждый пациент с ожирением инсулинорезистентен или подвержен высокому риску диабета и ССЗ. Таким образом, традиционные концепции глюкотоксичности и липотоксичности, которые определяют процесс разрушения р-клеток в ответ на хроническое повышение уровня глюкозы и липидов в перицеллю-лярной среде, в настоящее время расширены, чтобы охватить все питательные вещества - нутритоксич-ность. В условиях легкого или умеренного нутритивного стресса, например, при избыточной массе тела либо ожирении, наблюдается повышенная базальная и стимулированная питательными веществами секреция инсулина. Известно, что жировая ткань является источником ряда метаболических гормонов, цитокинов и других медиаторов, таких как НЭЖК, глицерин, лептин и адипонектин, а также различных провоспалительных цитокинов [40, 41]. Повышенные уровни НЭЖК наблюдаются при ожирении и СД2, а также связаны с ИР. Увеличение внутриклеточных НЭЖК конкурирует с глюкозой за окисление субстрата, что приводит к последовательному ингибированию активности пируватдегидрогеназы, фосфофруктокиназы и гексо-киназы II. Было высказано предположение, что усиление окисления СЖК в плазме приводит к увеличению в уровне ацетилкоэнзима А в митохондриях, а также в соотношении восстановленный/окисленный никотинамидадениндинуклеотид (НАДН/НАД+), и, следовательно, ослабляя активность пируватдегидрогеназы. Это увеличивает внутриклеточную концентрацию цитрата, который, в свою очередь, ингибирует фос-фофруктокиназу, что приводит к повышению уровня глюкозо-6-фосфата. Высокие уровни глюкозо-6-фосфата впоследствии ингибируют активность гексо-киназы II и затем приводят к снижению поглощения глюкозы. Таким образом, повышение уровня СЖК в плазме у людей вызывает ИР за счет начального ингибирования транспорта глюкозы и/или активности фосфорилирования. Было высказано предположение, что увеличение доставки НЭЖК или снижение внутриклеточного метаболизма жирных кислот приводит к увеличению внутриклеточного содержания жирных кислот и их кислых метаболитов, таких как диацилглицерин, ацил-коэнзим А и церамиды, которые, в свою очередь, активируют серин/треонинкиназный каскад, приводя к серин/треониновому фосфорилированию IRS-1 и IRS-2, и сниженной способности этих молекул к активации. Пути, включающие индукцию подавления передачи сигналов цитокинов и секрецию провоспалительных белков, таких как TNF-a, ИЛ-6 или MCP-1, адипоцитами, эндотелиальными клетками и моноцитами, увеличивают привлечение макрофагов и, следовательно, способствуют процессу прямой связи [40, 41]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ У лиц с ожирением и у большинства пациентов с СД2 наблюдается увеличение массы адипоцитов, устойчивых к антилиполитическим эффектам инсулина. Для большинства людей с ожирением или СД2 характерно висцеральное ожирение, которые имеют высокую скорость липолиза, особенно резистентной к инсулину. У пациентов с СД2 наибольшая часть нарушений инсулин-опосредованного усвоения глюкозы объясняется дефектом утилизации глюкозы мышцами. Даже если жировая ткань субъектов с СД2 абсолютно не поглощала глюкозу, это могло бы в лучшем случае объяснить лишь небольшую часть дефекта метаболизма глюкозы в организме. ИР является характерным признаком непереносимости гл ю козы у лиц с СД2. Современные представления о патогенезе СД2 заключены в «зловещем октете» -сниженной секреции инсулина, уменьшенном инкре-тиновом эффекте, ускорении липолиза, увеличении реабсорбции глюкозы почками, уменьшенном поглощении глюкозы мышцами, дисфункции нейротрансмиттеров ЦНС, увеличении печеночной продукции глюкозы, а также увеличенной секреции глюкагона поджелудочной железой (рис.). Перечень патогенетических звеньев будет расширен и дополнен в последующих исследованиях. Рис. Обобщенная схема патогенеза СД: 1, 2, 3 - компоненты классического «триумвирата»: повышение липолиза в адипоцитах, повышение глюконеогенеза в гепатоцитах, снижение абсорбции глюкозы в скелетных мышцах; 4 - изменения соотношения «инсулин - глюкагон» из-за нарушений работы поджелудочной железы; 5 - нарушения в работе иммунной системы, в том числе объясняющие воспалительные процессы; 6 - расстройства метаболизма нейромедиаторов в головном мозге, объясняющие повышение аппетита и повышенный тонус симпатической нервной системы; 7 - повышение реабсорбции глюкозы в почках; 8 - изменения в сердечной мышце, приводящие к уменьшению переносимости физических нагрузок; 9 - повышение скорости абсорбции глюкозы в желудочно-кишечном тракте; 10 - изменение секреции инкретинов в кишечнике, которое отчасти может быть связано с изменениями кишечной микробиоты; 11 - изменение клеточного состава поджелудочной железы (снижение массы и/или функциональной активности р-клеток, дефекты работы а-клеток); 12 - общее следствие реализации всех описанных механизмов - повышение уровня глюкозы в крови, способствующее гликированию белков, ухудшению их функций и усугублению патологических процессов

About the authors

D. V Kurkin

Volgograd State Medical University

Email: strannik986@mail.ru
Doctor of Pharmaceutical Sciences, Associate Professor, Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Intensive Care; First Deputy Director, Scientific Center for Innovative Medicines Volgograd, Russia

E. I Morkovin

Volgograd State Medical University

Email: e.i.morkovin@gmail.com
Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Head of the Laboratory of Neuropsychotropic Drugs, Scientific Center for Innovative Medicines Volgograd, Russia

D. A Bakulin

Volgograd State Medical University

Email: mbfdoc@gmail.com
Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher at the Laboratory of Pharmacology of Cardiovascular Drugs, Scientific Center for Innovative Medicines Volgograd, Russia

Yu. V Gorbunova

Volgograd State Medical University

Email: yvgorbunova@yandex.ru
Candidate of Pharmaceutical Sciences, Associate Professor of the Department of Pharmacology and Pharmacy Volgograd, Russia

A. V Strygin

Volgograd State Medical University

Email: drumsav@mail.ru
Candidate of Medical Sciences, Deputy Director, Scientific Center for Innovative Medicines Volgograd, Russia

A. I Robertus

I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: spirea@mail.ru
Candidate of Biological Sciences Volgograd, Russia

I. E Makarenko

I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; Pharm-Holding

Email: igor.makarenko@geropharm.com
Candidate of Medical Sciences, Head of the Medical Department Moscow, Russia; St. Petersburg, Russia

V. B Saparova

I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; Pharm-Holding

Email: valeriya.saparova@geropharm.com
Head of the Pharmacology Laboratory Moscow, Russia; St. Petersburg, Russia

R. V Drai

Volgograd State Medical University

Email: roman.drai@geropharm.com
Candidate of Medical Sciences Volgograd, Russia

V. I Petrov

Volgograd State Medical University

Email: brain@sprintnet.ru
Doctor of Medical Sciences, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Intensive Care, Chief Freelance Specialist - Clinical Pharmacologist of the Ministry of Health of the Russian Federation, Honored Scientist of the Russian Federation, Honored Doctor of the Russian Federation Volgograd, Russia

References

Supplementary files