ФАРМАКОПЕЙНЫЙ АНАЛИЗ ТАБЛЕТОК ПРОИЗВОДНОГО ДИЭТИЛЭТАНОЛАМИНА

Полный текст

Согласно исследованиям in vitro и in vivo, многообещающей молекулярной мишенью для разработки нейропротекторных агентов, являются модуляторы каналов TRPC6 (Transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 6). В доклинических исследованиях они продемонстрировали эффективность в защите нейронов от повреждения на моделях нейродегенеративных заболеваний (в том числе болезни Альцгеймера) и при ишемии головного мозга [1]. Во ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России был синтезирован бис(2-[(2£)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноил-окси]-М,М-диэтилэтанаминия} бутандиоата (ФДЭС) [2], скрининговые исследования которого выявили у него наличие ноотропной, нейропротекторной, антигипоксической и актопротекторной активностей [3, 4]. В основе н ейротропного действия этого фармакологического агента лежит активация нейронального депо-управляе-мого входа кальция в постсинаптические дендритные шипики через TRPC6 каналы [5]. МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА Субстанция ФДЭС представляет собой сильно гигроскопичный порошок, характеризующийся как расплывающийся, что требует улучшения технологических свойств субстанции для упрощения процесса таблетирования [6]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Подбор вспомогательных веществ и технологии производства таблеток ФДЭС. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Объекты исследования: субстанция бис{2-[(2£)- 4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-М,М-диэтилэтана-миния} бутандиоата; вспомогательные вещества: старлак® (Excipients, Германия), микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ)-101 (Vivapur® 101) (JRS Pharma, Германия), декстрозы моногидрат (AppLiChem, Германия), полипласдон® XL-10 (ISP, США), магния стеарат (Sigma-Aldrich, США), кальция гидрофосфата дигидрат (Kirsch Pharma GmbH, Германия), лактоза моногидрат (ALPAVIT, Германия), крахмал картофельный («Супериор Стандарт», Польша), маннит (Roquette, Франция) [4]. Оборудование: тестер для определения сыпучести Erweka GTL (Erweka GmbH, Германия), тестер определения насыпной плотности Erweka SVM 223 (Erweka GmbH, Германия), тестер определения истирaе-мости Erwеka GTA 120 (Erweka GmbH, Германия), электромагнитный ситовой шейкер CISA RP 200N (Испания), климатическая камера Memmert HPP 110 (Германия), весы лабораторные Сартогосм CE 224-C (Россия), тестер твердости таблеток Erweka TBH 125 TDP (Германия). Для анализа полученных гранул и таблеток использовали методики, приведенные в ГФ XIV: ОФС.1.1.0015.15 Ситовой анализ, ОФС.1.4.2.0016.15 Степень сыпучести порошков, ОФС.1.4.2.0004.15 Истираемость таблеток. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Низкая сыпучесть субстанции ФДЭС, ее высокая гигроскопичность и термолабильность являются критичными параметрами при выборе технологии получения таблеток. Самой простой, экономически выгодной и рациональной технологией таблетирования является прямое прессование. Однако свойства субстанции ФДЭС требовали подбора ВВ, которые бы компенсировали ее низкую сыпучесть, увеличив текучесть таблетируемой смеси. В качестве ВВ были выбраны разные типы и марки разбавителей (МКЦ Vivapur® 101, МКЦ-500, лактоза, декстроза, кальция гидрофосфат DI-CAFOS® A150, маннитол PearLitoL® 100 SD) разрыхлителей (полипласдон XL-10), связующих (сополимер поливилпирролидона (ПВП) и винил-ацетала Kollidon® VA 64, крахмал картофельный, частично прежелатинизированный кукурузный крахмал Srarch 1500®) и скользящих веществ (магния стеарат, тальк, аэросил). Использовали также современные многокомпонентные ВВ, такие как смесь лактозы моногидрата и кукурузного крахмала StarLac® фирмы Roquette и комбинированное ВВ на основе лактозы моногидрата, предназначенное специально для прямого прессования, Ludipress® фирмы BASF. Было исследовано 14 образцов, содержащих различные соотношения ВВ [8] и установлено, что введение в состав таблеток ФДЭС гидрофильных компонентов (крахмал картофельный, лактоза, декстроза) в целом способствует улучшению смачиваемости и уменьшению времени распадаемости таблеток, введение кальция гидрофосфата дигидрата в свою очередь также позволяет снизить влагосорбционные свойства таблеток, что положительно сказывается на их стабильности и сроке годности. Прямое прессование составов с субстанцией ФДЭС оказалось затруднительным, так как наблюдалось расслоение таблетируемых смесей, а низкая сыпучесть замедляла процесс таблетирования и негативным образом сказывалась на качестве таблеток. Применение влажной грануляции могло улучшить текучесть таблетируемой массы. Так как субстанция ФДЭС является гигроскопичной и очень легко растворяется в воде, было предложено использовать в качестве гранулирующей жидкости не водные растворы, а органические растворители. В качестве ВВ были выбраны вещества, предназначенные специально для гигроскопичных фармацевтических субстанций. Было исследовано 16 составов, в соответствии с матрицей планирования [9]. В качестве гранулирующей жидкости был выбран 3%-й раствор ПВП в метиленхлориде (МХ). МХ имеет низкую температуру кипения, что позволяет легко удалить его из гранулята, и ФДЭС малорастворим в нем. Применение влажного гранулирования раствором ПВП с МХ позволило улучшить технологические свойства смеси, содержащей лактозу безводную, крахмал кукурузный частично прежелатинизированный и кальция стеарат, снизить гигроскопичность, получить таблетки, удовлетворяющие показателям качества. Современным способом гранулирования является гранулирование из расплава. Так как гранулирование из расплава представляет собой высоко температурный процесс, то субстанция не должна подвергаться деструкции при выбранной температуре. Субстанция ФДЭС имеет низкую температуру плавления, поэтому надо было подобрать ВВ таким образом, чтобы температуры процесса не превышали температуру деструкции ФДЭС. В качестве матрицы были выбраны водорастворимые полимеры с невысокой температурой плавления: ПВП (KoUidon® 17PF), сополимер ПВП и винилацетата (KoUidon® VA 64), сополимер ПЭГ-винилкапролактам-винилацетата (SoLupLus®), сополимер поливинилового спирта и ПЭГ (KoLLicoat® IR), гид-роксипропилметиллцеллюлоза (ГПМЦ) (AFFINISOLTM HPMC HME 100LV) и ПЭГ 6000 [10]. Была определена максимальная концентрация ФДЭС в полимерах: 30 % в KoUidon® VA 64, 20 % в SoLupLus®, 40 % в KoUicoat* IR, 10 % в ГПМЦ, 50 % в ПВП. Гранулят JOURNAL OF VOLGOGRAD STATE I MEDICAL UNIVERSITY полимер-ФДЭС был хрупким и плохо прессовался, что свидетельствовало о необходимости добавления разбавителя. В качестве разбавителя была выбрана лактоза безводная SuperTab® 24AN (DFE Pharma). Таблетки, содержащие ПЭГ, лактозу и ФДЭС, полученные экструзией расплава, оказались стабильными в течение 2 лет, что говорит о том, что данный технологический прием позволил снизить гигроскопичность субстанции ФДЭС и увеличить срок годности таблеток, полученных влажным гранулированием, на полгода. Сравнение технологических параметров та бл етируемых смесей и показателей качества таблеток, полученных тремя методами, приведены в табл. Сравнение технологических параметров таблетируемых масс и показателей качества таблеток ФДЭС, полученных разными способами Технологии Параметр влажное гранулирование влажное гранулирование гранулирование расплавом 5%-м раствором КК 3%-м раствором ПВП в МХ си и и си Z Сыпучесть, г/с 13,66 ± 0,10 25,64 ± 0,77 0,220 ± 0,009 Коэффициент Хауснера 1,11 1,17 1,12 CR си Z Ф >ч CL X 1- ф ю си 1- Фракционным1состав, % x>2,0 2,4 0 4,45 2,0>x>1,0 8,8 3,92 64,91 1,0>x>0,5 0,5>x 38,0 50,8 35,46 60,62 15,35 15,29 Прочность на сжатие, Н 106,60 ± 2,84 127,10 ± 11,54 57,40 ± 7,90 Увеличение массы Таблетки при изучении на гигроскопичность (Т = 25°С, ф = 80 %, 24 ч), % 11,37 ± 0,11 9,42 ± 0,09 16,4 ± 0,9 Истираемость, % 0,07 0,00 2,26 Распадаемость, мин 13,20 ± 0,56 13,57 ± 0,80 14,30 ± 0,80 Высвобождение ФДЭС более 80 %, мин 30 15 30 Срок годности таблеток, 12 18 24 месяцев Примечание. КК - крахмал картофельный; ПВП в МХ - сополимер поливилпирролидона в метиленхлориде. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, установлено, что использование технологии прямого прессования не позволяет получить таблетки ФДЭС надлежащего качества. Гранулирование ВВ позволяет улучшить текучесть смеси и увеличить срок годности таблеток, однако работа с органическими растворителями требует особых условий и организации процесса на предприятии, что делает ее более дорогостоящей. Экструзия расплава позволяет увеличить стабильность субстанции и получить таблетки, соответствующие показателям качества со сроком годности 2 года. Данный технологический подход легко реализуется и масштабируется, что делает его хорошим кандидатом на получение гранулятов из гигроскопичных субстанций.

Об авторах

В. Ц Болотова

Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет

Email: vera.bolotova@pharminnotech.com
кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии Санкт-Петербург, Россия

О. А Терентьева

Институт мозга человека имени Н.П. Бехтеревой

Email: oksana.terentyeva@pharminnotech.com
кандидат фармацевтических наук, старший преподаватель кафедры технологии лекарственных форм Санкт-Петербург, Россия

Е. В Флисюк

Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет

Email: elena.flisyuk@pharminnotech.com
профессор, доктор фармацевтических наук, заведующая кафедрой технологии лекарственных форм, проректор по научной работе Санкт-Петербург, Россия

Е. Б Шустов

Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет

Email: shustov-msk@mail.ru
доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии Санкт-Петербург, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы