Seizar in therapy of bipolar affective disorder

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Сейзар – это противосудорожный, противоэпилептический препарат, использующийся в терапии первой линии при первично-генерализованных тонико-клонических припадках [1]. В отечественной клинической практике данный препарат часто используется при лечении эпилепсии, тем не менее, остается недооцененным врачами-психиатрами, хотя обладает большим потенциалом в лечении и поддерживающей терапии биполярного аффективного расстройства. Зачастую противоречия при его назначении связаны с профилем побочных эффектов, особенностями титрования дозы и мнениями о меньшей эффективности ламотриджина в сравнении с альтернативными методами.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Рассмотреть возможности применения сейзара в практике врача-психиатра, проанализировать эффективность препарата и профиль побочных эффектов, а также сравнить с другими методами фармакотерапии.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Был проведен анализ литературы в отечественных и зарубежных базах данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сейзар – это противоэпилептический препарат класса фенилтриазинов, химически не связанный ни с одним из существующих антиконвульсантов. Механизм его действия до конца не ясен: исследования показали, что ламотриджин избирательно связывает и ингибирует потенциалзависимые натриевые каналы, стабилизируя пресинаптические мембраны нейронов и подавляя высвобождение пресинаптического глутамата и аспартата [2]. Исследования не продемонстрировали, что ламотриджин оказывает значимое влияние на другие нейротрансмиттеры – серотонин, норадреналин или дофамин. [3]. Существует теория, согласно которой ламотриджин может взаимодействовать с активируемыми потенциалом кальциевыми каналами, что способствует его широкому спектру активности.

Терапевтическая доза сейзара – 100–200 мг/сут., максимальная – 500 мг [2]. Особенностью назначения препарата является необходимость медленного титрования дозы для снижения риска побочных эффектов: стартовая доза 25 мг/сут. (12,5 мг/сут. при одновременном применении вальпроата) в течение первой недели с постепенным повышением по 25–50 мг/сут. каждые 2 недели [4]. Именно эта особенность медленного титрования лежит в основе противоречий применения препарата, которые мы рассмотрим в данном обзоре.

Как доказывали эффективность? Ламотриджин был первоначально синтезирован в начале 1980-х годов учеными из лаборатории Wellcome (Лондон, Велико британия) в рамках проекта по разработке противоэпилептических препаратов с улучшенным профилем безопасности и более широким терапевтическим индексом [2]. Препарат показал наилучший профиль безопасности и эффективности, и обширная серия клинических испытаний привела к тому, что препарат был одобрен для лечения эпилепсии в Ирландии уже в 1990-м году, а затем в течение следующих нескольких лет препарат начал применяться по всему миру. Ранние клинические испытания также обнаружили потенциальную пользу и вне эпилепсии: пациенты, принимающие ламотриджин, отмечали улучшение настроения, повышение коммуникабельности и чувство «благополучия» [5]. Это соотносилось с более ранними наблюдениями эффектов противосудорожных препаратов и наводило на мысль о потенциальной пользе антиконвульсантов в лечении БАР [6, 7].

Первый отчет о применении ламотриджина при БАР был представлен в 1994 году на ежегодной встрече Американской психиатрической ассоциации [8]: доктор Ричард Вейслер сообщил о 2 пациентах с БАР, резистентным к ранее опробованным лицензированным и экспериментальным методам лечения, которым удалось достичь стойкой ремиссии на фоне терапии ламотриджином. Далее в 1995–1996 годах был проведен ряд неконтролируемых испытаний препарата (монотерапия или комбинации), включивших пациентов с БАР 1-го и 2-го типа в различных фазах. Результаты свидетельствовали о потенциальной эффективности в отношении мании и гипомании (81 % уровень выраженного ответа, 74 % снижения баллов по шкале мании) и депрессии (48 % выраженного ответа, 42 % снижения баллов по шкале депрессии Гамильтона) [9, 10, 11]. Дальнейшие исследования показали положительный эффект у пациентов с быстрым циклическим течением заболевания как у пациентов с быстрым циклом, так и у пациентов без быстрого цикла, и более выраженное влияние на депрессивные аспекты заболевания [12]. Препарат хорошо переносился, при этом наиболее распространенными побочными явлениями, связанными с приемом препарата, были головокружение, тремор, сонливость, головная боль, тошнота и сыпь. На основании этих результатов компания-спонсор GlaxoSmithKline приступила к реализации полной программы изучения ламотриджина, надеясь, что лекарство окажется бимодальным стабилизатором настроения, эффективным как против мании, так и против депрессии.

На фоне многообещающих результатов неконтролируемых испытаний в период с 1996 по 2001 год спонсор инициировал и завершил одну из крупнейших и наиболее амбициозных программ исследований III фазы, когда-либо проводившейся в области биполярного расстройства. Программа первоначально состояла из 10 двойных слепых контролируемых испытаний, включая 2 исследования острой биполярной депрессии (позднее число исследований было увеличено до 5), 2 исследований острого лечения мании и 4 поддерживающих исследований (по одному в недавно стабилизированных маниакальных и депрессивных состояниях и 2 у пациентов с быстрым циклом), в которых приняли участие в общей сложности более 2400 пациентов на 4 континентах. Большинство из исследований проводились длительностью от 3 до 8 недель, но ни одно из них не показало статистически значимых результатов лечения ламотриджином в сравнении с плацебо и/или альтернативными методами [13, 14]. Лишь 2 из 12 исследований были положительными: в них рассматривалось назначение ламотриджина в поддерживающей фазе для профилактики рецидивов в долгосрочной перспективе около полутора лет (ламотриджин вдвое снизил частоту фаз) [15, 16]. Так, в 2003 г. ламотриджин был одобрен в качестве поддерживающей терапии биполярного эффективного расстройства, но оставались вопросы о его эффективности как бимодального стабилизатора настроения в рамках острых состояний.

Остается вопрос: почему большинство спонсированных контролируемых исследований оказались отрицательными, хотя предыдущие испытания показывали значимые результаты? Мы предполагаем, что неудача ламотриджина в этих исследованиях связана именно с особенностями его титрования. Первоначальные испытания начинались с более высоких доз (например, Вейслер начинал уже с 100 мг для своих пациентов), тогда как спонсорские исследования начинались с медленного титрования препарата, сохраняя все ту же продолжительность испытания от 3 до 8 недель, хотя выход на терапевтическую дозу занимает 4–6 недель от начала приема [2]. Интересно, что позже ламотриджин все же доказал свою эффективность при острой биполярной депрессии в двух независимо финансируемых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, длившихся от 8 до 12 недель [17, 18]. Кроме того, в этих исследованиях ламотриджин использовался в качестве аугментации – в одном исследовании он дополнялся литием, а в другом – кветиапином.

Главное – поддержать. Особенности длительного титрования сейзара не позволяют рекомендовать его в качестве монотерапии острых состояний при БАР [19]. Тем не менее, говоря о биполярном аффективном расстройстве, основная задача врача – помнить о хроническом характере данного заболевания, а значит, стремиться не только подобрать терапию для коррекции острого состояния, но и повысить качество жизни пациента в долгосрочной перспективе, снижая частоту рецидивов и обезопасив от сопутствующих расстройств. В поддерживающих исследованиях ламотриджин отодвигал время до нового эпизода на 197 дней, по сравнению с 86 днями для плацебо, таким образом, оказавшись почти в два раза эффективнее плацебо в профилактике БАР.

Отдельного внимания заслуживают основные причины смертности при БАР: инсульт и сердечно-сосудистые заболевания [20]. Сердечно-сосудистые заболевания начинаются на 10–15 лет раньше у людей с БАР, что может быть обусловлено в том числе нейроэндокринными причинами во время мании и смешанных состояний. Сейзар, как и литий, в этом контексте являются единственными стабилизаторами настроения, не повышающими риск инсульта и сердечно- сосудистых заболеваний [21].

Внимания заслуживает отсутствие седации, увеличение массы тела и другие метаболические эффекты. Наиболее распространенными нежелательными явлениями ламотриджина остаются головокружения, атаксия, сонливость, головная боль, диплопия, нечеткость зрения и тошнота, которые, как правило, незначительны и позволяют продолжить прием препарата, в отличие от лития, при приеме которого нежелательные явления возникают более чем у 80 % пациентов и требуют постоянного контроля концентрации лития в крови [4]. Сыпь может возникнуть в течение первых 4 месяцев приема и связана с быстрым повышением дозы, сочетанием препарата с вальпроевой кислотой. Ретроспективный анализ 12 исследований показал, что частота доброкачественной сыпи составила 8,3 % у пациентов, получавших ламотриджин, и 6,4 % у пациентов, получавших плацебо. Напротив, серьезной сыпи не было ни у одного из пациентов, получавших ламотриджин, и у 0,1 % пациентов, получавших плацебо. Один случай синдрома Стивенса – Джонсона произошел у пациента, получавшего ламотриджин [22]. Хотя этот синдром может быть опасным для жизни, очень низкий риск серьезной сыпи необходимо сопоставлять с гораздо более распространенными рисками, связанными с нелеченным БАР.

ВЫВОДЫ

Применение сейзара в клинической практике врача-психиатра является классическим примером того, что психофармакология является искусством, базирующимся на умении специалиста взвешивать пользу и риск. Несмотря на то, что особенности внедрения ламотриджина в клиническую практику и некорректное назначение препарата на ранних этапах его применения значительно снизили популярность ламотриджина в терапии БАР, препарат показывает хороший профиль безопасности и эффективности, долгосрочно повышая качество жизни пациентов, вдвое снижая частоту рецидивов.

About the authors

L. S. Pushkarskaya

Volgograd State Medical University

Author for correspondence.
Email: pushkarskaya_lub@mail.ru

Assistant at the Department of Neurology, Psychiatry, Manual Medicine and Medical Rehabilitation, Institute of Continuing Medical and Pharmaceutical Education

Russian Federation, Volgograd

A. V. Kozhanov

Volgograd State Medical University

Email: art0188@yandex.ru

Assistant at the Department of Psychiatry, Narcology and Psychotherapy

Russian Federation, Volgograd

References

Supplementary files