Сейзар в терапии биполярного аффективного расстройства
- Авторы: Пушкарская Л.С.1, Кожанов А.В.1
-
Учреждения:
- Волгоградский государственный медицинский университет
- Выпуск: Том 21, № 1 (2024)
- Страницы: 15-18
- Раздел: Обзорные статьи
- URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/630280
- DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2024-21-1-15-18
- ID: 630280
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Сейзар (ламотриджин) является одобренным препаратом для лечения биполярного аффективного расстройства (БАР), показавшим значимые результаты в рамках поддерживающей терапии и профилактики рецедивов, тем не менее, в отечественной психиатрии он остается недооцененным. В первую очередь, противоречия при назначении ламотриджина связаны с профилем побочных эффектов – а именно возможностью возникновения потенциально опасной сыпи. Целью данного обзора является анализ эффективности препарата, его профиля побочных эффектов и частоты их возникновения, а также сравнение с другими методами фармакотерапии. Был проведен анализ литературы в отечественных и зарубежных базах данных. Сейзар показывает хороший профиль безопасности и эффективности, долгосрочно повышая качество жизни пациентов и вдвое снижая частоту рецидивов. Вероятность возникновения сыпи у 8 % пациентов в течение 4 месяцев от начала лечения связана с некорректным титрованием препарата, комбинацией с вальпроатами; тем не менее, данные риски необходимо сопоставлять с гораздо более распространенными рисками, связанными с нелеченным БАР.
Ключевые слова
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
Сейзар – это противосудорожный, противоэпилептический препарат, использующийся в терапии первой линии при первично-генерализованных тонико-клонических припадках [1]. В отечественной клинической практике данный препарат часто используется при лечении эпилепсии, тем не менее, остается недооцененным врачами-психиатрами, хотя обладает большим потенциалом в лечении и поддерживающей терапии биполярного аффективного расстройства. Зачастую противоречия при его назначении связаны с профилем побочных эффектов, особенностями титрования дозы и мнениями о меньшей эффективности ламотриджина в сравнении с альтернативными методами.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Рассмотреть возможности применения сейзара в практике врача-психиатра, проанализировать эффективность препарата и профиль побочных эффектов, а также сравнить с другими методами фармакотерапии.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Был проведен анализ литературы в отечественных и зарубежных базах данных.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Сейзар – это противоэпилептический препарат класса фенилтриазинов, химически не связанный ни с одним из существующих антиконвульсантов. Механизм его действия до конца не ясен: исследования показали, что ламотриджин избирательно связывает и ингибирует потенциалзависимые натриевые каналы, стабилизируя пресинаптические мембраны нейронов и подавляя высвобождение пресинаптического глутамата и аспартата [2]. Исследования не продемонстрировали, что ламотриджин оказывает значимое влияние на другие нейротрансмиттеры – серотонин, норадреналин или дофамин. [3]. Существует теория, согласно которой ламотриджин может взаимодействовать с активируемыми потенциалом кальциевыми каналами, что способствует его широкому спектру активности.
Терапевтическая доза сейзара – 100–200 мг/сут., максимальная – 500 мг [2]. Особенностью назначения препарата является необходимость медленного титрования дозы для снижения риска побочных эффектов: стартовая доза 25 мг/сут. (12,5 мг/сут. при одновременном применении вальпроата) в течение первой недели с постепенным повышением по 25–50 мг/сут. каждые 2 недели [4]. Именно эта особенность медленного титрования лежит в основе противоречий применения препарата, которые мы рассмотрим в данном обзоре.
Как доказывали эффективность? Ламотриджин был первоначально синтезирован в начале 1980-х годов учеными из лаборатории Wellcome (Лондон, Велико британия) в рамках проекта по разработке противоэпилептических препаратов с улучшенным профилем безопасности и более широким терапевтическим индексом [2]. Препарат показал наилучший профиль безопасности и эффективности, и обширная серия клинических испытаний привела к тому, что препарат был одобрен для лечения эпилепсии в Ирландии уже в 1990-м году, а затем в течение следующих нескольких лет препарат начал применяться по всему миру. Ранние клинические испытания также обнаружили потенциальную пользу и вне эпилепсии: пациенты, принимающие ламотриджин, отмечали улучшение настроения, повышение коммуникабельности и чувство «благополучия» [5]. Это соотносилось с более ранними наблюдениями эффектов противосудорожных препаратов и наводило на мысль о потенциальной пользе антиконвульсантов в лечении БАР [6, 7].
Первый отчет о применении ламотриджина при БАР был представлен в 1994 году на ежегодной встрече Американской психиатрической ассоциации [8]: доктор Ричард Вейслер сообщил о 2 пациентах с БАР, резистентным к ранее опробованным лицензированным и экспериментальным методам лечения, которым удалось достичь стойкой ремиссии на фоне терапии ламотриджином. Далее в 1995–1996 годах был проведен ряд неконтролируемых испытаний препарата (монотерапия или комбинации), включивших пациентов с БАР 1-го и 2-го типа в различных фазах. Результаты свидетельствовали о потенциальной эффективности в отношении мании и гипомании (81 % уровень выраженного ответа, 74 % снижения баллов по шкале мании) и депрессии (48 % выраженного ответа, 42 % снижения баллов по шкале депрессии Гамильтона) [9, 10, 11]. Дальнейшие исследования показали положительный эффект у пациентов с быстрым циклическим течением заболевания как у пациентов с быстрым циклом, так и у пациентов без быстрого цикла, и более выраженное влияние на депрессивные аспекты заболевания [12]. Препарат хорошо переносился, при этом наиболее распространенными побочными явлениями, связанными с приемом препарата, были головокружение, тремор, сонливость, головная боль, тошнота и сыпь. На основании этих результатов компания-спонсор GlaxoSmithKline приступила к реализации полной программы изучения ламотриджина, надеясь, что лекарство окажется бимодальным стабилизатором настроения, эффективным как против мании, так и против депрессии.
На фоне многообещающих результатов неконтролируемых испытаний в период с 1996 по 2001 год спонсор инициировал и завершил одну из крупнейших и наиболее амбициозных программ исследований III фазы, когда-либо проводившейся в области биполярного расстройства. Программа первоначально состояла из 10 двойных слепых контролируемых испытаний, включая 2 исследования острой биполярной депрессии (позднее число исследований было увеличено до 5), 2 исследований острого лечения мании и 4 поддерживающих исследований (по одному в недавно стабилизированных маниакальных и депрессивных состояниях и 2 у пациентов с быстрым циклом), в которых приняли участие в общей сложности более 2400 пациентов на 4 континентах. Большинство из исследований проводились длительностью от 3 до 8 недель, но ни одно из них не показало статистически значимых результатов лечения ламотриджином в сравнении с плацебо и/или альтернативными методами [13, 14]. Лишь 2 из 12 исследований были положительными: в них рассматривалось назначение ламотриджина в поддерживающей фазе для профилактики рецидивов в долгосрочной перспективе около полутора лет (ламотриджин вдвое снизил частоту фаз) [15, 16]. Так, в 2003 г. ламотриджин был одобрен в качестве поддерживающей терапии биполярного эффективного расстройства, но оставались вопросы о его эффективности как бимодального стабилизатора настроения в рамках острых состояний.
Остается вопрос: почему большинство спонсированных контролируемых исследований оказались отрицательными, хотя предыдущие испытания показывали значимые результаты? Мы предполагаем, что неудача ламотриджина в этих исследованиях связана именно с особенностями его титрования. Первоначальные испытания начинались с более высоких доз (например, Вейслер начинал уже с 100 мг для своих пациентов), тогда как спонсорские исследования начинались с медленного титрования препарата, сохраняя все ту же продолжительность испытания от 3 до 8 недель, хотя выход на терапевтическую дозу занимает 4–6 недель от начала приема [2]. Интересно, что позже ламотриджин все же доказал свою эффективность при острой биполярной депрессии в двух независимо финансируемых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, длившихся от 8 до 12 недель [17, 18]. Кроме того, в этих исследованиях ламотриджин использовался в качестве аугментации – в одном исследовании он дополнялся литием, а в другом – кветиапином.
Главное – поддержать. Особенности длительного титрования сейзара не позволяют рекомендовать его в качестве монотерапии острых состояний при БАР [19]. Тем не менее, говоря о биполярном аффективном расстройстве, основная задача врача – помнить о хроническом характере данного заболевания, а значит, стремиться не только подобрать терапию для коррекции острого состояния, но и повысить качество жизни пациента в долгосрочной перспективе, снижая частоту рецидивов и обезопасив от сопутствующих расстройств. В поддерживающих исследованиях ламотриджин отодвигал время до нового эпизода на 197 дней, по сравнению с 86 днями для плацебо, таким образом, оказавшись почти в два раза эффективнее плацебо в профилактике БАР.
Отдельного внимания заслуживают основные причины смертности при БАР: инсульт и сердечно-сосудистые заболевания [20]. Сердечно-сосудистые заболевания начинаются на 10–15 лет раньше у людей с БАР, что может быть обусловлено в том числе нейроэндокринными причинами во время мании и смешанных состояний. Сейзар, как и литий, в этом контексте являются единственными стабилизаторами настроения, не повышающими риск инсульта и сердечно- сосудистых заболеваний [21].
Внимания заслуживает отсутствие седации, увеличение массы тела и другие метаболические эффекты. Наиболее распространенными нежелательными явлениями ламотриджина остаются головокружения, атаксия, сонливость, головная боль, диплопия, нечеткость зрения и тошнота, которые, как правило, незначительны и позволяют продолжить прием препарата, в отличие от лития, при приеме которого нежелательные явления возникают более чем у 80 % пациентов и требуют постоянного контроля концентрации лития в крови [4]. Сыпь может возникнуть в течение первых 4 месяцев приема и связана с быстрым повышением дозы, сочетанием препарата с вальпроевой кислотой. Ретроспективный анализ 12 исследований показал, что частота доброкачественной сыпи составила 8,3 % у пациентов, получавших ламотриджин, и 6,4 % у пациентов, получавших плацебо. Напротив, серьезной сыпи не было ни у одного из пациентов, получавших ламотриджин, и у 0,1 % пациентов, получавших плацебо. Один случай синдрома Стивенса – Джонсона произошел у пациента, получавшего ламотриджин [22]. Хотя этот синдром может быть опасным для жизни, очень низкий риск серьезной сыпи необходимо сопоставлять с гораздо более распространенными рисками, связанными с нелеченным БАР.
ВЫВОДЫ
Применение сейзара в клинической практике врача-психиатра является классическим примером того, что психофармакология является искусством, базирующимся на умении специалиста взвешивать пользу и риск. Несмотря на то, что особенности внедрения ламотриджина в клиническую практику и некорректное назначение препарата на ранних этапах его применения значительно снизили популярность ламотриджина в терапии БАР, препарат показывает хороший профиль безопасности и эффективности, долгосрочно повышая качество жизни пациентов, вдвое снижая частоту рецидивов.
Об авторах
Любовь Сергеевна Пушкарская
Волгоградский государственный медицинский университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: pushkarskaya_lub@mail.ru
ассистент кафедры неврологии, психиатрии, мануальной медицины и медицинской реабилитации, Институт непрерывного медицинского и фармацевтического образования
Россия, ВолгоградАртем Владимирович Кожанов
Волгоградский государственный медицинский университет
Email: art0188@yandex.ru
ассистент кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии
Россия, ВолгоградСписок литературы
- Brigo F., Igwe S.C., Lattanzi S. Ethosuximide, sodium valproate or lamotrigine for absence seizures in children and adolescents. The Cochrane database of systematic reviews. 2019; 2(2):CD003032. doi: 10.1002/14651858.CD003032.pub4.
- Weisler R.H., Calabrese J.R., Bowden C.L. et al. Discovery and development of lamotrigine for bipolar disorder: a story of serendipity, clinical observations, risk taking, and persistence. Journal of affective disorders. 2008;108(1–2):1–9.
- Verrotti A., Striano P., Iapadre G. et al. The pharmacological management of Lennox-Gastaut syndrome and critical literature review. Seizure. 2018;63:17–25.
- Шацберг А.Ф., ДеБаттиста Ч. Руководство по клинической психофармакологии Шацберга. 4-е изд., перераб. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2020. 672 с.: ил.
- Smith D., Baker G., Davies G. et al. Outcomes of add-on treatment with lamotrigine in partial epilepsy. Epilepsia. 1993;34:312–322
- Lambert P.A., Carraz G., Borselli S., Carbel S. Action neuropsychotrope d’un nouvel anti-epileplique: Le Depamide. Annales Medico-Psychologiques. 1966 ;1:707–710.
- Okuma T., Kishimoto A., Inoue K., et al. Anti-manic and prophylactic effects of carbamazepine (Tegretol) on manic depressive psychosis. A preliminary report. Folia Psychiatrica et Neurologica Japonica. 1973;27:283–297.
- Weisler R., Risner M., Ascher J., Houser T. Use of lamotrigine in the treatment of bipolar disorder. American Psychiatric Association Annual Meeting. Philadelphia, PA, 1994.
- Calabrese J., Fatemi S., Woyshville M. Antidepressant effects of lamotrigine in rapid cycling bipolar disorder. American Journal of Psychiatry. 1996;153:1236.
- Walden J., Hesslinger B., van Calker D., Berger M. Addition of lamotrigine to valproate may enhance efficacy in the treatment of bipolar affective disorder. Pharmacopsychiatria. 1996;29:193–195.
- Sporn J., Sachs G. The anticonvulsant lamotrigine in treatment-resistant manic-depressive illness. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1997;17:185–189.
- Bowden C.L., Calabrese J.R., McElroy S.L. et al. The efficacy of lamotrigine in rapid cycling and non-rapid cycling patients with bipolar disorder. Biological Psychiatry. 1999; 45:953–958.
- Calabrese J.R., Bowden C.L., Sachs G.S. et al. A double-blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression. Journal of Clinical Psychiatry. 1999b;60:79–88
- Goldsmith D.R., Wagstaff A.J., Ibbotson T., Perry C.M. Lamotrigine: a review of its use in bipolar disorder. Drugs. 2003;63:2029–2050.
- Bowden C.L., Calabrese J.R., Sachs G. et al. A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder. Archives Of General Psychiatry. 2003;60:392–400.
- Calabrese J.R., Bowden C.L., Sachs G. et al. A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. Journal of Clinical Psychiatry. 2003;64:1013–1024.
- Van der Loos M.L., Mulder P.G., Hartong E.G. et al. Efficacy and safety of lamotrigine as add-on treatment to lithium in bipolar depression: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Clinical Psychiatry. 2009; 70(2):223–231.
- Geddes J.R., Gardiner A., Rendell J. et al. Comparative evaluation of quetiapine plus lamotrigine combination versus quetiapine monotherapy (and folic acid versus placebo) in bipolar depression (CEQUEL): a 2 × 2 factorial randomised trial. Lancet Psychiatry. 2016;3(1):31–39.
- Geddes J.R., Calabrese J.R., Goodwin G.M. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials. The British Journal of Psychiatry. 2009;194(1):4-–9.
- Aiken C., Phelps J. Bipolar, Not So Much. W.W. Norton & Company; 2017.
- Chen P.H., Tsai S.Y., Pan C.H. et al. Mood stabilisers and risk of stroke in bipolar disorder. The British Journal of Psychiatry. 2019;215(1):409–414.
- Aronson J.K., Meyler’s Side Effects of Drugs. Sixteenth Edition. 2015. ISBN: 9780444537164.