FAS system diagnostic and prognostic value in patients with chronic heart failure

Roman E. Tokmachev; Токмачев Роман Евгеньевич; Andrey V. Budnevsky; Будневский Андрей Валериевич; Andrey Ya. Kravchenko; Кравченко Андрей Яковлевич; Natalia I. Chernyshova; Чернышова Наталья Ивановна; Arina V. Chumachenko; Чумаченко Арина Витальевна; Alexander A. Fedortsov; Федорцов Александр Александрович

doi:10.19163/1994-9480-2024-21-3-32-38

FAS system diagnostic and prognostic value in patients with chronic heart failure

Authors: Tokmachev R.E.¹, Budnevsky A.V.¹, Kravchenko A.Y.¹, Chernyshova N.I.¹, Chumachenko A.V.¹, Fedortsov A.A.¹
Affiliations:
1. Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko
Issue: Vol 21, No 3 (2024)
Pages: 32-38
Section: Review Articles
URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/639890
DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2024-21-3-32-38
ID: 639890

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

The authors conducted the descriptive literature synthesis to present the structure and mechanism of the FAS family action, the purpose of determining the concentration of biomarkers in blood serum, the relationship of various FAS ligands levels with the patient’s clinical condition - the HF functional class (FC), as well as the sFASL using possibility to predict the HF course. The review analyzed 22 studies on the FAS system biomarkers participation in the HF pathogenesis and the relationship of their serum concentrations with the HF severity. A threshold sFASL value of 0.0999 ng/ml is associated with this pathology unfavorable course, while the increase in sFASL degree directly correlates with an increase in the FC of HF, the progression and death risks.

Keywords

sFAS, sFASL, chronic heart failure, functional class, disease prognosis

Full Text

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в первой четверти XXI века рассматривается как одна из ведущих кардиологических проблем, носящей глобальный характер и имеющаяся более чем у шестидесяти четырех миллионов человек во всем мире [1]. По другим данным, у каждого пятого человека в течение жизни развивается сердечная недостаточность (СН) [2]. Несмотря на значительные успехи в разработке эффективных методов лечения пациентов с СН, как заболеваемость, так и смертность от данного заболевания остаются высокими, а прогноз – крайне неблагоприятным (пятилетняя выживаемость пациентов с СН до сих пор редко превышает 50 %) [1, 3]. Поиск новых методик для ранней диагностики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и способов прогнозирования течения ХСН является стратегическим направлением в изучении ССС.

Важную роль среди патогенетических факторов развития сердечно-сосудистой патологии играет одна из форм клеточной гибели – апоптоз. Морфологические признаки запрограммированной гибели клеток обнаружены как в сердце, так и в сосудах, в том числе коронарных [4]. Пусковыми факторами этого процесса выступают гипоксия, ишемия/реперфузия, перерастяжение миокарда, ацидоз, окислительный стресс, высокие уровни/депривация цитокинов, гормонов и других биологически активных веществ. Все эти процессы имеют место при развитии ХСН.

Существенную роль в молекулярном пути ремоделирования миокарда при ХСН отводят FAS (фрагмент, стимулирующий апоптоз) – опосредованному внешнему (рецепторному) пути апоптоза кардиомиоцитов [5]. Первым шагом в открытии семейства FAS стало исследование хирурга-онколога Вильяма Коли об использовании бактериальной вакцины для лечения первично неоперабельной саркомы [6]. Было выяснено, что после иммунизации организма вакцинами сыворотка крови обладает выраженной цитотоксичностью за счет неизвестных тогда компонентов, вырабатываемых иммунными клетками. В 1984 году был выделен и описан этот компонент, названный фактором некроза опухоли (ФНО, или TNF, tumor necrosis factor, позднее – ФНОα и TNFα) [7]. Далее был открыт белок FAS и его лиганд, являющиеся членами суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей 6 (TNFRSF6) [8, 9].

FAS-рецептор представляет собой полипептидную цепь, состоящую из N-концевого участка, формирующего внеклеточные домены, трансмембранного участка и цитоплазматического C-концевого участка. Цитоплазматический C-концевой участок состоит из так называемого «домена смерти» (DD, death domain), предназначенного для инициации апоптотического сигнала, и «домена спасения», который ингибирует цитотоксическую функцию FAS при связывании с фосфатазой FAP1 (FAS-associated phosphatase1) [10]. FAS-лиганд (FASL) также является трансмембранным белком, экспрессируемым на T-лимфоцитах и естественных клетках-киллерах (NK). Посредством связывании FASL и FAS при взаимодействии лиганда Т-лимфоцита и рецептора на кардиомиоците инициируется проведение апоптотического импульса в клетку [11].

Также известны растворимые формы рецептора и лиганда – sFAS и sFASL. Растворимый sFAS конкурирует с мембранным FAS-рецептором в связывании FASL и может ингибировать FAS-опосредованный апоптоз in vitro. Следует учитывать структуру растворимой формы рецептора. Мономерная форма sFAS препятствует проведению в клетку апоптотического сигнала, возникающего при взаимодействии мембранного FAS с FASL. В то же время тримерная форма sFAS сама обладает цитотоксической активностью, вызывая гибель клеток при взаимодействии с FASL [12].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Обобщение данных исследований по изучению связи между системой FAS, тяжестью и прогнозом течения хронической сердечной недостаточности.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведен описательный синтез литературы для представления структуры и механизма действия семейства FAS, цели измерения концентраций биомаркеров в сыворотке крови, связи с клиническим состоянием пациента (ФК) и возможности прогнозирования течения ХСН. Поиск статей осуществлялся в четырех основных российских и зарубежных базах данных в области здравоохранения и социальных наук: eLibrary, КиберЛенинка, PubMed, ScienceDirect. Данные также были получены с официального сайта Всемирной организации здравоохранения и из клинических рекомендаций европейского и российского кардиологических обществ. Набор литературы начался 1 февраля 2023 г. Стратегия поиска была ограничена опубликованной и рецензируемой литературой. Оригинальные и обзорные статьи включались, если они были опубликованы в период с 1994 по 2022 г., написаны на русском и/или английском языках, описывали данные по уровню FAS у пациентов кардиологического профиля. Статьи исключались, если они описывали уровни FAS у пациентов с не кардиологическими патологиями, у пациентов до 18 лет; либо авторы не смогли получить доступ к полному тексту работ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

К настоящему времени существует множество исследований о влиянии провоспалительных цитокинов на течение ХСН. Одним из важнейших представителей этого класса веществ является фактор некроза опухолей-α (ФНОα), вырабатываемый моноцитами, которые активируются в процессе формирования и развития ХСН. ФНОα изучен как маркер системного воспаления у пациентов с сердечной недостаточностью [13]. В свою очередь, активация провоспалительных цитокинов связана с системой FAS/FAS-лиганд, а следовательно, закономерным является вопрос о возможности прогнозирования течения ХСН по уровню sFAS, sFASL [14].

В работе А.Т. Теплякова с соавт. (2014) [15], посвященной прогнозированию течения ХСН II–IV ФК у больных ИБС, было обследовано 94 пациента (57 мужчин и 37 женщин) в возрасте от 45 до 65 лет, средний возраст (57,3 ± 6,7) года. В группу контроля вошли 32 здоровых волонтера без сердечно-сосудистой патологии и тяжелых хронических заболеваний, средний возраст (54,2 ± 4,3) года. При включении в исследование и через год в сыворотке крови определялся уровень растворимого sFASL методом иммуноферментного анализа (ИФА). Выявлено, что у больных ХСН уровень растворимого FAS-лиганда в крови был достоверно выше, чем в группе контроля, и возрастал по мере увеличения ФК заболевания. По результатам наблюдения в течение года пациенты были разделены на группу А (с благоприятным течением) и группу Б (с неблагоприятным течением). Критериями включения пациентов в группу неблагоприятного течения являлись: 1) стабильность или рост суммарных оценок по ШОКС (Шкала оценки клинического состояния, модификация Мареева В.Ю.); 2) увеличение ФК ХСН на ≥1 ФК в течение периода проспективного наблюдения; 3) повторные госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН на протяжении 12 мес. наблюдения; 4) неуклонное снижение ФВ ЛЖ в течение исследуемого периода; 5) смерть от ССЗ либо другие неблагоприятные клинические исходы [16]. По результатам исследования было выявлено, что в группе Б уровни sFASL были существенно выше, чем в группе А – как на этапе включения пациентов в исследование, (0,1146 ± 0,0125) и (0,0874 ± 0,0097) нг/мл, р < 0,05 соответственно, так и через 12 месяцев наблюдения, (0,1453 ± 0,0152) и (0,734 ± 0,0105) нг/мл, р < 0,05 соответственно. Также зарегистрирована статистически значимая отрицательная корреляционная связь умеренной силы между фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) и концентрацией sFASL (R = –0,55 у мужчин, R = –0,69 у женщин) [16].

По итогам статистического анализа результатов наблюдения за пациентами в течение года было определено пороговое значение содержания в крови белка апоптоз-опосредуемого фактора – растворимого FAS-лиганда – более 0,0999 нг/мл, при котором прогнозируется неблагоприятное течение ХСН. Интересен также тот факт, что риск неблагоприятных ССС зависел от пола. У мужчин при уровне FAS-лиганда более 0,0999 нг/мл риск возникновения неблагоприятных ССС был в 3 раза выше, чем у женщин (р = 0,0041) [17].

В работах исследователей Медицинской школы Японии у 38 пациентов с ХСН измеряли сывороточные концентрации различных биологически активных веществ, в частности sFAS и TNFα [18]. Все показатели были существенно выше у лиц с ФК III и IV, чем у пациентов с ФК II. TNFα: (10,5 ± 3,8) нг/мл при III + IV ФК против (8,0 ± 2,7) нг/мл при II ФК, р = 0,02; sFAS: (3,36 ± 1,37) нг/мл при III + IV ФК против (2,58 ± 0,84) нг/мл при II ФК, р = 0,03) [18].

Влияние провоспалительных цитокинов на течение ХСН подтверждает исследование, направленное на изучение роли уровней растворимого FAS (sFAS) и растворимого рецептора интерлейкина (IL)2 (sIL2-R), указывающего на активацию Т-лимфоцитов, при ХСН и нестабильной стенокардии [19]. Авторами были обследованы 63 человека, из которых 30 составили больные ХСН (20 – с идиопатической ХСН, 10 – с ишемической кардиомиопатией), 13 – с нестабильной стенокардией, 20 – группа контроля. Отмечены повышенные уровни sFAS и sIL2-R в крови пациентов как с ХСН, так и с нестабильной стенокардией. При этом наибольшая концентрация sFAS наблюдалась у больных с IV классом ФК по NYHA, (7,39 ± 0,52) нг/мл против (1,34 ± 0,12) нг/мл в контрольной группе; р < 0,01. В случаях с кардиомиопатиями концентрация sFAS была выше при идиопатической, чем при ишемической кардиомиопатии, (3,64 ± 0,40) нг/мл против (1,82 ± 0,37) нг/мл; р < 0,01. Также выявлена прямая корреляция между sFAS и sIL2-R (р < 0,01). Таким образом, можно сделать вывод о том, что активация системы FAS напрямую связана с активацией Т-клеток. Данная система контроля процессов апоптоза пролонгирует и усиливает воспалительные аутоимунные влияния на миокард независимо от классических биохимических маркеров повреждения [19].

Получены сведения о комплексном подходе к прогнозированию течения ХСН на основании оценки концентрации sFAS и TNFα и мозгового натрийуретического пептида (BNP) [20]. Цель данного исследования заключалась в предсказывании бессобытийной выживаемости пациентов с ХСН с учетом сывороточной концентрации проапоптических молекул – стимулирующих апоптоз фрагментов (FAS, CD95/APO-1) и лиганда, индуцирующего апоптоз, связанного с ФНО (TRAIL). В течение 16 месяцев был под наблюдением 351 пациент. Комбинированная конечная точка (повторная госпитализация и смерть) была достигнута у 175 пациентов (50 %). Всего за период наблюдения умерло 93 пациента (26 %). Исследовались sTRAIL и sFAS в образцах венозной крови больных в дополнение к исследованию BNP. Концентрации sTRAIL составляли от 0,034 до 0,163 нг/мл (медиана 0,0985 нг/мл), sFAS – от 5,941 до 13,460 нг/мл (медиана 9,701 нг/мл), BNP – от 0,231 до 0,842 нг/мл (медиана 0,441 нг/мл). У пациентов с сердечной недостаточностью, имеющих уровень и BNP, и sFAS ниже медианы, 12-месячная бессобытийная выживаемость составила 77 %. У пациентов, имеющих уровень BNP или sFAS выше медианы, был выявлен наихудший исход с 12-месячной бессобытийной выживаемостью, – всего 36 % (р = 0,041 по сравнению с высоким sFAS и низким BNP, р = 0,018 по сравнению с низким sFAS и высоким BNP). В отличие от sFAS, более высокие концентрации sTRAIL были связаны с более низким риском комбинированной конечной точки (р = 0,003). Риск смертности от всех причин снижался с увеличением концентрации sTRAIL (р < 0,001). Таким образом, по имеющимся на сегодня данным, sFAS можно использовать в качестве независимого предиктора риска прогрессирования ХСН у пациентов с СН в дополнение к BNP [20].

Имеющиеся данные о концентрации растворимых sFAS и sFASL в крови больных ХСН неоднозначны и противоречивы. Так, у пациентов с ХСН отмечено повышение содержания sFASL как индуктора апоптоза и снижение sFAS как ингибитора апоптоза по сравнению с контрольной группой здоровых лиц [21]. У здоровых лиц среднее содержание sFAS (ингибитора апоптоза) оставило (1,6 ± 0,15) нг/мл, у пациентов с ХСН – (0,13 ± 0,1) нг/мл (р < 0,05), а содержание sFASL (индуктор апоптоза) – 0 нг/мл и (0,8 ± 0,55) нг/мл соответственно (р < 0,05). Также прослеживается связь между концентрацией этих белков в плазме крови и ФК ХСН: sFASL имеет прямую связь с увеличением ФК, а sFAS – обратную. Показатель отношения sFAS/sFASL обратно пропорционален степени тяжести ХСН, что также может использоваться для прогнозирования течения этой патологии (табл. 1).

Таблица 1

Сравнительный анализ показателей sFAS и sFASL [21]

ФК ХСН по NYHA	Содержание sFAS (ингибитор апоптоза), нг/мл	Содержание sFASL (индуктор апоптоза), нг/мл	sFAS/sFASL
I	0,190 ± 0,135	0,45 ± 0,30	0,4
II	0,145 ± 0,090	0,85 ± 0,41	0,18
III	0,063 ± 0,020	1,15 ± 0,65	0,06

Исследование, в котором приняло участие 132 человека (70 – с ХСН и 62 – здоровые лица), не показало существенной разницы в концентрации sFASL между пациентами с I–IV ФК ХСН и контрольной группой [22], однако концентрация sFAS увеличивалась прямо пропорционально с увеличением ФК. Ниже приведены концентрации интересующих показателей (табл. 2).

Через 6 месяцев участники были повторно обследованы с целью оценки прогноза выживаемости. Из 70 больных ХСН умерло 9 человек, причем один из ФК III, 8 из ФК IV [22].

Таблица 2

Распределение уровней sFAS и sFASL по ФК ХСН, нг/мл [22]

Показатель	Контрольная группа	ФК I	ФК II	ФК III	ФК IV
sFAS	2,2 ± 0,1	2,2 ± 0,2	3,1 ± 0,2	3,9 ± 0,3	5,1 ± 0,6
sFAS-L	0,43 ± 0,01	0,44 ± 0,01	0,49 ± 0,02	0,44 ± 0,02	0,48 ± 0,02

* р < 0,05 по сравнению с контрольной группой.

К настоящему времени уже известны способы снижения концентрации FAS-лигандов в плазме крови. Так, в журнале Американского колледжа кардиологов опубликована статья о благоприятной роли физической нагрузки у пациентов с ХСН [23]. В данной работе были обследованы 44 человека: 24 пациента со стабильной ХСН, II/III ФК по NYHA; ФВ ЛЖ (23,2 ± 1,3) %, и 20 здоровых участников. Эти лица участвовали в 12-недельной программе физических тренировок, которая включала 30-минутные занятия на велотренажере 5 дней в неделю. Нагрузочное тестирование проводилось с непрерывным измерением VO2 max (мл/кг в минуту), регистрацией АД, ЭКГ. Концентрации TNFα, IL-6, sTNF-RI, sTNF-RII, sIL-6R, sFas и sFasL измеряли до и после реабилитации. В результате было выяснено снижение сывороточной концентрации циркулирующего цитокина TNFα, до (0,0046 ± 0,0007) нг/мл по сравнению с исходным (0,0075 ± 0,001) нг/мл, р < 0,001, а также снижение sTNF-RI, до (2,7 ± 0,2) нг/мл по сравнению с исходным (3,3 ± 0,2) нг/мл, p < 0,005 и sTNF-RII, до (2,3 ± 0,2) нг/мл по сравнению с исходным (2,6 ± 0,2) нг/мл, p = 0,06, снижение циркулирующего цитокина IL-6, до (0,0059 ± 0,0008) нг/мл по сравнению с исходным (0,0083 ± 0,0012) нг/мл, p < 0,005, и его растворимого рецептора sIL-6R, до (29,2 ± 3,0) нг/мл по сравнению с исходным (34,0 ± 3,0) нг/мл, р < 0,01, sFAS, до (4,5 ± 0,8) нг/мл по сравнению с исходным (5,5 ± 0,7) нг/мл, p = 0,05, и sFASL, до (0,0252 ± 0,0004) нг/мл по сравнению с исходным (0,0349 ± 0,0005) нг/мл, p < 0,05. Отмечено достоверное увеличение VO2 max с (16,3 ± 0,7) мл/кг в мин до (18,7 ± 0,8) мл/кг в мин (p < 0,001) после физических тренировок в группе больных с ХСН. В то же время не было обнаружено существенной разницы в уровне циркулирующих цитокинов и маркеров апоптоза до и после физических тренировок у здоровых людей [23].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время диагностика и прогнозирование течения ХСН базируется в основном на определении уровня BNP и proBNP. Однако на основании приведенных исследований можно сделать вывод о том, что немаловажное значение в прогнозировании течения ХСН имеют и другие маркеры, в том числе представители системы FAS. По имеющимся сообщениям значение сывороточной концентрации sFASL, равное 0,0999 нг/мл, ассоциировалось с неблагоприятным течением ХСН. Дальнейшее изучение роли данных молекул в развитии и прогрессировании ХСН, возможно, позволит оценить их прогностическое значение при данной патологии, а также может стать отправной точкой для создания новых групп препаратов для эффективной терапии ССЗ и ХСН.