Determination of the spectrum of osteomyelitis pathogens in the Southern Federal District of Russia as a fundamental factor in creating local protocols for providing care (empirical antibiotic therapy)

全文:

Остеомиелит относится к ряду тяжелых и трудноизлечимых заболеваний опорно-двигательного аппарата. В развитых странах заболеваемость им достигает 21,8 случаев на 100 000 взрослых жителей [1]. В развивающихся же странах этот показатель выше и достигает 200 случаев на 100 000 жителей [2]. Наиболее часто данное заболевание возникает как осложнение открытых переломов, достигая 30 % [3, 4, 5]. Кроме того, статистика свидетельствует о неуклонном росте количества ортопедических хирургических вмешательств на костях и суставах, после которых в 1–17 % случаев развиваются инфекционные осложнения [3]. В наши дни наблюдается возрастание частоты коморбидной патологии, которая увеличивает риск развития инфекционных осложнений после остеосинтеза, особенно у пациентов с сахарным диабетом, ожирением, атеросклерозом, алкоголизмом, курением [6].

Хотя достижения в понимании патогенеза остеомиелита, применение антибиотиков и усовершенствование методов визуализации значительно снизили смертность при остеомиелите [7], результаты его лечения остаются неудовлетворительными и количество осложнений достигает 50–90 %, с высокой долей инвалидизации [8].

Появление антибиотикорезистентных штаммов микробов возвращает хирургов к необходимости пересмотра и более глубокого исследования как свойств микробной биоты, вызывающей рассматриваемую патологию, так и эффективных методов нехирургического воздействия на нее [9].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Определение локализации остеомиелитического процесса, изучение спектра возбудителей, вызывающих остеомиелит костей конечностей среди взрослого населения Южного федерального округа России (ЮФО РФ), их чувствительности к антибиотикам для повышения эффективности эмпирической терапии.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 332 пациента в возрасте от 18 до 65 лет с остеомиелитом костей конечностей, проходивших стационарное лечение в травматолого-ортопедическом отделении № 2 РКБ ЮОМЦ ФМБА России (г. Ростов-на-Дону) в период с 01.07.2022 г. по 01.07.2024 г. Средний возраст пациентов составил 48 лет, мужчин было 239 (72 %), женщин – 93 (2 %).

Всем пациентам было проведено комплексное обследование, включающее рентгенологическое, общеклиническое и микробиологическое исследование с определением антибиотикочувствительности.

Видовую идентификацию микроорганизмов проводили с помощью времяпролетной масс-спектрометрии (TOFMS)с матрично-ассоциированной лазерной десорбцией/ионизацией (MALDI-TOF MS) с использованием системы Microflex LT и программного обеспечения MALDI BiotyperCompass 4.1.80 (BrukerDaltonics, Германия).

Определение чувствительности к антимикробным препаратам включенных в исследование изолятов проводили диско-диффузионным методом; интерпретация результатов определения чувствительности проводилась в соответствии Российскими рекомендациями «Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам» Версия 2024-02 [10].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При обследовании 332 пациентов с хроническим остеомиелитом возбудитель был идентифицирован у 309 (93,1 %). Соответственно, без роста остались 23 (6,9 %) образца.

По локализации патологического процесса превалировало поражение большеберцовой кости – 113 (34 %) пациентов. Остеомиелит костей стопы выявлен у 53 (16 %) пациентов. Бедренная и плечевая кости были поражены остеомиелитом у 46 (14 %) и 43 (13 %) пациентов соответственно. Поражение костей остальных сегментов конечностей в исследуемой группе встречалось реже: предплечья и голеностопного сустава по 20 (6 %) пациентов соответственно, остеомиелит костей тазобедренного и коленного суставов по 17 (5 %) пациентов, ключицы – у 3 (1 %) пациентов.

Основными возбудителями хронической костно-суставной инфекции были стафилококки 236 (76,4 %): Staphylococcusaureus 192 (62,1 %) и Staphylococcus epidermidis 44 (14,2 %). Грамотрицательные возбудители составили 73 (23,6 %) случая. Чаще они выделялись из очага инфекции у пациентов с остеомиелитом, течение которого сопровождалось наличием дефекта мягких тканей. Наиболее частым представителем были: Escherichia coli – 30 (9,7 %), Pseudomonasaeruginosa – 18 (5,8 %), Proteusspp. – 13 (4,2 %). Из них Proteusvulgaris – 12 (3,9 %) и Proteusrettgeri – 1 (0,3 %). Прочие – 12 (3,8 %) были представлены Acinetobacterbaumannii – 6 (1,9 %), Klebsiellapneumoniaе – 4 (1,3 %) и Enterobactercloacae– 2 (0,7 %). Эти результаты представлены на рисунке.

 

Рис. Этиологическая картина возбудителей остеомиелита конечностей

 

У 13 (4,2 %) пациентов была обнаружена полимикробная ассоциация. Основная причина ее развития была прямо пропорционально связана с длительностью остеомиелитического процесса, наличием дефекта мягких тканей и количеством ранее проведенных оперативных вмешательств. Необходимо отметить, что у 10 (3,2 %) пациентов с полимикробной ассоциацией был остеомиелит большеберцовой кости, сопровождающийся дефектом мягких тканей.

В полимикробной этиологии доминировал S. aureus в ассоциации с грамотрицательными бактериями у 9 (69,2 %) пациентов. У 2 (15,4 %) пациентов – в ассоциации с S. epidermidis, что подтверждает причастность стафилококков к развитию остеомиелита. И только у 2 (15,4 %) пациентов была ассоциация P. aeruginosa с E. coli и P. vulgaris.

Для анализа антибиотикочувствительности возбудителей были использованы антимикробные препараты с учетом клинических рекомендации и биодоступности. При этом установлено, что все штаммы S. aureus (n = 192) были чувствительны (100 %) к ванкомицину, линезолиду, тигециклину и триметоприм-сульфаметоксазолу. Для выявления резистентности к фторхинолонам в качестве скрининга использовали норфлоксацин.

К остальным антибиотикам штаммы S. aureus проявляли более умеренную активность – от n = 81 (42,2 %) для доксициклина, до n = 140 (72,9 %) для цефокситина. Метициллин-резистентные штаммы S. aureus были обнаружены у 52 (27,1 %) пациентов (табл. 1).

 

Таблица 1

Результаты определения чувствительности к антибактериальным препаратам изолятов S. aureus (n = 192)

Антибиотик	Ч		Р
	абс.	%	абс.	%
Цефокситин	140	72,9	52	27,1
Гентамицин	103	53,6	89	46,4
Доксициклин	81	42,2	111	57,8
Ванкомицин	192	100,0	0	0
Линезолид	192	100,0	0	0
Клиндамицин	118	61,5	74	38,5
Норфлоксацин	118	61,5	74	38,5
Тигециклин	192	100,0	0	0
Триметоприм-сульфаметоксазол	192	100,0	0	0

 

Все штаммы S. epidermidis n = 44 (100 %) были чувствительны к ванкомицину, линезолиду, тигециклину и триметоприм-сульфаметоксазолу. Выделено по 17 (38,6 %) штаммов, чувствительных к клиндамицину и норфлоксацину, по 20 (45,5 %) штаммов – к гентамицину. Менее активным оказался доксициклин – 36 (81,8 %) штаммов. Метициллин-резистентные штаммы S. epidermidis обнаружены у 24 (54,5 %) пациентов. К остальным антибиотикам штаммы S. Epidermidis проявляли более умеренную активность – от n = 81 (42,2 %) для доксициклина до n = 140 (72,9 %) для цефокситина (табл. 2).

 

Таблица 2

Результаты определения чувствительности к антибактериальным препаратам изолятов S. epidermidis (n = 44)

Антибиотик	Ч		Р
	абс.	%	абс.	%
Цефокситин	20	45,5	24	54,5
Гентамицин	20	45,5	24	54,5
Доксициклин	36	81,8	8	18,2
Ванкомицин	44	100,0	0	0
Линезолид	44	100,0	0	0
Клиндамицин	17	38,6	27	61,4
Норфлоксацин	17	38,6	27	61,4
Тигециклин	44	100,0	0	0
Триметоприм-сульфаметоксазол	44	100,0	0	0

 

Результаты исследования показали значительную распространенность стафилококков и достаточно высокий уровень их чувствительности к клинически доступным антимикробным препаратам. Грамотрицательные бактерии были причастны к полимикробной ассоциации в основном при длительно незаживающих ранах. Все изоляты Enterobacterales проявляли высокий уровень чувствительности к карбапенемам (эртапенему, меропенему и имипенему) и амикацину (46 (93,9 %), 45 (91,8 %), 44 (89,8 %) и 40 (81,6 %) соответственно). Менее чувствительными были к цефепиму – 21 (42,9 %), цефтазидиму и ципрофлоксацину – по 13 (26,5 %) штаммов, триметоприм-сульфаметоксазолу 18 (36,7 %) штаммов. С низким уровнем чувствительности к грамотрицательным бактериям был цефотаксим – 3 (6,1 %) штамма. Эти результаты представлены в табл. 3.

 

Таблица 3

Результаты определения чувствительности к антибактериальным препаратам изолятов Enterobacterales (n = 49)

Антибиотик	Ч		Р
	абс.	%	абс.	%
Цефотаксим	3	6,1	46	93,9
Цефтазидим	13	26,5	36	73,5
Цефепим	21	42,9	23	57,1
Имипенем	44	89,8	5	10,2
Меропенем	45	91,8	4	8,2
Эртапенем	46	93,9	3	6,1
Гентамицин	24	49,0	20	51,0
Амикацин	40	81,6	4	18,4
Ципрофлоксацин	13	26,5	36	73,5
Триметоприм-сульфаметоксазол	18	36,7	31	63,3

 

Продукция бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) была обнаружена у 22 (73,3 %) штаммов E. coli и 3 (75,0 %) штаммов K. pneumoniae. Штаммы E. coli с продукцией карбапенемаз выявлены не были. Среди штаммов K. pneumoniae обнаружены два продуцента карбапенемаз, относящиеся к OXA-48.

Установлено, что A. baumannii и P. aeruginosa являются одними из основных возбудителей нозокомиальных инфекций с низкой природной чувствительностью к большинству антибактериальных препаратов, в том числе к β-лактамным антибиотикам и высоким уровнем резистентности к оставшимся препаратам. Колонизация A. baumannii и P. aeruginosa на коже у здоровых людей является первичным фактором риска возникновения раневых инфекций. В связи с этим список препаратов для лечения инфекций, вызванных A. baumannii и P. Aeruginosa, ограничен, что затрудняет выбор лечения. Результаты определения чувствительности к антибактериальным препаратам изолятов A. baumannii представлены в табл. 4 и 5.

 

Таблица 4

Результаты определения чувствительности к антибактериальным препаратам изолятов A. Baumannii (n = 6)

Антибиотик	Ч		Р
	абс.	%	абс.	%
Имипенем	2	33,0	4	67,0
Меропенем	2	33,0	4	67,0
Гентамицин	1	16,7	5	83,3
Тобрамицин	3	50,0	3	50,0
Амикацин	1	16,7	4	83,3
Ципрофлоксацин	0	0	6	100,0
Колистин	6	100	0	0
Триметоприм-сульфаметоксазол	2	33,0	4	67,0

 

Таблица 5

Результаты определения чувствительности к антибактериальным препаратам изолятов P. aeruginosa (n = 18)

Антибиотик	Ч		Р
	абс.	%	абс.	%
Цефтазидим	0	0	18	100,0
Цефепим	0	0	18	100,0
Имипенем	3	16,7	15	83,3
Меропенем	7	38,9	11	61,1
Тобрамицин	9	50,0	9	50,0
Амикацин	10	55,6	8	44,4
Ципрофлоксацин	1	5,6	17	94,4
Колистин	18	100,0	0	0

 

Полученные результаты показали низкий уровень чувствительности к гентамицину и амикацину – по 1 (16,7 %) штамму, имипенему, меропенему и триметоприм-сульфаметоксазолу – по 2 (33,0 %). Наибольшую активность проявил тобрамицин – 3 (50,0 %) штамма и колистин – 6 (100,0 %). Штаммов, чувствительных к ципрофлоксацину, обнаружено не было.

Среди выделенных штаммов A. baumannii выявлены гены приобретенных карбапенемаз, относящиеся к группам OXA-24/40 – 3 изолята (50,0 %), OXA-23 – 1 изолят (16,7 %). Обнаружены 2 изолята (33,0 %) с продукцией генов молекулярного класса металло-бета лактомаз (МБЛ), группы NDM.

В отношении P. aeruginosa получены результаты, которые свидетельствуют о низком уровне чувствительности к ципрофлоксацину –1 (5,6 %) штамм, имипенему – 3 (16,7 %) штамма, меропенему – 7 (38,9 %) штаммов. Достаточный уровень активности проявили амикацин – 10 (55,6 %) штаммов, тобрамицин – 9 (50,0 %) штаммов. Высокий уровень активности характерен для колистина n = 6 (100,0 %). Изолятов, чувствительных к цефтазидиму и цефепиму, не обнаружено. Резистентность за счет генов, приобретенных МБЛ VIM групп, была обнаружена у 6 штаммов P. aeruginosa и составила 33,3 %.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В исследуемой группе 34 % случаев остеомиелита длинных трубчатых костей пришлось на большеберцовую кость, а в случае наличия дефекта мягких тканей и длительного течения патологического процесса преобладает миксти полирезистентная микрофлора.

Полученные нами данные свидетельствуют о преобладании в этиологии остеомиелита стафилококков и хронизации процесса за счет грамотрицательных бактерий с высоким уровнем резистентности.

Мониторинг возбудителей и изучение антибиотикорезистентности являются основополагающими предпосылками при создании локальных протоколов антибактериальной эмпирической терапии у больных с остеомиелитом конечностей, а результаты проведенного исследования могут использоваться в качестве их основы.

Выбор антибактериального препарата для назначения эмпирической терапии является важным звеном в цепочке лечения остеомиелита конечностей, и назначаться он должен согласно протоколам, разработанным на основании локального анализа возбудителей и данных об их чувствительности.

 

***

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

作者简介

Sergey Ivanyan

Rostov Clinical Hospital; Republican Center of Traumatology, Orthopedics and Neurosurgery

编辑信件的主要联系方式.
Email: gavat@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-1700-1416

Head of the Traumatology and Orthopaedic Department No. 2, orthopedic traumatologist of the Department of Bone Purulent Infection

俄罗斯联邦, Rostov-on-Don; Donetsk

Oleg Jerelei

Republican Center of Traumatology, Orthopedics and Neurosurgery; Donetsk Gorky State Medical University

Email: oleg.djereley@yandex.ru

Candidate of Medical Sciences, Head of the Department of Bone Purulent Infection, Associate Professor of the Department of Traumatology, Orthopedics and Surgery of Extreme Situations

俄罗斯联邦, Donetsk; Donetsk

Grigory Lobanov

Donetsk Gorky State Medical University

Email: Lgv-don@mail.ru

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Traumatology, Orthopedics and Surgery of Extreme Situations

俄罗斯联邦, Donetsk

Leonid Gubar

Rostov Clinical Hospital; Rostov State Medical University

Email: gubar.l@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-7639-7951

Orthopedic traumatologist at the Traumatology and Orthopaedic Department No. 2

俄罗斯联邦, Rostov-on-Don; Rostov-on-Don

Natalya Alekseeva

Rostov State Medical University

Email: alekseeva_ns@rostgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-5280-6511

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Normal Physiology

俄罗斯联邦, Rostov-on-Don

Vladimir Alekseev

Rostov State Medical University

Email: alekseev_vv@rostgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8055-2184

MD, Head of the Department of Histology, Cytology and Embryology

俄罗斯联邦, Rostov-on-Don

Olga Kutsevalova

National Medical Research Center of Oncology

Email: olga_kutsevalova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7452-6994

PhD in Biology, Head of the Laboratory of Clinical Microbiology, Bacteriologist

俄罗斯联邦, Rostov-on-Don

参考

补充文件