РИСК РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ С БРОНХООБСТРУКТИВНЫМ СИНДРОМОМ И ИСХОДНО НИЗКИМ ИНДЕКСОМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К АСТМЕ

Полный текст

Бронхиальная астма (БА) остается актуальной проблемой педиатрии, несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, приведшие к снижению числа госпитализаций и летальных исходов [1, 2, 3, 4, 6]. Принимая во внимание тот факт, что заболевание отличается клинической вариабельностью, дебютирует в раннем детском возрасте в 70-80 % случаев, авторы в течение последних лет сосредоточили свои исследования на вопросах прогнозирования риска развития БА у детей, в том числе при рецидивирующем бронхообструк-тивном синдроме [8], для идентификации детей с высоким риском реализации БА в школьном возрасте [10, 11]. Одной из первых прогностических моделей, получившей распространение, представленной в международных и отечественных документах по профилактике и стратегии лечения бронхиальной астмы, является индекс предрасположенности к астме (Asthma Predictive Index - API), позволяющий в 70-77 % случаев прогнозировать риск развития бронхиальной астмы в школьном возрасте [9]. Несмотря на повышенный интерес исследователей к этой проблеме, в настоящее время отсутствуют отечественные научные работы, посвященные вопросам изучения вероятности формирования БА у детей с низким индексом предрасположенности к астме (API), что и определило цель нашего исследования [7]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Разработать прогностическую модель риска развития бронхиальной астмы у детей с рецидивирующим бронхообструктивным синдромом (РБОС) и исходно низким индексом предрасположенности к астме API, с учетом данных шестилетнего катамнеза. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ В проспективное когортное клиническое исследование были включены 83 ребенка от 1 года до 6 лет, госпитализированных в педиатрическое и пульмонологическое отделения ГБУЗ АО «ДГКБ № 2» в 2011 г. с РБОС. Критерии включения: возраст ребенка от 1 года до 6 лет; наличие патогномоничных признаков бронхиальной обструкции, наличие 3 и более эпизодов бронхообструктивного синдрома (БОС) в течение года; исходно низкий индекс предрасположенности к астме API, наличие информированного добровольного согласия родителей детей на участие в исследовании. Критерии исключения: острая респираторная вирусная инфекция, перенесенная в последние 3 недели; рентгенологические признаки инфильтрации легочной ткани; наличие врожденных пороков развития челюстно-лицевой зоны, сердечнососудистой системы, респираторного тракта, бронхиальной астмы, бронхолегочной дисплазии, генетических дефектов, сопровождающихся первичной или вторичной дыхательной недостаточностью; высокий прогностический индекс API у обследуемых детей. Исследование проводилось на основе собственных наблюдений и данных медицинской документации. Анализировали данные акушерского и гинекологического анамнеза, антропометрические данные, особенности течения неонатального периода. Оценивались также аллергологический и наследственный анамнез, анамнез заболевания: частота возникновения синдрома бронхиальной обструкции, взаимосвязь возникновения СБО с респираторными заболеваниями и другими триггерами, клинический отклик в ответ на проводимую терапию и обратимость симптомов после отмены препаратов. Оценивали индекс предрасположенности к астме API (Asthma Predictive Index) в модификации 2008 г. [9]. Все наблюдаемые дети обследованы общепринятыми клинико-лабораторными и инструментальными методами. Проводилось исследование иммунного статуса с использованием стандартных и унифицированных тестов I уровня. Исследование общего IgE в сыворотке крови методом иммуно-ферментного анализа. У всех исследуемых определяли интерлейкины (IL-1 р, IL-4, IL-6, IL-8) в сыворотке крови сэндвич-методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов реактивов: «ИФА-IL-lp», «ИФА-^-4», «ИФА-^-6», «ИФА-^-8», (ООО «Цито-кин», Россия) в первый и десятый день стационарного лечения. Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием пакета «SPSS Statistics 17.0» for Windows фирмы SPSS Inc. &Microsoft Office Excel, 2007. Полученные при анализе клинико-анамнестических данных качественные и количественные показатели были преобразованы в порядковые переменные, сгруппированы в четырехпольную таблицу сопряженности, используемую для оценки статистической значимости различий исходов заболевания в зависимости от воздействующих факторов риска. С помощью метода бинарной логистической регрессии прогнозировали риск развития БА с помощью построения математической модели прогноза, представленой в виде: р = 1/1 + е~2, где р - вероятность прогноза; е - основание натурального логарифма; z - уравнение логистической регрессии. Для построения модели логистической регрессии использовали методы «пошагового включения» и «исключения» факторов риска, используя 114 переменных. Значимость переменных (факторов риска) оценивали с помощью критерия х2 Пирсона и F-критерия Фишера. Качество модели регрессии оценивали при помощи функции правдоподобия (-2 Log Правдоподобия) и показателей R2 Кокса & Снелла и критерия Нэйджелкерка, показывающих долю дисперсии, которую можно объяснить с помощью математической модели логистической регрессии. Калибровку модели проводили с помощью критерия согласия Хосмера - Леме-шова, оцениваемого от нуля до 1,0, принимая гипотезу о согласованности модели при приближении значения к 1,0. Статистический анализ модели прогнозирования производили на основе коэффициентов регрессии (b), рассчитанных для каждого фактора и константы. Проверку значимости отличия коэффициентов от нуля проводили при помощи статистики Вальда, асимптотической значимости (sig) (р < 0,05) и величины экспоненты (exp.) коэффициентов регрессии, значимость которого повышается после 1,0. Проверку на автокорреляцию проводили при помощи критерия Дурбина -Уотсона. Валидность модели прогноза оценивали с помощью построения графика - receiver operating characteristic-кривых (ROC-кривых), информативность оценивали графически с помощью расчета площади под ROC-кривой - Area under curve (AUC). Калибровку построенной модели проводили с помощью калибровочного графика, указывающего на согласованность результатов предсказанной вероятности исхода заболевания с фактическим результатом. На графике идеальная калибровочная кривая располагается точно на линии аппроксимации [5]. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В соответствии с дизайном исследования проанализировали исходные данные 83 детей с РБОС в возрасте от года до шести лет, средний возраст составил (3,2 ± 0,1) года, и исходно низким прогностическим индексом API. По данным шестилетнего катамнеза на основании клинико-патогенетических особенностей бронхообструкции и возрастной эволюции клинических симптомов провели фенотипирование РБОС. Были выделены персистирующий и транзиторный фенотипы РБОС. У пациентов (n = 39) с благоприятным исходом заболевания в случае отсутствия рецидивов СБО в течение 6 лет наблюдения верифицирован транзиторным фенотип СБО (Tw) (эти пациенты именуемы в дальнейшем «здоровые»). В случае рецидивирования СБО в течение 6 лет наблюдения и трансформации заболевания в БА верифицирован персистирующий фенотип СБО (Pw), в эту группу, именуемую в дальнейшем «больные», вошли 44 ребенка. Средний возраст детей составил (8,9 ± 0,1) года. Объединив все изучаемые критерии, преобразованные в дихотомические переменные (1 - наличие признака, 2 - отсутствие признака), в четырехпольную таблицу сопряженности, оценили влияние каждого фактора на исход заболевания, путем многочисленных эмпирических расчетов. Для разработки прогностической модели риска развития БА у детей провели разведочный анализ - построение начальных математических моделей (табл. 1). Сводка моделей и оценка параметров Таблица 1 Математическая модель Сводка для моделей Оценка параметров R F-кри терий значи мость кон станта Ь1 Линейная регрессия 0,093 8,288 0,005 1,375 0,261 Логарифмическая регрессия 0,093 8,288 0,005 1,636 0,377 Квадратичная регрессия _ _ _ 1,759 0,000 Кубическая регрессия _ _ _ 1,759 0,000 Логистическая регрессия 0,093 8,288 0,005 0,771 0,834 Принимая во внимание, что значения множественного коэффициента детерминации (R) и F-критерия Фишера равнозначны для тестируемой математической модели, на следующем этапе исследования применили бинарный логистический регрессивный анализ. Проведя дальнейшее исследование, используя метод «исключения», построили репрезентативную прогностическую модель, далее «тестируемая» модель, в которой на последнем шаге итераций остались 3 переменные (уровень в сыворотке крови IL-8 >8,5 пг/мл, уровень в сыворотке крови IL-4 >8,4 пг/мл, показатель IgE >48,1 МЕ/мл). Качество построенной модели регрессии оценивали при помощи отрицательного удвоенного значения логарифма функции правдоподобия. Принимая во внимание значение логарифма функции правдоподобия, равного 114,761 для первоначальной «насыщенной» модели, и его значения после исключения критериев (предикторов) - 63,782, «тестируемая» модель прогнозирования существенно превосходит «насыщенную». По данным значения показателя R2 Нэйджел-керка, 61,3 % дисперсии, описываются с помощью построенной модели прогнозирования, позволяющей адекватно прогнозировать до 80,7 % исходов заболевания (табл. 2). Таблица 2 Классификации «тестируемой» модели Результаты прогнозирования Результаты прогноза, абс. Процент корректных результатов прогноза, % Истинно положительный результат (TP) 34 77,3 Ложноотрицательный результат (FN) 10 Истинно отрицательный результат (TN) 33 84,6 Ложноотрицательный результат (FP) 6 Всего - 80,7 Примечание. Предикторы, включенные в модель: показатель IgE >48,1 МЕ/мл, уровень в сыворотке крови IL-8 >8,5 пг/мл, уровень в сыворотке крови IL-4 >8,4 пг/мл. Калибровка «тестируемой» модели проведена с помощью критерия согласия Хосмера -Лемешова, равного 0,780. Интерпретируя значение критерия, как значимое (0,078 > 0,05), принята гипотеза о согласованности модели. Оценив валидность и внутреннюю согласованность модели прогнозирования, провели расчет коэффициентов регрессии и константы для каждого предиктора, определили их значимость, используя тест Вальда (табл. 3). Таблица 3 Статистический анализ тестируемой модели прогнозирования риска развития бронхиальной астмы Предикторы Коэффи циенты регрессии (b) Стан дартная ошибка Крите рий Вальда Асимптоти ческая значимость (sig) Показатель IgE >48,1 МЕ/мл 0,098 0,026 14,142 <0,001 Уровень в сыворотке крови IL-8 >8,5 пг/мл 0,178 0,090 3,936 0,047 Уровень в сыворотке крови IL-4 >8,4 пг/мл 0,210 0,099 4,460 0,035 Константа 5,761 1,308 19,406 <0,001 Таким образом, используя метод бинарной логистической регрессии, построили модель прогнозирования БА у детей с РСБО и исходно низким индексом предрасположенности к астме API, включающую следующие предикторы: показатель IgE >48,1 МЕ/мл, уровень в сыворотке крови IL-8 >8,5 пг/мл, уровень в сыворотке крови IL-4 >8,4 пг/мл. Анализ внутренней валидизации модели продемонстрировал прогностическую значимость и хорошую информативность (AUC = 0,737). Проверку надежности «тестируемой» модели оценили на массиве количественных данных, полученных в исследовательской работе. Оценивая производительность новой модели прогнозирования, определили, что значение критерия Нэйджелкерка (R2 = 0,613) для анализируемой модели не отличается от результатов, полученных при исследовании тестируемой модели (показатель Нэйджелкерка R2 = 0,613). Калибровка анализируемой модели показала лучший результат, так критерий согласия Хосмера - Лемешева равен 0,083, в отличие от значения критерия согласия «тестируемой» модели (0,078). Для обеих моделей прогноза вероятность корректных результатов прогноза составит 80,7 %. На следующем шаге анализа проведен расчет коэффициентов регрессии для каждого предиктора и константы новой модели, полученные результаты были сопоставимы с характеристиками «тестируемой» модели и представлены в табл. 4. Таблица 4 Коэффициенты регрессии, анализируемой модели прогнозирования риска развития бронхиальной астмы Пере менные Коэффициенты регрес-грес-сии (b) Стан дарт ная ошиб ка (SE) Кри терий Валь да Значи мость (р) Экс понен та Exp (b) 95%-й доверительный интервал для Exp (b) нижняя граница верхняя граница IL-8 >8,5 пг/мл 0,178 0,090 3,936 0,047 1,195 1,002 1,426 IL-4 >8,4 пг/мл 0,210 0,099 4,460 0,035 1,233 1,015 1,498 IgE >48,1 МЕ/мл 0,098 0,026 14,142 <0,001 1,103 1,048 1,162 Кон станта -5,761 1,308 19,406 <0,001 0,003 _ _ Анализ внутренней валидизации новой модели показал ее лучшую дискриминационную способность (AUC = 0,901), для тестируемой модели площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,737 (рис. 1). ROC- кривая модели прогнозирования AUC = 0,901±0,033, р<0,001 Рис. 1. ROC-кривая анализируемой модели прогнозирования риска развития бронхиальной астмы Информативность и достоверность полученных результатов интерпретирована с помощью калибровочного графика, на котором представлена частота совпадений предсказанного исхода заболевания (рис. 2). Оценка прогнозируемой вероятности БА у детей с РБОС и исходно низким прогностическим индексом API составлена на основе фактически наблюдаемой частоты подтвержденного диагноза (БА) в исследуемой группе по истечении 6-летнего периода и представлена на графике в виде кривой, практически повторяющей линию аппроксимации. Обычный, Вероятностный график (доли) для Предсказанная вероятность i-г-1-1-1-1-1-г- 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Наблюденная кум. вероятность Рис. 2. Калибровочный график анализируемой модели ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, на основании клиникоиммунологических характеристик и возрастной эволюции клинических симптомов, используя данные шестилетнего катамнеза, выделены два фенотипа РБОС. С помощью логистического регрессионного анализа определены значимые иммунологические критерии для персистирующего фенотипа РБОС (уровень в сыворотке крови IL-4 более 8,4 пг/мл, IL-8 более 8,5 пг/мл, IgE более 48,1 МЕ/мл), которые позволяют использовать их для верификации этого варианта фенотипа РБОС. Построена валидная модель прогнозирования риска развития БА с высокой дискриминационной способностью (AUC = 0,901), позволяющей в 80,7 % случаев прогнозировать риск развития БА у детей раннего и дошкольного возраста с РБОС и исходно низким индексом предрасположенности к астме - API в последующие возрастные этапы жизни детей.

Об авторах

Анвар Абдрашитович Джумагазиев

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: anver_d@mail.ru
д. м. н., профессор кафедры пропедевтики детских болезней, поликлинической и неотложной педиатрии

Н. Д Савенкова

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Д. А Безрукова

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

М. В Богданьянц

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Список литературы

Дополнительные файлы