ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВОГО ГИДРАЗИДНОГО ПРОИЗВОДНОГО АЛЬФА-ПИРРОЛИДОНА В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Полный текст

Производные альфа-пирролидона характеризуется широким спектром фармакологической активности: Сосудистые заболевания головного мозга и сопровождающая их деменция продолжают оставаться важнейшей социальной и экономической проблемой, что обусловлено их высокой долей в структуре заболеваемости и инвалидизации лиц трудоспособного возраста [3]. При комплексном лечении последствий нарушения мозгового кровообращения применяют различные фармакологические подходы, препятствующие или замедляющие повреждение ткани мозга, способствующие морфологическому, метаболическому и функциональному восстановлению нейронов и/или их окружения (нейрометаболическая поддержка). Подобную терапию проводят препаратами различных фармакологических групп, основными из которых являются: церебральные вазодилататоры, предшественники нейромедиаторов, антиоксиданты, полипептиды коры головного мозга [2]. показатели двигательной активности: число пересеченных квадратов за 3 минуты в установке (ООО НПК «Открытая наука», Россия). В тесте ротарод (ООО «Нейро-ботикс», Россия) фиксировали двигательно-координационные нарушения у животных (фиксировали время удержания на вращающемся стержне, 25 об./мин). В адгезивном тесте оценивали сенсорно-моторные нарушения (чувствительность и мелкую моторику, то есть способность животных к обнаружению и удалению инородного предмета (стикера), закрепленного на ладонной (волярной) поверхности передних лап) [3]. Данные обрабатывали в программе Prism 6 (GraphPad Software Inc., США) с использованием критериев: Краскела - Уоллиса и Данна. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В тесте открытого поля среднее число пересеченных квадратов животными контрольной группы было значимо ниже, чем у ложнооперированных (на 37 %). Курсовое введение исследуемого соединения и препаратов сравнения способствовало повышению двигательной активности, но различия не достигали статистической значимости (рис. А). Хроническая недостаточность мозгового кровообращения значительно повлияла на координацию движений подопытных животных в тесте ротарод: среднее время удержания на вращающемся стержне в контрольной группе было на 53 % ниже, чем у ложнооперированных (рис. Б). В опытных группах, животным которых вводили исследуемое соединение и препарат сравнения, время удержания на вращающемся стержне было значимо выше. У животных с ХНМК сенсорно-моторная функция передних конечностей была значительно нарушена. В адгезивном тесте животные контрольной группы дольше не обращали внимания и не устраняли инородный объект с ладонной поверхности передних лап (на 94 и 52 % соответственно), чем ложнооперированные (рис. В). Крысы с ХНМК и те, которым вводили производные альфа-пирролидона (исследуемое соединение и фенотропил), значимо быстрее обнаруживали и удаляли инородный предмет. Препарат сравнения цитиколин значимо не повлиял на сенсорномоторную функцию животных с ХНМК. Хроническая недостаточность мозгового кровообращения, в том числе вследствие стеноза общих сонных артерий, является клинически важной проблемой, вследствие «омоложения» патологии и провоцирования ряда симптомов (головные боли, головокружения, изменения походки, затруднение выполнения тонких локомоторных операций, утомляемость, проявляют не только ноотропные свойства, но и анти-депрессантное, противосудорожное, анксиолитическое действие. Эти свойства могут иметь большое значение при коррекции отдаленных последствий нарушений мозгового кровообращения и обуславливают целесообразность исследований этой группы препаратов. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучить церебропротекторную активность нового гидразидного производного альфа-пирролидона в условиях хронической недостаточности мозгового кровообращения. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование проводили на 50 беспородных крысах-самцах 12 мес. и массой от 350 до 400 г (ФГУП ПЛЖ «РАППОЛОВО», д. Рапполово, Ленинградская обл.). Животных содержали в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и корму (ГОСТ Р 51849-2001). Исследование церебропротекторной активности исследуемого соединения выполнено на животных, которым моделировали хроническую недостаточность мозгового кровообращения (ХНМК) сужением общих сонных артерий до 50 % [4]. Общую анестезию вызывали внутрибрюшинной инъекцией комбинации золетила и ксилазила (20 и 8 мг/кг соответственно). После операции животных на 40 дней помещали в условия стандартного содержания. В этот период происходило восстановление после операции и развитие психоневрологического дефицита вследствие ХНМК. После определения выраженности симптомов психоневрологического дефицита из подопытных животных сформировали экспериментальные группы, которые впоследствии в течение 14 дней вводили (в/б) исследуемое соединение и препараты сравнения (доза исследуемого соединения была выбрана как наиболее активная по результатам предыдущих исследований, дозы препаратов сравнения были выбраны по литературным данным). Были сформированы следующие группы (п = 10): 1. Ложнооперированные животные (ЛО) - стеноз (физраствор 0,5 мл / 100 г); 2. « Стеноз + NaCL» -животные с ХНМК (физраствор 0,5 мл / 100 г); 3. «Стеноз + N63» - животные с ХНМК (N63, 25 мг/кг); 4. «Стеноз + фенотропил» - животные с ХНМК (фенотропил, 25 мг/кг); 5. «Стеноз + цитиколин» - животные с ХНМК (цитиколин, 500 мг/кг). Психоэмоциональные и сенсомоторные нарушения у крыс с ХНМК оценивали в тестах открытого поля, ротарод и адгезивный. В тесте открытого поля (ООО НПК «Открытая наука», Россия) определяли фармакотерапии [7]. К препаратам с подобным действием можно отнести производные альфа -пирролидона, которые влияют на метаболизм нервной ткани и баланс нейромедиаторов, способствуют репарации и ускорению восстановления нарушенных функций [1]. депрессивные и когнитивные расстройства), которые ухудшают качество жизни и ограничивают продолжение профессиональной деятельности. Нейрометаболические нарушения и изменения в балансе нейротранс-миттерных систем, являющиеся преимущественной причиной проявлений ХНМК, могут быть мишенью # Различия достоверны по сравнению с группой «ЛО-стеноз», “различия достоверны по сравнению с группой «Стеноз-NaCl» (р < 0,05; критерий Данна) Рис. Двигательная активность животных в тесте открытого поля (А), время удержания на вращающемся стержне в тесте ротарод (Б) и время обнаружения и снятия стикера в адгезивном тесте (В) координационные и сенсорно-моторные нарушения - на фоне терапии исследуемым соединением поддавались коррекции. В то же время распространенный противо-дементный препарат «Цитиколин» практически не влиял на выраженность сенсорно-моторных нарушений. Препарат «Цитиколин» является предшественником ацетилхолина и фосфолипидов мембран клетки, который в клинических исследованиях показал высокую эффективность при острых и хронических НМК [6]. Сопоставимая церебро-протекторная активность исследуемого соединения и цитиколина указывает на выраженное церебропротекторное действие гидразидного производного альфа-пирролидона и перспективность его дальнейших исследований с целью разработки на его основе церебропротек-торного препарата для профилактики и лечения последствий НМК. Предполагаемый механизм церебропротек-торного действия разных производных альфа-пирролидона связан с Н-холиномиметическим действием, ингибированием МАО через остатки гидразина, ингибированием DAT, активацией PI3K/AKT/mTOR, что может объяснять широкий спектр нейрофармакологической активности и нейропротекторное действие препаратов данной группы [8-10]. Таким образом, представляется целесообразным продолжить направленный поиск веществ с церебропротекторным действием в ряду производных альфа-пирролидона. В проведенном исследовании курсовое введение исследуемого гидразидного производного альфа-пирролидона животным с ХНМК способствует восстановлению координационных и сенсорно-моторных нарушений. По результатам теста открытого поля выраженной стимуляции двигательной активности у животных с ХНМК на фоне лечения не наблюдалось. Наиболее выраженные симптомы ХНМК - ЗАКЛЮЧЕНИЕ Курсовое введение гидразидного производного альфа-пирролидона животным с ХНМК способствовало нормализации координационных и сенсорномоторных нарушений. Оказываемое церебропротек-торное действие гидразидного производного альфа-пирролидона было сопоставимо с таковым у фено-тропила и цитиколина.

Об авторах

Д. В Куркин

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Дмитрий Александрович Бакулин

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: mbfdoc@gmail.com
к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии

Д. В Верхоляк

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Н. С Ковалев

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Е. Е Абросимова

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

М. А Дубровина

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Е. С Остроглядов

ФГБОУ ВО «Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена»

Список литературы

Дополнительные файлы