CEREBROPROTECTIVE ACTIVITY OF A NEW HYD RAZIDE DERIVATIVE OF 2 - PYRROLIDONE UNDER CONDITIONS OF EXPERIMENTAL CHRONIC CEREBROVASCULAR INSUFFICIENCY
- Authors: Kurkin D.V1, Bakulin D.A1, Verholyak D.V1, Kovalev N.S1, Abrosimova E.E1, Dubrovina M.A1, Ostroglyad E.S2
-
Affiliations:
- FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
- The Herzen State Pedagogical University of Russia
- Issue: Vol 18, No 1 (2021)
- Pages: 106-109
- Section: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/1994-9480/article/view/119610
- DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2021-1(77)-106-109
- ID: 119610
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Производные альфа-пирролидона характеризуется широким спектром фармакологической активности: Сосудистые заболевания головного мозга и сопровождающая их деменция продолжают оставаться важнейшей социальной и экономической проблемой, что обусловлено их высокой долей в структуре заболеваемости и инвалидизации лиц трудоспособного возраста [3]. При комплексном лечении последствий нарушения мозгового кровообращения применяют различные фармакологические подходы, препятствующие или замедляющие повреждение ткани мозга, способствующие морфологическому, метаболическому и функциональному восстановлению нейронов и/или их окружения (нейрометаболическая поддержка). Подобную терапию проводят препаратами различных фармакологических групп, основными из которых являются: церебральные вазодилататоры, предшественники нейромедиаторов, антиоксиданты, полипептиды коры головного мозга [2]. показатели двигательной активности: число пересеченных квадратов за 3 минуты в установке (ООО НПК «Открытая наука», Россия). В тесте ротарод (ООО «Нейро-ботикс», Россия) фиксировали двигательно-координационные нарушения у животных (фиксировали время удержания на вращающемся стержне, 25 об./мин). В адгезивном тесте оценивали сенсорно-моторные нарушения (чувствительность и мелкую моторику, то есть способность животных к обнаружению и удалению инородного предмета (стикера), закрепленного на ладонной (волярной) поверхности передних лап) [3]. Данные обрабатывали в программе Prism 6 (GraphPad Software Inc., США) с использованием критериев: Краскела - Уоллиса и Данна. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В тесте открытого поля среднее число пересеченных квадратов животными контрольной группы было значимо ниже, чем у ложнооперированных (на 37 %). Курсовое введение исследуемого соединения и препаратов сравнения способствовало повышению двигательной активности, но различия не достигали статистической значимости (рис. А). Хроническая недостаточность мозгового кровообращения значительно повлияла на координацию движений подопытных животных в тесте ротарод: среднее время удержания на вращающемся стержне в контрольной группе было на 53 % ниже, чем у ложнооперированных (рис. Б). В опытных группах, животным которых вводили исследуемое соединение и препарат сравнения, время удержания на вращающемся стержне было значимо выше. У животных с ХНМК сенсорно-моторная функция передних конечностей была значительно нарушена. В адгезивном тесте животные контрольной группы дольше не обращали внимания и не устраняли инородный объект с ладонной поверхности передних лап (на 94 и 52 % соответственно), чем ложнооперированные (рис. В). Крысы с ХНМК и те, которым вводили производные альфа-пирролидона (исследуемое соединение и фенотропил), значимо быстрее обнаруживали и удаляли инородный предмет. Препарат сравнения цитиколин значимо не повлиял на сенсорномоторную функцию животных с ХНМК. Хроническая недостаточность мозгового кровообращения, в том числе вследствие стеноза общих сонных артерий, является клинически важной проблемой, вследствие «омоложения» патологии и провоцирования ряда симптомов (головные боли, головокружения, изменения походки, затруднение выполнения тонких локомоторных операций, утомляемость, проявляют не только ноотропные свойства, но и анти-депрессантное, противосудорожное, анксиолитическое действие. Эти свойства могут иметь большое значение при коррекции отдаленных последствий нарушений мозгового кровообращения и обуславливают целесообразность исследований этой группы препаратов. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучить церебропротекторную активность нового гидразидного производного альфа-пирролидона в условиях хронической недостаточности мозгового кровообращения. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование проводили на 50 беспородных крысах-самцах 12 мес. и массой от 350 до 400 г (ФГУП ПЛЖ «РАППОЛОВО», д. Рапполово, Ленинградская обл.). Животных содержали в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и корму (ГОСТ Р 51849-2001). Исследование церебропротекторной активности исследуемого соединения выполнено на животных, которым моделировали хроническую недостаточность мозгового кровообращения (ХНМК) сужением общих сонных артерий до 50 % [4]. Общую анестезию вызывали внутрибрюшинной инъекцией комбинации золетила и ксилазила (20 и 8 мг/кг соответственно). После операции животных на 40 дней помещали в условия стандартного содержания. В этот период происходило восстановление после операции и развитие психоневрологического дефицита вследствие ХНМК. После определения выраженности симптомов психоневрологического дефицита из подопытных животных сформировали экспериментальные группы, которые впоследствии в течение 14 дней вводили (в/б) исследуемое соединение и препараты сравнения (доза исследуемого соединения была выбрана как наиболее активная по результатам предыдущих исследований, дозы препаратов сравнения были выбраны по литературным данным). Были сформированы следующие группы (п = 10): 1. Ложнооперированные животные (ЛО) - стеноз (физраствор 0,5 мл / 100 г); 2. « Стеноз + NaCL» -животные с ХНМК (физраствор 0,5 мл / 100 г); 3. «Стеноз + N63» - животные с ХНМК (N63, 25 мг/кг); 4. «Стеноз + фенотропил» - животные с ХНМК (фенотропил, 25 мг/кг); 5. «Стеноз + цитиколин» - животные с ХНМК (цитиколин, 500 мг/кг). Психоэмоциональные и сенсомоторные нарушения у крыс с ХНМК оценивали в тестах открытого поля, ротарод и адгезивный. В тесте открытого поля (ООО НПК «Открытая наука», Россия) определяли фармакотерапии [7]. К препаратам с подобным действием можно отнести производные альфа -пирролидона, которые влияют на метаболизм нервной ткани и баланс нейромедиаторов, способствуют репарации и ускорению восстановления нарушенных функций [1]. депрессивные и когнитивные расстройства), которые ухудшают качество жизни и ограничивают продолжение профессиональной деятельности. Нейрометаболические нарушения и изменения в балансе нейротранс-миттерных систем, являющиеся преимущественной причиной проявлений ХНМК, могут быть мишенью # Различия достоверны по сравнению с группой «ЛО-стеноз», “различия достоверны по сравнению с группой «Стеноз-NaCl» (р < 0,05; критерий Данна) Рис. Двигательная активность животных в тесте открытого поля (А), время удержания на вращающемся стержне в тесте ротарод (Б) и время обнаружения и снятия стикера в адгезивном тесте (В) координационные и сенсорно-моторные нарушения - на фоне терапии исследуемым соединением поддавались коррекции. В то же время распространенный противо-дементный препарат «Цитиколин» практически не влиял на выраженность сенсорно-моторных нарушений. Препарат «Цитиколин» является предшественником ацетилхолина и фосфолипидов мембран клетки, который в клинических исследованиях показал высокую эффективность при острых и хронических НМК [6]. Сопоставимая церебро-протекторная активность исследуемого соединения и цитиколина указывает на выраженное церебропротекторное действие гидразидного производного альфа-пирролидона и перспективность его дальнейших исследований с целью разработки на его основе церебропротек-торного препарата для профилактики и лечения последствий НМК. Предполагаемый механизм церебропротек-торного действия разных производных альфа-пирролидона связан с Н-холиномиметическим действием, ингибированием МАО через остатки гидразина, ингибированием DAT, активацией PI3K/AKT/mTOR, что может объяснять широкий спектр нейрофармакологической активности и нейропротекторное действие препаратов данной группы [8-10]. Таким образом, представляется целесообразным продолжить направленный поиск веществ с церебропротекторным действием в ряду производных альфа-пирролидона. В проведенном исследовании курсовое введение исследуемого гидразидного производного альфа-пирролидона животным с ХНМК способствует восстановлению координационных и сенсорно-моторных нарушений. По результатам теста открытого поля выраженной стимуляции двигательной активности у животных с ХНМК на фоне лечения не наблюдалось. Наиболее выраженные симптомы ХНМК - ЗАКЛЮЧЕНИЕ Курсовое введение гидразидного производного альфа-пирролидона животным с ХНМК способствовало нормализации координационных и сенсорномоторных нарушений. Оказываемое церебропротек-торное действие гидразидного производного альфа-пирролидона было сопоставимо с таковым у фено-тропила и цитиколина.About the authors
D. V Kurkin
FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
D. A Bakulin
FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Email: mbfdoc@gmail.com
D. V Verholyak
FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
N. S Kovalev
FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
E. E Abrosimova
FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
M. A Dubrovina
FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
E. S Ostroglyad
The Herzen State Pedagogical University of Russia
References
- Берестовицкая В.М., Тюренков И.Н., Васильева О.С. и др. Рацетамы: методы синтеза и биологическая активность. - СПб.: «Астерион», 2016. - 287 c.
- Клинические рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками. - М., 2017. - 92 c.
- Концевая А.В., Драпкина О.М., Баланова Ю.А. и др. Экономический ущерб сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2016 году // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2018. - Т. 14, № 2. - С. 156-166. - doi: 10.20996/1819-6446-201814-2-156-166.
- Куркин Д.В., Морковин Е.И., Верхоляк Д.В. и др. Изменение скорости мозгового кровообращения у крыс при экспериментальном моделировании стеноза общих сонных артерий // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2017. - № 1 (61). - С. 36-39.
- Куркин Д.В., Морковин Е.И., Осадченко Н.А. и др. Коррекция психоневрологических проявлений алкогольного похмелья у крыс ацетилцистеином // Фармация и фармакология. - 2019. - Т. 7, № 5. - С. 291-299. - doi: 10.19163/2307-9266-2019-7-5-291-299.
- Путилина М.В. Персонифицированный выбор препаратов-предшественников холина с позиций доказательной медицины // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2020. - Т. 120, № 6. - С. 144-151. - doi: 10.17116/jnevro2020120061144.
- Шмонин А.А., Краснов В.С., Шмонина И.А., Мельникова Е.В. Современная терапия хронического нарушения мозгового кровообращения // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2015. - Т. 7, № 1. - С. 99-106.
- Maiese K. Cutting through the complexities of mTOR for the treatment of stroke // Curr Neurovasc Res. -2014. - Vol. 11 (2). - P. 177-186. - doi: 10.2174/1567202611666140408104831.
- Xu S., Ni H., Chen H., Dai Q. The interaction between STAT3 and nAChRa1 interferes with nicotine-induced atherosclerosis via Akt/mTOR signaling cascade // Aging (Albany NY). - 2019. - Vol. 11 (19). - P. 8120-8138. - doi: 10.18632/aging.102296.
- Zvejniece L., Zvejniece B., Videja M., et al. Neuroprotective and anti-inflammatory activity of DAT inhibitor R-phenylpiracetam in experimental models of inflammation in male mice // Inflammopharmacology. - 2020. - Vol. 28 (5). - P. 1283-1292. - doi: 10.1007/s10787-020-00705-7.