АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНОЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ УМЕРЕННО ТЯЖЕЛЫХ И ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ПСОРИАЗА

Полный текст

Псориаз - хроническое иммуноассоциированное заболевание мультифакториальной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующееся ускоренной пролиферацией кератиноцитов и нарушением их дифференцировки, дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, с частыми патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата [1]. Псориазом страдает от 0,25 до 11,5 % населения планеты [2, 3, 4]. По данным официальной статистики, ежегодная заболеваемость в России составляет 66,5 на 100 000 населения, а распространенность - 234,8 на 100 000 человек [1]. Развитие патологических процессов при бляшеч-ном псориазе не ограничивается формированием только поражений кожи, а ведет к нарушению функций различных органов и систем [5]. Таким образом, хроническое системное воспаление и образ жизни пациента могут объяснить ассоциации между псориазом и ко-морбидными заболеваниями, включая значительно повышенный риск развития гипертонии, сахарного диабета второго типа, гиперлипидемии, метаболического синдрома [6, 7], кардиоваскулярных осложнений, воспалительных заболеваний кишечника, тревожно-депрессивных состояний [8]. Это физически, эмоционально и социально инвалидизирующее состояние, оказывающее огромное влияние на качество жизни пациентов [9]. Исследования показали, что пациенты с псориазом имеют повышенный риск сопутствующих психических заболеваний и суицидальных мыслей по сравнению с пациентами, страдающими другими дерматологическими заболеваниями [10, 11]. Смертность при тяжелых формах псориаза статистически выше, чем у людей без псориаза. Кроме того, у больных псориатическим артритом (ПсА) показатель смертности выше по сравнению с популяционной (у мужчин на 59 %, у женщин на 65 %) [12]. Таким образом, псориаз является серьезной междисциплинарной проблемой современного здравоохранения, которая требует системного подхода к поиску решений сложившейся ситуации на современном этапе. В настоящее время для лечения тяжелых форм псориаза все чаще используются средства, полученные с помощью биотехнологических методов, так называемые генно-инженерные биологические препараты. Биологические препараты для лечения псориаза представляют собой моноклональные антитела, применяемые с терапевтической целью. Эти препараты оказывают целенаправленное воздействие на патогенетически значимые факторы воспаления за счет высокой специфичности препаратов к определенным антигенным мишеням. Избирательное воздействие на ключевые звенья иммунопатогенеза приводят к быстрому началу действия, высокой и продолжительной эффективности препаратов. В РФ для лечения умеренно тяжелых и тяжелых форм псориаза зарегистрированы ингибиторы ФНО-а: инфликсимаб (ИНФ), адалимумаб (АДА), этанерцепт (ЭТЦ), цертолизумаба пэгол и моноклональные антитела к ИЛ-12/23 устекинумаб (УСТ), антитела к ИЛ-23 гуселькумаб (ГУС), антитела к ИЛ-17 секукинумаб (СЕК), антитела к ИЛ-17А иксекизумаб (ИКС), нетаки-маб (НЕТ). При ПсА ингибиторы ФНО-а уменьшают активность артрита, энтезита, дактилита, спондилита, псориаза, задерживают прогрессирование рентгенологических изменений суставов и улучшают функциональное состояние больных. Антагонисты ФНО-а применяются в качестве лекарственных препаратов первой линии терапии умеренного и тяжелого псориаза, благодаря высокой эффективности и безопасности. Инфликсимаб является IgGi мышино-человеческим моноклональным антителом, которое связывается как с растворимой субъединицей, так и с трансмембранным предшественником ФНО-а. Благодаря своей ингибирующей, нейтрализующей и цитотоксической активности вмешивается в патологический механизм псориаза и других воспалительных заболеваний, которые характеризуются чрезмерным производством ФНО [13]. В исследовании RESTORE-2, которое было долгосрочным продолжением RESTORE-1, пациенты были рандомизированы для получения либо непрерывного лечения каждые 8 недель, либо лечения с перерывами. Пациент в группе прерывистой терапии получал дозу инфликсимаба; когда псориаз рецидивировал, оценка площади псориаза и индекса тяжести (PASI) демонстрировала потерю >50 % улучшения PASI, которое было достигнуто в исследовании RESTORE1. Ответ PASI 75 % (PASI 75) был достигнут значительно большим числом пациентов в непрерывной группе, чем в прерывистой группе [14]. В другом исследовании Menter и соавт. обнаружили, что ответы PASI лучше поддерживаются непрерывной терапией, чем лечением с перерывами. В этом исследовании пациенты, которые достигли ответа PASI 75 к 10-й неделе после индукции, были рандомизированы на 14-й неделе для получения непрерывной или прерывистой терапии ИНФ. Пациенты в группе непрерывной терапии получали инфузию ИНФ (3 или 5 мг/кг) каждые 8 недель, а пациенты в группе прерывистой терапии получали инфликсимаб, когда наблюдаемое улучшение PASI от исходного уровня составляло менее 75 % (3 или 5 мг/кг). До 50-й недели ответ PASI 75 лучше поддерживался в группе непрерывной терапии, чем в группе прерывистой, и также было обнаружено, что 5 мг/кг было более эффективным, чем 3 мг/кг [15]. Инфликсимаб является единственным биологическим препаратом, вводимым внутривенно. Этанерцепт - рекомбинантный слитый белок человека, образованный внеклеточным лиганд-связывающим доменом рецептора TNF-a, связанным с Fc-фрагментом иммуноглобулина IgG1. Этанерцепт одобрен как для прерывистой, так и для непрерывной схемы лечения. Основные исследования продемонстрировали улучшение, по крайней мере, на 75 % по сравнению с исходным уровнем PASI (PASI 75) на 12-й неделе у 49 % пациентов, получавших 50 мг два раза в неделю, и у 34 % пациентов, получавших 25 мг два раза в неделю, в то время как ответ PASI 90 был достигнут к 19 неделям -22 % и 11-12 % больных соответственно [16, 17, 18]. В швейцарском регистре только 23 % пациентов, получавших этанерцепт, достигли PASI 75 через три месяца [19], в то время как в метаанализе реальных данных у ЭТЦ была самая низкая выживаемость (66 % в первый год, 41 % на 4-м году) по сравнению с АДА, ИНФ и УСТ, поэтому его чаще всего отменяли из-за потери эффективности [20]. Данные из реестра BioCAPTURE выявили высокий индекс массы тела как предиктор прекращения лечения из-за неэффективности [21]. Адалимумаб - рекомбинантное, полностью человеческое моноклональное антитело IgG1. На основании результатов исследований REVEAL [22] и CHAMPION [23] препарат был одобрен FDA для взрослых пациентов в 2008 г. В 2015 г. АДА также получил одобрение европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) для лечения псориаза у детей, а в 2017 г. -одобрение FDA для лечения тяжелых форм псориаза и псориаза ногтей. В настоящее время это единственный биологический препарат, отмеченный для этих конкретных форм. С точки зрения эффективности АДА ответы PASI 75/90/100 на 16-й неделе были достигнуты у 71-79,6 %, 37-48 % и 11-14 % пациентов соответственно [22, 23]. В настоящее время идентифицирован прогностический биомаркер ответа на применения АДА: HLA(C*06:02)-отрицательные пациенты с большей вероятностью реагировали на АДА, чем на УСТ [24]. Цертолизумаб - ПЭГилированный рекомбинантный гуманизированный Fab-фрагмент антитела. В РКИ фазы III (CIMPASI 1, CIMPASI-2 и CIMPACT) показано, что 16-недельный ответ PASI 75 наблюдался у 66,5-81,4 % (при дозе 200 мг) и 74,7-82,6 % (400 мг) пациентов, а ответ PASI 90 - у 35,8-52,6 % (200 мг) и у 43,6-55,4 % (400 мг) пациентов [25, 26]. Ингибиторы ФНО-а связаны с несколькими побочными эффектами, наиболее распространенными из которых являются инфекции [27]. Реактивация латентной туберкулезной инфекции является общепризнанной проблемой безопасности, и скрининг на латентный туберкулез (ЛТБ) перед началом лечения является обязательным [28]. Также сообщалось об опоясывающем герпесе и реактивации вирусного гепатита. Помимо инфекций, ингибиторы TNF-a были связаны с демиелинизирующими заболеваниями (появившимися de novo или усугубившимися) [29], волчанкой или волчаночноподобными синдромами [30], появлением или ухудшением уже имевшейся сердечной недостаточности [31]. Для всего класса ингибиторов ФНО было выпущено предупреждение «черного ящика» в отношении повышенного риска развития лимфомы и других злокачественных новообразований. Что касается злокачественных новообразований, то многоцентровое проспективное регистровое исследование (PSOLAR) с участием 12 090 пациентов показало, что длительное (£12 месяцев) лечение ингибитором ФНО-a может увеличить риск злокачественного новообразования, но результаты оказались противоречивыми [32]. Повышенный риск немеланомного рака кожи, вероятно, связан с факторами, связанными с заболеванием [33]. Кроме того, терапия анти-ФНО-a может привести к увеличению массы тела [34]. Что, в свою очередь, является предиктором прекращения лечения из-за потери эффективности [21]. Устекинумаб - человеческое моноклональное антитело, направленное против p40, субъединицы, общей для IL-12 и IL-23, что предотвращает взаимодействие как IL-12, так и IL-23 с их рецепторами. В исследованиях PHOENIX 1 и PHOENIX 2 PASI 75 на 12-й неделе был достигнут у 66,7-67,1 % (45 мг) и 66,4 75,7 % (90 мг) пациентов, PASI 90 - у 41,6-42,3 % (45 мг) и 36,7-50,9 % (90 мг), PASI 100 - у 12,5-18,1 % (45 мг) и 10,9-18,2% (90 мг). В швейцарском регистре PASI 75 был достигнут на 53,7 % на 12-й неделе, в то время как в метаанализе реальных данных УСТ ассоциировался с самой высокой выживаемостью препарата (82 % и 56 % на 1-й и 4-й год) по сравнению с АДА, ИНФ и ЭТЦ, а также с наименьшей вероятностью отмены из-за побочных эффектов [19, 20]. Высокий индекс массы тела идентифицирован как предиктор прекращения лечения из-за неэффективности в реестре BioCAPTURE [21]. Что касается псориатического артрита, данные показывают, что ингибиторы ФНО-a более эффективны, чем УСТ, что свидетельствует о том, что устекинумаб лучше воздействует на кожные симптомы, чем на суставной синдром [35]. Данные, полученные из реестра PSOLAR, демонстрируют благоприятный профиль безопасности: у пациентов, получавших УСТ, не было выявлено ни повышенного риска злокачественных новообразований, ни повышенного риска серьезных инфекций [33]. В исследованиях фазы II и III не было зарегистрировано ни одного случая микобактериальных заболеваний; тем не менее, скрининг на латентный туберкулез остается обязательным. Основные исследования вызвали некоторые опасения относительно повышенного риска серьезных сердечно-сосудистых нарушений. Однако дальнейшие и более широкие данные метаанализов показали, что устекинумаб не оказывает существенного влияния на риски возникновения сердечнососудистых нарушений [36, 37]. В отличие от ингибиторов ФНО-а, УСТ не усугубляет течение демиелинизи-рующего заболевания и поэтому его использование в данной популяции безопасно. УСТ был одобрен также для лечения болезни Крона. Таким образом, является хорошим вариантом для пациентов с сочетанием псориаза и болезнью Крона [38]. Гуселькумаб - полностью человеческое моноклональное антитело IgG1A, нацеленное на субъединицу p19 IL-23 [39]. VOYAGE 1/2 были первыми испытаниями III фазы РКИ для изучения гуселькумаба в лечении псориаза. В общей сложности 1829 пациентов были рандомизированы для получения плацебо, АДА или ГУС по 100 мг в 1-ю неделю, затем через 4 недели, далее каждые 8 недель. Первичную конечную точку, достигнувшую 84-85 %, сравнивали с плацебо и оценивали по шкале исследований глобальной оценки (IGA) 0 или 1 на 16-й неделе; PASI 90 был копримарным и достигал 70-73 %. ГУС также превосходил АДА в этих конечных точках. Кроме того, ГУС показал значительное улучшение заболеваний кожи головы, ногтей и конечностей, а также показателей качества жизни [40, 41]. Для испытаний VOYAGE высокие показатели эффективности сохранялись в течение 4 лет [42, 43]. Ohtsuki и соавт. также изучали эффективность и безопасность ГУС в плацебо-контролируемом РКИ III фазы на 192 японских пациентах с псориазом. Первичные конечные точки достигнуты на 16-й неделе ИГО 0/1 и PASI 90 [44]. В исследовании NAVIGATE гуселькумаб также продемонстрировал потенциал в качестве альтернативы лечению устекинумабом. Не было выявлено доказательств зависимости от дозы в частоте нежелательных явлений в группе ГУС с 1-й по 16-ю неделю в исследовании X-PLORE. Было подтверждено, что ГУС хорошо переносится и в последующих испытаниях III фазы. Секукинумаб и иксекизумаб - антитела к ИЛ-17А. Лекарственные средства показали беспрецедентную эффективность при псориазе и псориатическом артрите в ряде клинических испытаний [45, 46]. Одним из общих побочных эффектов ингибиторов ИЛ-17, представляющих интерес, является кожно-слизистый кандидоз, однако эти инфекции обычно не приводят к прерыванию приема препарата. Другие побочные эффекты, представляющие интерес, редки - нейтропения и воспалительные заболевания кишечника [46, 47]. Ингибиторы ИЛ-17 связаны с обострением воспалительного заболевания кишечника. Нетакимаб - инъекционное гуманизированное нанотело IgG1, которое нацелено на IL-17A, разработанное BIOCAD. В нетакимабе домен VH заменяется доменом VHH Ламы, обладающим длинной областью, определяющей комплементарность (CDR-H3) в своей тяжелой цепи, которая имеет высокое сродство к IL-17A [48]. Нанотело - это препарат нового поколения, основанный на одном домене антител только с тяжелой цепью, проявляющих более высокую стабильность и более высокое проникновение в ткани. Нетакимаб в настоящее время зарегистрирован в России (EfLeira) для лечения псориаза средней и тяжелой степени тяжести у взрослых [49]. РКИ фазы II показали, что 93% испытуемых достигли PASI 75 в течение 3 месяцев, а нетакимаб сохранял эффективность, благоприятный профиль безопасности и низкую иммуногенность в течение одного года лечения. Предварительные результаты исследования BCD-085-7/PLANETA (NCT03390101) [сравнительное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы] показало, что на 12-й неделе PASI 75 был достигнут у 83,3 и 77,7 % пациентов, получавших нетакимаб 120 мг каждые четыре и каждые две недели соответственно, по сравнению с 0 % в группе плацебо [49, 50]. Препарат показал благоприятный профиль безопасности, соответствующий ожидаемым для класса ингибиторов IL-17 и низкую иммуногенность. Наконец, результаты 24-недельного периода III фазы клинического исследования (исследование PATERA), изучающего эффективность и безопасность нетакимаба по сравнению с плацебо у пациентов с активным псориатическим артритом, показали, что нетакимаб 120 мг значительно превосходит плацебо у пациентов с активным псориатическим артритом. В этом исследовании PASI 75, 90 и 100 были указаны как вторичные конечные точки. По результатам исследования нетакимаб продемонстрировал высокие показатели устойчивого клинического ответа уже в первые несколько недель лечения, благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость у пациентов с бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В РФ для лечения умеренно тяжелых и тяжелых форм псориаза зарегистрированы ингибиторы ФНО-а: инфликсимаб (ИНФ), адалимумаб (АДА), этанерцепт (ЭТЦ), цертолизумаба пэгол и моноклональные антитела к ИЛ-12/23 устекинумаб (УСТ), антитела к ИЛ-23 гуселькумаб (ГУС), антитела к ИЛ-17 секукинумаб (СЕК), антитела к ИЛ-17А иксекизумаб (ИКС), нетакимаб (НЕТ). Наш обзор показывает, что инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаба пэгол, устекинумаб, гуселькумаб, секукинумаб, иксекизумаб, нетакимаб по сравнению с плацебо, были наиболее эффективными препаратами для достижения PASI 90 у людей с псориазом от умеренной до тяжелой степени на основе доказательств высокой достоверности. Необходимы дополнительные рандомизированные исследования, непосредственно сравнивающие ингибиторы ФНО-а, моноклональные антитела к интерлейкину 12/23, интерлейкину 23, 17, 17А, и они должны включать систематический анализ подгрупп (пол, возраст, этническая принадлежность, сопутствующие заболевания, псориатический артрит). Для предоставления долгосрочной информации о безопасности препаратов необходима дополнительная оценка нерандомизированных исследований и постмаркетинговых отчетов регулирующих органов.

Об авторах

В. И Петров

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: brain@sprintnet.ru
академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоград, Россия

О. В Шаталова

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: shov_med@mail.ru
доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоград, Россия

В. В Попов

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: derma_18@mail.ru
ассистент кафедры дерматовенерологии Волгоград, Россия

С. Н Щава

Волгоградский государственный медицинский университет

Email: snchava@rambler.ru
заведующая кафедрой дерматовенерологии Волгоград, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы