INFLUENCE OF VERAPAMILE SR ON PLASMA ATORVASTATIN CONCENTRATION OF ISCHEMIC HEART DISEASE PATIENTS

全文:

Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) — некоторых клинических ситуациях нельзя избежать [1]. препараты базисной терапии, улучшающие долгосроч- В 2011 г. FDA резко ограничило максимальные дозы сим-ный прогноз больных ишемической болезнью сердца вастатина и ловастатина при их одновременном назна-(ИБС) [1]. Лечение статинами подразумевает достиже- чении с недигидропиридиновыми антагонистами каль-ние целевого уровня липопротеинов низкой плотности ция вследствие увеличения числа случаев миотоксичес-(ЛПНП), что часто требует использования высоких доз ких осложнений [4]. В этой связи возможное увеличение препаратов [2]. Связанное с этим увеличение плазмен- плазменной концентрации аторвастатина в условиях реной концентрации статинов — фактор риска развития альной клинической практики на фоне терапии верапа-нежелательных лекарственных реакций (НЛР), в пер- милом SR представляется особенно интересным. вую очередь со стороны мышечной системы [2]. Другой фактор риска, приводящий к увеличению плазмен- ЦЕЛЬ РАБОТЫ ной концентрации статинов и развитию НЛР, — межле- Оценить влияние верапамила SR на концентракарственное взаимодействие. Некоторые препараты цию аторвастатина в плазме крови больных ИБС. (симвастатин, ловастатин, аторвастатин) метаболизиру-ются CYP3A4, что ограничивает их совместное назна- МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ чение с рядом лекарственных средств, являющихся Исследование было выполнено на клинической базе ингибиторами этой ферментной системы. К таким сред- кафедры клинической фармакологии ВолгГМУ (научный ствам относятся антиангинальные препараты верапа- консультант—академик РАМН, з. д. н. РФ В. И. Петров). мил и дилтиазем, назначения которых больным ИБС в После подписания информированного согласия в ис- Выпуск 4 (44). 2012 43 следование включали мужчин 40—80 лет с верифицированным диагнозом ИБС, которые принимали аторва-статин (Липримар, Pfizer, GOEDECKE GmbH, Германия). Критериями исключения являлись: противопоказания к назначению верапамила SR (атриовентрикулярная блокада II—III степени, АД < 110/70 мм рт. ст., прием бета-адреноблокаторов), курение в момент проведения исследования, ожирение [индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2], тяжелая патология печени или почек, деком-пенсированный сахарный диабет, сердечная недостаточность функциональный класс (ФК) III—IV (NYHA), нарушение функции щитовидной железы, необходимость назначения фторхинолонов, макролидов, системных кортикостероидов, диклофенака, кетоконазола. Пациентам, включенным в исследование, проводили забор образцов крови из кубитальной вены, не ранее, чем на 3-и сутки утреннего приема 20 мг аторвастатина. Забор крови осуществляли 5-кратно: непосредственно перед приемом аторвастатина, далее через 0,44 ч; 2,12; 5 и 12,28 ч. Далее пациентам, получавшим аторвастатин, по согласованию с лечащим врачом назначали верапамил SR (Изоптин® СР, ABBOT GmbH & Co. KG, Германия) как антиангинальное и гипотензивное средство в виде утреннего приема, дозу препарата подбирали индивидуально [средняя доза (176 ± 62) мг/сут.]. Повторный забор крови по прежней схеме проводили через 7 суток терапии аторвастатином с верапамилом SR в указанных выше дозах. Другие препараты базисной терапии: аспирин, эналаприл, триметазидин. Количественное определение аторвастатина проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) [3] на хроматографе с диодно-матричным детектором (Shimadzu, Япония), колонка Supelcosil LC-18 (5 мкм; 150 мм*4,6 мм). В качестве стандарта использовали аторвастатин кальций (LGC, Германия), в качестве внутреннего стандарта—дикло-фенак натриевую соль (SIGMA, США). По построенным кривым «концентрация/время» рассчитывали фармакокинетические параметры аторвастатина: AUC — площадь под кривой «концентрация/время», Cl — клиренс аторвастатина, Vd — объем распределения аторвастатина, Cmax и Tmax—максимальную концентрацию и время ее достижения. Статистическую обработку всех результатов исследования проводили с помощью пакета программ SPSS 11.0. Полученные данные представлены в таблицах виде медианы и квартилей [Me (LQ; UQ)]. Для установления внутригрупповых различий между исходными и окончательными результатами использовали критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считались значения р < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Средний возраст пациентов, включенных в исследование (n = 15), составил (62,1 ± 10,7) лет, средний ИМТ (26,8 ± 2,9) кг/м2. Кривые зависимости «концентрация/время» атор-вастатина исходно и после назначения верапамила SR представлены на рис. Рис. Кривые «концентрация/время» аторвастатина исходно и на фоне назначения верапамила SR На фоне терапии верапамилом SR (176 ± 62) мг/ сут. площадь под фармакокинетической кривой аторвастатина между приемами препарата (20 мг) в состоянии равновесия достоверно увеличилась на 113 %, максимальная концентрация — на 105 %. Объем распределения и плазменный клиренс статистически значимо уменьшились на 55,5 и 52,7 %, соответственно (табл.). Основные фармакокинетические параметры аторвастатина (20 мг) исходно и на фоне терапии верапамилом SR (176 ± 62) мг/сут. Показатель Аторвастатин (n = 15) Аторвастатин + Верапамил SR (n = 15) р AUC, нг*ч/мл 201,6 (189,6; 208,5) 457,5 (417,1; 471,6) 0,0006 Стих, нг/мл 17,1 (15,6; 19,6) 37,3 (32; 39,6) 0,0006 T гт^ Ч 0,44 (0,44; 2,12) 2,12 (0,44; 2,12) 0,03 Cl, л/ч 13,9 (13,4; 14,8) T- CO CO à> LO 0,0007 Vd, л 200,1 (167,9; 237,4) 87,0 (73,7; 95,4) 0,0006 Длительное назначение любого лекарственного средства, особенно при его использовании в составе комбинированной терапии, всегда требует высокого уровня безопасности для пациента. В отношении статинов этот вопрос наиболее остро стал обсуждаться после изъятия в 2001 г. с фармацевтического рынка препарата церивастатин. Его применение повлекло развитие около 100 случаев фатального раб-домиолиза, а наибольшее количество эпизодов было связано с совместным назначением с гемфибрози-лом — ингибитором фермента CYP 2C8, субстратом которого являлся церивастатин [7]. 44 Выпуск 4 (44). 2012 ©згӣирСз [ЩсзщгГІЩІ Установлено, что ингибиторы CYP 450 увеличивают риск развития нежелательных лекарственных реакций статинов со стороны мышечной системы (включая рабдомиолиз) в 6 раз [5]. Учитывая, что верапамил является умеренным ингибитором CYP 450 [10], его взаимодействие с рядом статинов (ловастатин, симваста-тин, аторвастатин) может быть клинически значимым. В ранее проведенных исследованиях назначение верапамила или дилтиазема увеличивало показатель AUC симвастатина и ловастатина в 3 раза [8, 9]. С атор-вастатином подобных исследований описано не было. Однако, общие пути метаболизма не исключали возможности получения такого результата. Предполагая повышение концентрации аторвастатина, мы использовали дозу 20 мг/сут. В результате совместной терапии с верапамилом SR произошло достоверное (р < 0,001) увеличение площади под кривой «концентрация/время» аторвастатина на 113 % и увеличение максимальной концентрации на 105 %. Увеличение концентрации аторвастатина при его комбинированном назначении с верапамилом SR, скорее всего, связано с несколькими механизмами. Верапамил является ингибитором CYP 3А4, P-гликопротеина и полипептида С, транспортирующего органические анионы (OATP-C), приводя к снижению активности указанной ферментной системы и транспортных белков как в кишечнике, так и в печени [6, 10]. Поскольку все перечисленные системы участвуют в транспорте и метаболизме аторвастатина [8], то снижение их активности способствует увеличению концентрации этого препарата в плазме крови, потенциально повышая риск развития миотоксических реакций. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, совместное назначение верапамила SR с аторвастатином больным ИБС приводит к статистически значимому увеличению плазменной концентрации аторвастатина и может стать причиной развития нежелательных лекарственных реакций. Полученные результаты должны учитываться врачами при вы боре режима дозирования аторвастатина в указанной клинической ситуации.

作者简介

O. Magnitskaya

Email: magol73@yandex.ru

L. Smirnova

A. Ryabucha

K. Kuznetsov

E. Suchkov

A. Yefimova

B. Tolkachev

参考

补充文件