11 -DESOXYMISOPROSTOL TABLETS: INVESTIGATION OF TABLET STABILITY

Abstract

We studied the effects of storage conditions on the stability of 11-desoxymisoprostol tablets. We have found that 11-desoxymisoprostol tablets can be stored at room temperature for up to 2 years.

Full Text

Tablets, stability, 11-desoxymisoprostol. При производстве таблеток должны обеспечиваться соответствующие требуемые показатели качества готовой продукции, в том числе внешний вид, распадае-мость, прочность и стабильность при хранении. В настоящее время в медицинской практике широко применяются лекарственные препараты, содержащие мизопростол. Мизопростол - метиловый эфир 15-дезок-си-16(RS)-гидрокси-16-метил-ПГЕ1, синтезированный компанией Searle в США, был зарегистрирован под названием Сайтотек лишь как средство для профилактики и лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, но в других странах стал широко использоваться в акушерстве. Мизопростол является важным агентом, позволяющим снизить риски материнской смертности и акушерских осложнений, внесенным ВОЗ в перечень жизненно необходимых лекарств. Так, основными осложнениями, которые приводят к 75 % всех случаев материнской смерти, являются следующие: сильное кровотечение (в основном, послеродовое кровотечение), послеродовые инфекции, высокое кровяное давление во время беременности (предэклам-псия и эклампсия), послеродовые осложнения, небезопасный аборт [12]. Кроме самой материнской смертности, которая представляет собой лишь верхушку айсберга, намного чаще встречаются граничные с ней тяжелые акушерские осложнения («near miss»), при которых пациентка могла погибнуть [8]. В структуре причин материнской смертности кровотечения занимают одно из первых мест как в мире (25 %), так и в России [1]. Для предотвращения послеродового кровотечения при недоступности окситоцина ВОЗ рекомендует иньекци-онные эргометрин, метилэргометрин, комбинация эрго-метрина с окситоцином либо мизопростол перорально (600 мкг). Для лечения послеродового кровотечения в качестве препарата первой линии выступает в/в окси-тоцин. Если он недоступен или если кровотечение сохраняется, несмотря на окситоцин, то рекомендовано использование фиксированной комбинации окситоцина и эргометрина, внутривенного эргометрина, либо препарата простагландина, например, мизопростол в дозе 800 мкг сублингвально [15]. Окситоцин используется в инъекционной форме, в то время как мизопростол можно принимать перорально. Следует принимать во внимание, что при гипертонической болезни производные спорыньи противопоказаны и мизопростол остается единственным вариантом. В РФ мизопростол рекомендован для медикаментозного аборта в сочетании с мифепристоном [7]. Также ВОЗ рекомендует мизопростол для управления неполным абортом на сроке до 13 недель беременности как альтернативу вакуумной аспирации (подъязычно 400 мкг либо перорально 600 мкг, либо вагинально 400-800 мкг), для безопасного ведения замершей беременности, самопроизвольного аборта, для подготовки шейки матки к хирургическому аборту до 12-14 недель (400 мкг подъязычно за 23 часа до процедуры или 400 мкг вагинально за 3 часа до процедуры), при сроке 14 недель и позже (400 мкг вагинально за 3-4 часа до процедуры), для ведения искусственных абортов на разных сроках гестации с использованием разных режимов дозирования [3]. Мизопростол можно использовать в качестве агента для индукции родов в 3 триместре, способствуя ускоренному родоразрешению при наличии гипертонических расстройств и инфекции: в дозе 25 мкг каждые 2 часа орально или каждые 6 часов вагинально [10]. Выпуск 3 (63). 2017 109 ЩШгорСз [ЩсмеТКЩ Для прерывания беременности в 3 триместре при внутриутробной гибели плода или аномалии плода применяют в той же дозе: 25 мкг каждые 2 часа орально или каждые 6 часов вагинально [11]. Имеются у мизопростола и недостатки. Основными побочными эффектами приема мизопростола являются гиперстимуляция матки, диарея, тошнота, рвота, головная боль. Мизопростол химически лабилен, и даже в стабилизированных формах до истечения сроков хранения можно обнаружить ряд продуктов его распада [14]. Если хранить таблетки вне блистеров при 25 градусах и 60%-й влажности, то в течение первых 48 ч увеличивается кол-во продуктов распада мизопростола, а содержание действующего вещества уменьшается на 10 % [13]. В институте ИОХ УНЦ РАН, г. Уфа синтезирован перспективный оригинальный аналог мизопростола - 11-дезоксимизопростол [6]. Он проявляет более выраженные фармакологические свойства, в том числе, не только утеротоническую, но и гепатопротекторную, гастроп-ротекторную активности [2, 4, 5]. Также он химически более стабилен, чем его предшественник и имеет более доступный путь синтеза. В Башкирском государственном медицинском университете (Уфа) разработан состав таблетированной лекарственной формы и методы определения ее норм качества [9]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Определение сроков годности и условий хранения лекарственного средства таблеток 11 -дезоксимизо-простола. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ Таблетки 11-дезоксимизопростола массой 0,200 г, содержащие 200,0 мкг 11-ДМП, гидроксипропилметил-целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрия гликолят, магния стеарат, аэросил, получаемые методом влажной грануляции и таблетированием пуансонами диаметром 10 мм. Сроки годности устанавливали методом «ускоренного старения» при хранении образцов в стеклянных банках из темного стекла (по 50 таблеток) при температуре 40 °С в термостате ТВ-80-1. Испытания «Распадаемость таблеток» и «Однородность дозирования» проводились в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи XIII издания. Эксперименты проводили не менее чем в трех повторениях. Распадаемость таблеток определяли на приборе PJ-3 Tablet Four-usage Tester (Китай). Количественное определение ДМП в растворе проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Анализ выполнялся на жидкостном хроматографе Shimadzu LC-20 Prominence с матричным фотодиодным детектором SPD-M20A. Математическую обработку результатов проводили по методикам ГФ XIII (т. 1, с. 234) ОФС.1.1.0013.15 «Статистическая обработка результатов химического эксперимента» с использованием стандартных компьютерных программ Ms Excel. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Внешний вид - таблетки от белого цвета до белого с желтоватым или сероватым оттенком плоскоцилиндрической формы с фаской и риской. Образцы таблеток расфасовывали в банки оранжевого стекла, укупоривали крышками и исследовали стабильность при хранении методом «ускоренного старения» при температуре 40 оС. Содержание ДМП в таблетках определяли методом ВЭЖХ с УФ-детекцией. Анализ выполнялся на жидкостном хроматографе Shimadzu LC-20 Prominence с матричным фотодиодным детектором SPD-M20A. Условия хроматографирования: - колонка из нержавеющей стали, заполненная с обращенно-фазовым сорбентом с октадецилсилиль-ными группами Discovery C18 (5 мкм; 150 мм х 4,6 мм) и предколонкой, заполненной обращенно-фазовым сорбентом с октадецилсилильными группами (5 мкм, 20 мм х 4 мм). Время удерживания ДМП - 15 мин. Время проведения анализа - 20 мин. - подвижная фаза: смесь вода-ацетонитрил (50 : 50); - скорость потока подвижной фазы - 1,5 мл/мин, изократический режим; - детекция при длине волны 195 нм; - температура колонки - (35 ± 0,1) оС. Согласно Г Ф-13 для установления соответствия сроков экспериментального хранения при повышенной температуре (Сэ) срокам хранения (С) при температуре 25 оС используется формула, основанная на законе Вант-Гоффа: С = К* С, э’ где коэффициент соответствия К=A(to - *хр)/10, температурный коэффициент скорости химической реакции (A) равен 2,5. При разности температур ^ - ^р = 40 - 25 = 15 оС коэффициент соответствия К = 4,0. Рассчитанные сроки экспериментального хранения при 40 °С приведены в табл. 1, результаты исследований указаны в табл. 2. Таблица 1 Соответствие сроков экспериментального хранения при 40 °С и хранения при 25 °С При 40 °С При 25 оС 45 сут. 6 мес. 91 сут. 1 год 136 сут. 18 мес. 182 сут. 2 года Из табл. 2 будет видно, что в течение 182 суток экспериментального хранения при 40 °С (соответствует 2 годам хранения при 25 °С) все 3 серии таблеток удовлетворяют требованиям описания, распадаемос-ти, однородности дозирования. Следовательно, срок годности таблеток 11 -ДМП составляет 2 года. Эти данные подтверждают и результаты опытов по естественному хранению таблеток при 25 оС, приведенные в табл. 3. 110 Выпуск 3 (63). 2017 Таблица 2 Свойства опытных таблеток при хранении при 40 оС Срок экспериментального хранения при 40 °С, сут. Описание Распадаемость, менее 15 мин Однородность дозирования, AV < 15 45 серия 1 соответствует 5 мин 36 сек 4,957 серия 3 соответствует 5 мин 41 сек 4,986 серия 5 соответствует 5 мин 45 сек 5,569 91 серия 1 соответствует 5 мин 19 сек 5,212 серия 3 соответствует 5 мин 22 сек 5,421 серия 5 соответствует 5 мин 25 сек 6,324 136 серия 1 соответствует 4 мин 52 сек 6,443 серия 3 соответствует 4 мин 54 сек 6,689 серия 5 соответствует 5,0 мин 7,798 82 серия 1 соответствует 4 мин 35 сек 8,978 серия 3 соответствует 4 мин 36 сек 9,453 серия 5 соответствует 4 мин 44 сек 11,561 Таблица 3 Свойства опытных таблеток при естественном хранении при 25 °С Срок естественного хранения при 25 ?С Описание Распадаемость, менее 15 мин Однородность дозирования, AV < 15 3 мес серия 1 соответствует 5 мин 39 с 4,859 серия 3 соответствует 5 мин 43 с 4,881 серия 5 соответствует 5 мин 50 с 5,622 6 мес серия 1 соответствует 5 мин 41 с 4,942 серия 3 соответствует 5 мин 47 с 4,969 серия 5 соответствует 5 мин 50 с 5,723 9 мес серия 1 соответствует 5 мин 35 с 5,065 серия 3 соответствует 5 мин 29 с 5,106 серия 5 соответствует 5 мин 22 с 5,916 1 год серия 1 соответствует 5 мин 19 с 5,277 серия 3 соответствует 5 мин 14 с 5,345 серия 5 соответствует 5 мин 09 с 6,292 1,5 года серия 1 соответствует 5,0 мин 6,526 серия 3 соответствует 4 мин 52 с 6,678 серия 5 соответствует 4 мин 47 с 7,967 2 года серия 1 соответствует 4 мин 49 с 8,491 серия 3 соответствует 4 мин 38 с 8,987 серия 5 соответствует 4 мин 31 с 10,874 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Изучена стабильность таблеток 11 -дезоксимизоп-ростола при хранении. Срок годности таблеток 11 -де-зоксимизопростола составляет 2 года. ЛИТЕРАТУРА