Влияние селективной гипотермии коры больших полушарий на метаболизм у пациентов с длительным нарушением сознания

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Терапевтическая гипотермия, применяемая в комплексе ранних реабилитационных мероприятий в острейшем периоде ишемического инсульта, обеспечивает развитие позитивных клинических эффектов, проявляющих себя в быстром и стойком снижении неврологического дефицита, повышении уровня сознания и поддержании нормотермии у лихорадящих пациентов [1]. Одним из основных условий достижения указанных эффектов является понижение температуры коры больших полушарий головного мозга при сохранении нормотермии. В этих целях используют краниоцеребральную гипотермию (КЦГ) при длительности процедуры от 16 до 24 ч, поддерживая температуру кожи головы на уровне 4–7°С. При данных параметрах гипотермического воздействия температура коры больших полушарий понижается на 3–4°C, практически не влияя на температуру глубоких структур мозга и базальную температуру, в связи с чем КЦГ следует рассматривать как селективную гипотермию коры больших полушарий [2].

Несмотря на то что КЦГ малозначительно влияет на температуру тела, длительность периода охлаждения и интенсивность теплоотведения способны повлиять на базальный метаболизм, поскольку известно, что снижение температуры головного мозга на 1°C снижает его метаболические потребности на 7–9% [3, 4].

При травме мозга и нарушениях мозгового кровообращения в острейшем периоде температура головного мозга повышается и превышает температуру тела на 1–3°С [5]. Формируются очаги фокальной гипертермии, нарастает температурная гетерогенность мозга [6]. Нейрогенная, или септическая, лихорадка в сочетании с церебральной гипертермией сопровождается повышением метаболизма, существенно ухудшая течение и исходы церебральных катастроф. В этих условиях применение селективной гипотермии коры больших полушарий оправдано, а таргетное действие КЦГ на кору мозга снижает риск развития осложнений, свойственных общей гипотермии.

Исследование влияния КЦГ на общий метаболизм у пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта показало, что через 60 мин охлаждения показатель расхода энергии в состоянии покоя (resting energy expenditure, REE) статистически значимо понижается на 17–19% [7]. В данном исследовании у всех пациентов в первые сутки наблюдали повышенную температуру головного мозга, которая снижалась на 3–4°С под влиянием КЦГ, обеспечивающей поддержание нормотермии. Температуру коры мозга контролировали при помощи неинвазивной микроволновой радиотермометрии. По окончании охлаждения REE возвращался к исходному уровню. Потери белка под влиянием процедуры КЦГ снижались на 26–28% и на протяжении последующих суток оставались ниже, чем у пациентов, которым гипотермию не применяли.

В основе выраженных эффектов нейропротекции при селективной гипотермии коры больших полушарий головного мозга лежат метаболическая депрессия и связанное с повышением экспрессии ранних генов, кодирующих синтез стресс-протекторных белков, формирование цитопротекторного фенотипа нейронов [8].

Безопасность и эффективность КЦГ в остром периоде цереброваскулярных поражений побудили к применению краниоцеребрального охлаждения у пациентов с хроническими нарушениями сознания. Хронические нарушения сознания развиваются в результате тяжёлых поражений головного мозга, после которых пациенты переходят из комы в вегетативное состояние или состояние минимального сознания на период неопределённой длительности [9, 10]. Для пациентов с хроническими нарушениями сознания характерна общая тенденция к понижению церебральной температуры и снижению температурной гетерогенности мозга [11]. Для этой категории пациентов была разработана методика КЦГ, которая требует тщательного изучения, включая её влияние на общий метаболизм.

Цель исследования ― выяснить характер метаболического ответа на процедуру КЦГ у пациентов в вегетативном состоянии и состоянии минимального сознания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Пилотное клинико-экспериментальное нерандомизированное исследование.

Критерии соответствия

В исследование включено 34 пациента (средний возраст 52,9 года; мужчин ―15, женщин ― 19), находящихся в состоянии хронического нарушения сознания, по шкале CRS-R не более 8 баллов (вегетативное состояние и состояние минимального сознания), после тяжёлых повреждений головного мозга (инсульты ― 25, травма мозга ― 5, аноксические повреждения ― 4).

Критерии включения: временной период не менее 30 дней от момента повреждения головного мозга.

Критерии исключения: жизнеугрожающие аритмии (устойчивая желудочковая тахикардия, гемодинамически значимый пароксизм фибрилляции предсердий), терминальные состояния, кровотечения, внутримозговые кровоизлияния сроком до 30 дней; острые инфекционные заболевания, сопровождающиеся синдромом системного воспалительного ответа; температура тела ниже 35°C, возраст менее 18 или более 80 лет.

Критерии невключения: индивидуальная непереносимость холода (в частности, сопровождающаяся нарушениями сердечного ритма, а также неконтролируемым снижением температуры тела во время проведения КЦГ).

Условия проведения

Исследование проведено на базе реанимационных отделений Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный клинический центр реаниматологии и реабилитологии» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (ФНКЦ РР).

Продолжительность исследования

Исследование проводилось в период с 03.02.2021 по 12.03.2022.

Описание медицинского вмешательства

Краниоцеребральную гипотермию осуществляли при помощи специального головного шлема, входящего в состав аппарата «АТГ-01» (Концерн «Калашников», Россия), понижая температуру кожи головы до 4–7°С при длительности процедуры охлаждения 120 мин. Температуру лобных отделов коры больших полушарий измеряли при помощи аппарата радиотермометрии «РТМ-01-РЭС» (ООО «РЭС», Россия) путём регистрации мощности собственно электромагнитного излучения тканей мозга в микроволновом диапазоне (3–4 ГГц). Общий обмен энергии исследовали методом непрямой калориметрии на аппарате Ultima series (MGC Diagnostics, США) не менее 30 мин. Регистрацию температуры тела выполняли медицинским термометром с термометрической жидкостью «Импэкс-Мед» (Россия) в аксиальной области.

Методы регистрации исходов

Непосредственно перед процедурой КЦГ проводили измерение температуры коры лобных долей головного мозга, температуры тела и общего метаболизма. Далее выполняли двухчасовой сеанс КЦГ; за 15 мин до окончания процедуры охлаждения повторно измеряли общий метаболизм, а по окончании сеанса регистрировали температуру коры лобных долей головного мозга и температуру тела. Основные данные по пациенту, полученные в ходе исследования (параметры и зарегистрированные температурные значения), вводили в интерфейсную программу прибора, которая автоматически осуществляла анализ полученных показателей с датчиков и воспроизводила результат с указанием расхода энергии в состоянии покоя в килокалориях (REE), а также респираторного коэффициента (respiratory quotient, RQ). Полученные данные последовательно переносили в программу Microsoft Excel (Microsoft Office Professional 2010) для создания базы данных в целях дальнейшей статистической обработки.

Этическая экспертиза

Протокол исследования рассмотрен этическим комитетом ФНКЦ РР (№ MO 01/18 от 12.07.2018). Все участники исследования либо их уполномоченные представители подписали добровольное информированное согласие на участие в клиническом исследовании после разъяснения целей, алгоритма настоящего исследования, а также осведомления об осуществляемых клинических методиках, проводимых в рамках настоящего исследования.

Статистический анализ

Принципы расчёта размера выборки. Размер выборки предварительно не рассчитывался, так как настоящее исследование носило пилотный характер, в рамках которого объём выборки определялся эмпирическим путём.

Методы статистического анализа данных. Статистический анализ проводился на основе программы StatTech v. 2.6.5 (ООО «Статтех», Россия).

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка (при числе исследуемых менее 50).

Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Пациенты ФНКЦ РР (n=34; средний возраст 52,9 года; мужчин ―15, женщин ― 19), находящиеся на лечении в отделениях реанимации в состоянии хронического нарушения сознания (по шкале восстановления после комы CRS-R не более 8 баллов ― вегетативное состояние и состояние минимального сознания), после тяжёлых повреждений головного мозга, в том числе после инсультов — 25, травм мозга ― 5, аноксических повреждений ― 4 (рис. 1).

 

Рис. 1. Этиология нарушений сознания среди участников исследования.

Fig. 1. Etiology of consciousness disorders among the study participants.

 

Основные результаты исследования

Краниоцеребральное охлаждение обеспечивало понижение температуры лобных отделов коры больших полушарий уже на 30-й минуте с 36,4°С до 34,9±0,41°С (для левого полушария) и до 34,7±0,47°С (для правого полушария). К 120-й минуте температура в левом полушарии достигла 34,0±0,40°С, в правом ― 33,3±0,51°С, понизившись соответственно на 2,4°С и 3,1°С. Через 30 мин после завершения КЦГ температура мозга оставалась пониженной на 0,7°С (рис. 2). Температура тела в течение всего периода охлаждения не претерпевала изменений и оставалась на уровне 36,4–36,7°С. Процедура проведения КЦГ и измерения температуры в лобных отделах коры мозга приведены на рис. 3.

 

Рис. 2. Динамика изменения температуры лобных отделов коры больших полушарий, слева и справа под влиянием процедуры краниоцеребральной гипотермии.

Примечание. КЦГ ― краниоцеребральная гипотермия.

Fig. 2. Dynamics of temperature changes in the frontal cortex of the large hemispheres, left and right under the influence of the craniocerebral hypothermia procedure.

Note: КЦГ ― craniocerebral hypothermia.

 

Рис. 3. Измерение температуры и проведение краниоцеребральной гипотермии у пациента в вегетативном состоянии: антенна установлена в проекции левой лобной доли коры больших полушарий.

Fig. 3. The procedure for measuring temperature and performing craniocerebral hypothermia in a patient in the vegetative state: the antenna is installed in the projection of the left frontal lobe of the cerebral cortex.

 

Изменения уровня метаболизма под влиянием КЦГ носили разнонаправленный характер. У 24 (70,59%) пациентов показатель REE в разной степени повысился к концу процедуры охлаждения, у 10 ― снизился. Значительный разброс данных позволил выполнить только описательный анализ результатов, полученных в ходе 120-минутного сеанса КЦГ, для пациентов с реакцией увеличения REE (табл. 1) и реакцией уменьшения REE (табл. 2).

 

Таблица 1. Описательная статистика количественных переменных у пациентов с увеличением REE после краниоцеребральной гипотермии

Table 1. Descriptive statistics of quantitative variables in patients with increased REE after craniocerebral hypothermia

Показатели	M±SD	95% ДИ	n	Min	Max
REE до КЦГ	1483±602	1229–1737	24	645	3120
REE за 15 мин до конца двухчасового КЦГ	1797±725	1491–2103	24	910	4150
RQ до КЦГ	0,88±0,16	0,81–0,95	24	0,60	1,54
RQ за 15 мин до конца двухчасового КЦГ	0,85±0,13	0,79–0,90	24	0,58	1,35

Примечание. REE (resting energy expenditure) ― расход энергии в состоянии покоя; RQ (respiratory quotient) ― респираторный коэффициент; КЦГ ― краниоцеребральная гипотермия.

Note: REE ― resting energy expenditure; RQ ― respiratory quotient; КЦГ ― craniocerebral hypothermia.

 

Таблица 2. Описательная статистика количественных переменных у пациентов со снижением REE после краниоцеребральной гипотермии

Table 2. Descriptive statistics of quantitative variables in patients with decreased REE after craniocerebral hypothermia

Показатели	M±SD	95% ДИ	n	Min	Max
REE до КЦГ, ккал	1855±475	1515–2195	10	1028	2400
REE за 15 мин до конца двухчасового КЦГ, ккал	1715±498	1359–2071	10	768	2380
RQ до КЦГ	0,84±0,06	0,80–0,89	10	0,72	0,93
RQ за 15 мин до конца двухчасового КЦГ	0,86±0,13	0,77–0,95	10	0,73	1,20

Примечание. REE (resting energy expenditure) ― расход энергии в состоянии покоя; RQ (respiratory quotient) ― респираторный коэффициент; КЦГ ― краниоцеребральная гипотермия.

Note: REE ― resting energy expenditure; RQ ― respiratory quotient; КЦГ ― craniocerebral hypothermia.

 

Нежелательные явления

Нежелательные явления не зафиксированы.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Изменения интенсивности метаболизма под влиянием КЦГ носили разнонаправленный характер. У 24 пациентов (70,59% от числа испытуемых) показатель REE в разной степени повысился к концу процедуры охлаждения, а у 10 участников снизился.

Обсуждение основного результата исследования

Приступая к исследованию, мы предполагали, что процедура селективной гипотермии коры больших полушарий головного мозга у пациентов с хроническими нарушениями сознания приведёт к депрессии общего метаболизма таким образом, как это было показано у пациентов в первые сутки развития острой фокальной ишемии. Однако полученные результаты позволили выделить лишь тенденции изменений, возникшие под влиянием КЦГ, которые, на наш взгляд, могут иметь существенное значение для понимания особенностей энергетического обеспечения повреждённого мозга у пациентов с хроническими нарушениями сознания.

Снижение общей метаболической активности при понижении температуры только коры мозга у пациентов в острейшем периоде нарушений мозгового кровообращения можно связать с особенностями церебрального энергетического обеспечения. Высочайшая церебральная метаболическая активность, сопровождающаяся мощным тепловыделением (20% всей теплоты организма в покое), требует для своего обеспечения не менее 20% объёма всего утилизированного организмом кислорода, глюкозы и минутного объёма крови, причём около 80% всего энергетического баланса мозга связано с корой [12].

Масса полушарий большого мозга составляет до 78% общей массы головного мозга, а площадь поверхности коры головного мозга человека достигает 220 тыс. мм². Поверхность лобных долей составляет около 29% всей поверхности коры, или более 50% массы головного мозга [13]. Таким образом, можно предположить, что при КЦГ гипотермическому воздействию подвергается около 50% наиболее энергопродуктивного объёма головного мозга.

Острая фокальная ишемия приводит к развитию эксайто токсичности и нейровоспаления, повышая энергопотребление. Именно с депрессией метаболизма коры мозга при КЦГ у пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта связывают понижение REE [14]. Кроме того, купирование нейрогенной лихорадки и церебральной гипотермии при краниоцеребральном охлаждении также способно обеспечить снижение уровня общего метаболизма организма.

В головном мозге пациентов в остром периоде ишемического инсульта превалирует воспалительный процесс с нарастанием катаболизма, что отражается в степени влияния гипертермии на общий метаболизм. У пациентов в вегетативном состоянии и состоянии минимального сознания, напротив, отмечается снижение кровообращения в коре головного мозга в зависимости от степени её повреждения, что по-разному сказывается на изменении метаболизма у пациентов с грубыми повреждениями коры и с относительной её сохранностью, определяя его разнонаправленный эффект.

Состояния, сопровождающиеся хроническими нарушениями сознания, в большей степени связаны с тяжёлыми повреждениями коры больших полушарий. В этой связи можно предположить, что у пациентов, которые отреагировали снижением REE на индукцию гипотермии, в определённой степени сохранилась по крайне мере метаболическая активность в неповреждённых отделах коры больших полушарий, что может свидетельствовать о наличии некоторого уровня реабилитационного потенциала. В этой группе пациентов распределение значений изменений REE носило нормальный статистический характер.

Невыраженность реакций общего метаболизма на краниоцеребральное охлаждение может быть связана с тем, что грубые повреждения коры мозга исключили селективность гипотермического воздействия, поскольку мишенью гипотермии, по-видимому, является именно кора мозга с активным метаболизмом.

Распространению гипотермии на подкорковые структуры при КЦГ активно противодействуют центральные теплопритоки, а в норме температура подкорковых структур поддерживается на уровне около 37°С, несмотря на их относительно низкую метаболическую активность [15], поскольку основные пути элиминации избытка церебральной теплоты направлены на охлаждение коры больших полушарий [16]. У пациентов с грубыми повреждениями коры больших полушарий низкотемпературный сигнал может быть адресован не коре, а гипоталамическим центрам терморегуляции. Понижение температуры этих областей мозга способно перестроить «установку» (set point) центральных нейронов термостата организма на более высокий уровень, что будет сопровождаться ростом метаболизма.

Ограничения исследования

При планировании и проведении исследования размер выборки для достижения требуемой статистической мощности результатов не рассчитывался. В связи с этим полученная в ходе исследования выборка участников не может считаться в достаточной степени репрезентативной, что не позволяет экстраполировать полученные результаты и их интерпретацию на генеральную совокупность аналогичных пациентов за пределами исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты выполненного пилотного исследования носят предварительный характер и подразумевают продолжение более масштабного изучения особенностей метаболического ответа на селективное краниоцеребральное охлаждение. Однако уже на данном этапе можно предположить перспективность оценки реабилитационного потенциала на основании исследования особенностей изменений общего метаболизма организма пациентов в состояниях, сопровождающихся хроническими нарушениями сознания.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Э.М. Менгисту, О.А. Шевелев, И.З. Костенкова, М.Ю. Юрьев, М.А. Жданова ― анализ данных, написание текста статьи; М.В. Петрова ― курирование работы, редактирование и одобрение статьи для публикации.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. E.M. Mengistu, O.A. Shevelev, I.Z. Kostenkova, M.Yu. Yuriev, M.A. Zhdanova ― data analysis, writing the article; M.V. Petrova ― curaton of the work, editing and approving the article for publication.

Об авторах

Марина Владимировна Петрова

Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии; Российский университет дружбы народов

Email: mpetrova@fnkcrr.ru
ORCID iD: 0000-0003-4272-0957
SPIN-код: 9132-4190

д.м.н.

Россия, 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25; Москва

Эльяс Месфин Менгисту

Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии

Email: drmengistu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6928-2320
SPIN-код: 1387-7508

MD

Россия, 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25

Олег Алексеевич Шевелёв

Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии; Российский университет дружбы народов

Email: shevelev_o@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6204-1110
SPIN-код: 9845-2960

д.м.н., профессор

Россия, 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25; Москва

Инна Зеликовна Костенкова

Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии

Email: kostenkovaie@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5788-296X
SPIN-код: 1433-1690
Россия, 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25

Михаил Юрьевич Юрьев

Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии

Email: myurev@fnkcrr.ru
ORCID iD: 0000-0003-0284-8913
SPIN-код: 9437-0360

к.м.н.

Россия, 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25

Мария Александровна Жданова

Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: mchubarova@fnkcrr.ru
ORCID iD: 0000-0001-6550-4777
SPIN-код: 4406-7802
Россия, 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25

Список литературы

Дополнительные файлы