Glutamine and its derivatives in the correction of metabolic disorders in HIV-infected patients (review)

Cover Page

Abstract


It has been established that HIV-infection is associated with progressive deficiency of L-glutamine followed by immune dysfunction, reduced body mass and muscle strength, morphological disorders and functional disintegration of the intestine, as well as neurological disorders. According to current ideas, correction of L-glutamine deficiency is one of the important components of adjuvant therapy for HIV-infected patients within general nutritional support strategy. This measure helps to slow development of AIDS, reduce side effects of antiretroviral therapy and enhance effectiveness.


Full Text

Парафармакологические эффекты L-глутамина

Исследования последних 15 лет свидетельствуют о всевозрастающем интересе к условно незаменимой аминокислоте L-глутамину. Широкий спектр фармакологических эффектов L-глутамина, в частности сохранение структуры слизистой оболочки кишечника; поддержка барьерной функции кишечника; уменьшение риска бактериальной транслокации; анаболическое воздействие на азотистый обмен; активация синтеза ДНК в Т-лимфоцитах и усиление бактерицидной функции нейтрофилов; снижение частоты инфекционных осложнений и микробной колонизации; выраженное антиоксидантное действие, позволяет отнести данную аминокислоту к категории нутриентов, обладающих определенными парафармакологическими свойствами, оказывающими прямое воздействие на структурно-функциональные и метаболические процессы организма [1]. С лекарственными (фармакологическими) средствами их роднит наличие специфических рецепторов и органов-мишеней, существование доказанной фармакокинетической модели при различных путях введения, дозозависимость эффектов и связанных с ними схем однократного и/или курсового введения.

Дефицит L-глутамина является одним из патофизиологических механизмов развития и прогрессирования иммунологических нарушений при ВИЧ-инфекции [2]. Дефициту L-глутамина придается большое значение и в развитии синдрома истощения, который может возникать на любой стадии заболевания и проявляется прогрессирующей редукцией функционально активной тощей массы тела, что ухудшает состояние пациентов, способствует присоединению оппортунистических инфекций и увеличению частоты осложнений специфической антиретровирусной терапии [2–6]. Как известно, антиретровирусная терапия сама может вносить определенный вклад в развитие нарастающей недостаточности питания и инфекционных осложнений у данной категории пациентов, что обусловлено присоединением синдрома нарушенного пищеварения в виде мальдигестии и мальабсорбции, а также повышенным риском транслокации условно-патогенной кишечной микрофлоры в системный кровоток на фоне повышения проницаемости слизистой оболочки кишечника [7]. По существующим в настоящее время представлениям, коррекция дефицита L-глутамина — один из важных компонентов адъювантной терапии ВИЧ-инфицированных пациентов в рамках общей стратегии нутриционной поддержки [8–11].

Изменение метаболизма L-глутамина в условиях ВИЧ-инфекции

ВИЧ-инфекцию можно рассматривать как пролонгированный во времени (хронический) метаболический стресс. Возникающий при этом дефицит L-глутамина обусловлен ускоренным метаболизмом иммунных клеток в острой и хронической стадиях инфекции [12]. Уровень глутамина в организме снижается у ВИЧ-инфицированных лиц даже при бессимптомном течении заболевания. Потеря тощей массы тела по мере перехода инфекции в стадию СПИДа и присоединения оппортунистических инфекций коррелирует с нарастающим снижением содержания в организме глутамина, что часто усугубляется явлениями мальабсорбции, лихорадкой и анорексией [12]. Показано также, что у пациентов с ВИЧ/СПИД наряду с нарушением абсорбции в кишечнике пищевых веществ (макро- и микронутриентов, включая L-глутамин) имеет место и повышение проницаемости его слизистой оболочки вне зависимости от наличия или отсутствия диареи, потери тощей массы тела, а также применения антиретровирусной терапии [13–15].

Общая схема изменения метаболизма L-глутамина при возникновении ВИЧ-инфекции по сравнению с обменом этой аминокислоты у здоровых лиц представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Схема изменения метаболизма L-глутамина у здоровых и ВИЧ-инфицированных людей (по H. Macintosh, 2007 [2])

 

Как видно из рис. 1, в условиях ВИЧ-инфекции происходит «вымывание» L-глутамина из депо скелетных мышц для поддержания достаточного его уровня в крови. Наряду с этим глутамин активно поглощается клетками иммунной системы при одновременном снижении его всасывания в кишечнике на фоне проводимой антиретровирусной терапии. Дефицит глутамина сопровождается снижением и антиокислительной активности крови вследствие пониженного образования глутатиона. ВИЧ-инфекция приводит к тотальному дефициту L-глутамина в органах и тканях, усугубляющему развивающийся иммунодефицит. Нарастающие при этом саркопения, мальабсорбция, нарушение барьерной функции кишечника, которая, как правило, сопровождается транслокацией кишечных бактерий и их токсинов в кровь, развитие различных оппортунистических инфекций еще более усугубляют недостаточность барьерной функции кишечника, формируя тем самым порочный круг. Следует отметить, что мальабсорбция отмечается у 50% пациентов без наличия каких-либо симптомов нарушения функции желудочно-кишечного тракта и у 90% больных при развитии заболевания [12].

К сожалению, даже высокодозная антиретровирусная терапия у многих пациентов не приводит к нормализации иммунной функции и не снижает высокую потребность в L-глутамине. При обычной вирусной инфекции иммунная активация после лечения противовирусными препаратами сменяется нормализацией иммунной функции. В случае же ВИЧ-инфекции уровень иммунной активации достигает такой силы, что приводит к выраженному дефициту L-глутамина даже при достижении относительно благоприятной клинической картины.

Синдром истощения характеризуется совокупностью расстройств, проявляющихся прогрессирующей потерей массы тела более 5% в течение 3 мес или 10% в течение 6 мес, снижением индекса массы тела и развитием саркопении, что наиболее часто наблюдается на фоне лихорадки вследствие присоединения оппортунистических инфекций и/или диареи. При развитии саркопении у ВИЧ-инфицированных пациентов существенно снижаются резервы депонированного в мышцах L-глутамина, что в сочетании с неадекватным поступлением данной аминокислоты с пищей на фоне часто имеющей место у этих пациентов гипо- или анорексии приводит к снижению ее содержания в крови. При этом изменение метаболизма L-глутамина имеет определенную корреляцию со стадийностью (фазностью) развития ВИЧ/СПИДа и развивающейся нутритивной недостаточностью. Следует отметить, что снижение содержания в крови L-глутамина зачастую сопровождается повышением уровня миостатина, специфического белка, подавляющего рост и дифференцировку мышечной ткани [16]. Как свидетельствуют данные клинических исследований, повышение уровня миостатина у ВИЧ-инфицированных лиц — один из возможных механизмов развития саркопении [16, 17]. Требуются дальнейшие исследования, направленные на изучение прямого или косвенного участия L-глутамина в этом патофизиологическом процессе.

Показана роль дефицита L-глутамина и в развитии неврологических нарушений у ВИЧ-инфицированных пациентов. Известно, что уже на ранних стадиях возникновения ВИЧ-инфекции отмечаются нарастающие поражения головного мозга и его оболочек, связанные с проникновением вируса из крови в мозг, а также нейропатии различной локализации, в формировании которых важную роль играют нарушения «глутамат-глутаминового цикла» [18–25]. В норме последний обеспечивает быстрый возврат глутамата из синапса, конверсию в астроцитах глутамата в глутамин, восстановление глутамата в нейрональной ткани, обеспечение нейронов метаболическим субстратом, а также «буферизацию» потенциально токсичного аммиака [26–28]. Дефицит глутамина в афферентных нервных структурах, особенно в условиях антиретровирусной терапии, способствует возникновению спонтанных нейропатических болевых ощущений в конечностях [10].

L-глутамин и его производные в адъювантной терапии ВИЧ-инфицированных лиц

По классификации E. Roth [29, 30] условно выделяют два типа клинических эффектов L-глутамина — нутритивные и ненутритивные. Под нутритивными эффектами подразумевается способность L-глутамина как аминокислоты и фармаконутриента вносить свой вклад в оптимизацию нутриционной поддержки (предшествующее, текущее и последующее парентеральное и/или энтеральное питание) пациентов с целью предупреждения развития синдрома истощения. Ненутритивные эффекты L-глутамина проявляются активацией синтеза ДНК в Т-лимфоцитах и усилением бактерицидной функции нейтрофилов, повышением клеточных механизмов устойчивости к хроническому окислительному стрессу, а также торможением транслокации бактерий из кишечника в кровь, что уменьшает риск присоединения оппортунистических инфекций.

O. Bushen и соавт. [9] в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании проанализировали действие различных доз L-глутамина и его дипептида L-аланил-L-глутамина у ВИЧ-инфицированных пациентов (начальная стадия СПИД без проявлений оппортунистических инфекций) на фоне проводимой антиретровирусной терапии (зидовудин, ламивудин, ставудин, диданозин, нелфинавир, невирапин). В исследование был включен 41 ВИЧ-инфицированный пациент с диареей и редукцией массы тела (потеря 10% тощей массы тела за 6 мес). Больные были рандомизированы в 4 группы. Каждый пациент из контрольной группы (n = 9) для обеспечения изонитрогенности с группами сравнения получал 46 г/день аминокислоты глицина как источника азота. Каждый из пациентов второй группы (n = 11) наряду с глицином (15 г/день) получал еще и L-глутамин в количестве 30 г/день. Третьей группе (n = 11) назначались малые дозы дипептида глутамина (L-аланил-L-глутамин, по 4 г/день) с глицином в дозе 42 г/день. Четвертая группа больных (n = 10) получала высокие дозы дипептида L-аланил-L-глутамина (44 г/день). Общая длительность терапии составила 7 дней. Анализ полученных результатов позволил авторам работы сделать следующие выводы:

1) L-глутамин и особенно дипептид L-аланил-L-глутамин в высоких дозах способствуют уменьшению уровня РНК ВИЧ под влиянием антиретровирусной терапии, что сопровождается более полным и длительным подавлением репликации вируса;

2) дипептид L-аланил-L-глутамин улучшает клиническое состояние у 89% пациентов, а L-глутамин — только у 38%;

3) дипептид L-аланил-L-глутамин в высоких дозах оказывает дозозависимое положительное действие в отношении диареи;

4) обе формы L-глутамина останавливают и предупреждают потерю массы тела;

5) L-глутамин в 64% случаев, а дипептид L-аланил-L-глутамин в 75% случаев усиливают всасывание антиретровирусных препаратов и дозозависимо увеличивают их содержание в крови на 13 и 14% соответственно.

R. Leite и соавт. [11] в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании (46 ВИЧ-инфицированных пациентов, средний возраст 37,3 ± 3 года, 36 мужчин и 10 женщин) анализировали влияние 10-дневного перорального введения L-аланил-L-глутамина (24 г/день, группа из 22 пациентов) в сравнении с плацебо (глицин 25 г/день, группа из 24 пациентов). Отдельной оценке подверглись 9 пациентов с предшествующей исследованию диареей. Хроматографически определялась почечная экскреция лактулозы и маннитола (показатели, характеризующие проницаемость кишечной стенки) до и после введения препаратов. Перед началом лечения и на 11-й день после его окончания регистрировались антропометрические и лабораторные данные, а также количество CD4-клеток и уровень вирусной нагрузки. Было отмечено, что на фоне введения дипептида L-глутамина значительно уменьшалась диарея, увеличивалась экскреция маннитола и уменьшалась экскреция лактулозы с мочой. Авторы делают вывод, что у ВИЧ-инфицированных пациентов нарушения функции кишечника и в частности абсорбционной его способности наиболее выражены при сопутствующей диарее. Введение L-аланил-L-глутамина улучшает функцию кишечника, абсорбцию и снижает диарею за счет восстановления функционального состояния клеток слизистой оболочки и увеличения абсорбционной поверхности кишечника (активация ранее функционально «выключенных» участков). Причем в течение первой недели на фоне как L-глутамина, так и L-аланил-L-глутамина наблюдается увеличение абсорбирующей поверхности кишечника, а в более поздние сроки — восстановление барьерной функции его слизистой оболочки [11].

Объяснение большей эффективности L-аланил-L-глутамина по сравнению с L-глутамином при их пероральном введении дано в работе R. Harris и соавт. [31]. Фармакокинетическое исследование было проведено с участием 8 мужчин с применением эквивалентных по L-глутамину доз (60 мг/кг L-глутамина и 89 мг/кг дипептида L-аланил-L-глутамина). При введении указанных нутриентов наблюдалось статистически значимое их повышение в плазме крови с пиком концентрации на 30-й мин. При этом максимальное значение для L-глутамина составило 179 ± 61 мкмол/л, а для L-аланил-L-глутамина — 284 ± 84 мкмол/л. Возвращение концентрации L-глутамина в плазме к исходному уровню было отмечено ко 2-му и 4-му часу наблюдения соответственно. Средние площади под кривыми изменения концентрации составили для L-глутамина 127 ± 61 мкмол∙час∙л-1, а для дипептида L-аланил-L-глутамина — 284 ± 154 мкмол∙час∙л-1 (рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика изменения концентрации L-глутамина в плазме крови здоровых добровольцев (мкмол∙л-1, ось ординат) после однократного введения (часы, ось абсцисс) L-глутамина 60 мг/кг (слева) и дипептида L-аланил-L-глутамина 89 мг/кг (левая часть правого графика)

 

Эти данные свидетельствуют о значительно более высокой способности дипептида L-глутамина, чем L-глутамина, проникать через стенку кишечника и позволяют предполагать наличие в энтероцитах активной транспортной системы для дипептида.

Краткосрочное введение L-глутамина по определению не способно существенно повлиять на предупреждение и развитие синдрома истощения у больных ВИЧ/СПИД. В то же время более длительный курс лечения L-глутамином (3 мес по 40 г/день) приводил к увеличению массы тела ВИЧ-инфицированных в среднем на 2,2 кг, а клеточной массы тела — на 1 кг с возрастанием внутриклеточной воды [32].

Известно, что высокодозная антиретровирусная терапия сама может вызывать и усиливать диарею. F. Huffman и M. Walgren [33] показали, что L-глутамин (30 г/день) уменьшает выраженность диареи, обусловленной проведением антиретровирусной терапии (нелфинавир), и улучшает качество жизни пациентов. C. Heiser и соавт. [34] при сочетанном проведении антиретровирусной (нелфинавир или лопинавир) и нутритивной терапии с применением L-глутамина в аналогичной дозировке (30 г/день) у 35 мужчин с диареей в течение 12 нед также отметили уменьшение диареи, что позволило снизить дозу применяемого противодиарейного препарата (лоперамид). Применение L-глутамина как средства, снижающего диарею при проведении антиретровирусной терапии, рекомендовано и в педиатрической практике. Антидиарейный эффект L-глутамина, вызываемый химиотерапевтическими препаратами для лечения ВИЧ-инфицированных, отмечен и в международных рекомендациях по проведению антиретровирусной терапии в педиатрической практике [35].

Установлено, что L-аланил-L-глутамин способен как при внутривенном, так и при энтеральном его введении проникать через гематоэнцефалический барьер, а также снижать метаболические и дегенеративные нарушения в нервных клетках. M. Nageli и соавт. [36] в клинических исследованиях при продолжительной (5 дней) 24-часовой внутривенной инфузии этого дипептида в высоких дозах (20%-й раствор Дипептивена по 0,75 г/кг в сутки) отметили значительное повышение содержания L-глутамина в мозговой ткани без изменения уровня глутамата. Предполагается, что механизмом защитного действия L-аланил-L-глутамина в отношении мозговой ткани может быть усиление образования и высвобождения глутатиона, который нейтрализует действие свободных кислородных радикалов. Такой механизм действия дипептида может иметь потенциально важное клиническое значение в предотвращении центральных нейротоксических эффектов вируса иммунодефицита [37].

В некоторых исследованиях показано, что L-глутамин обладает непосредственным анальгетическим действием. Более 30 лет назад P. Jain и N. Khanna [38] в своей работе «Оценка противовоспалительных и анальгетических свойств L-глутамина» на различных экспериментальных моделях термической, механической и химической боли показали, что пероральное применение L-глутамина оказывает отчетливое противовоспалительное и болеутоляющее действие. Центральное болеутоляющее действие показано и для дипептидов L-глутамина. Так, L-глицил-L-глутамин (входит в состав энтеральной питательной смеси Интестамин) рассматривается как дериват бета-эндорфина, который может проникать через гематоэнцефалический барьер и усиливать анальгетическую активность опиатов [39]. При этом снижается зависимость от опиатов и скорость развития толерантности к ним. S. Cavun и соавт. [40] рассматривают L-глицил-L-глутамин в качестве избирательного антагониста опиатов. Таким образом, анальгетические свойства L-глутамина и его дериватов, по-видимому, могут иметь практическое значение в общепринятой схеме лечения болевого синдрома при ВИЧ-инфекции [41].

Схемы использования L-глутамина и его производных для адъювантной терапии ВИЧ-инфекции включают сочетанное его применение с другими фармаконутриентами и пробиотиками. R. Clark и соавт. [8] в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изучили влияние комбинации β-гидрокси-β-метилбутирата (3 г/день), глутамина и аргинина (по 14 г/день) на синдром истощения, обусловленный ВИЧ-инфекцией. За 8 нед курсового применения указанной смеси наблюдалось значительное увеличение как общей (на 3 кг; в контрольной группе — только на 0,37 кг), так и тощей (на 2,55 кг; в контрольной группе — снижение на 0,7 кг) массы тела. По данным S. Serrano-Villar и соавт. [42], L-глутамин в сочетании с пробиотиками способствует уменьшению системной воспалительной реакции у ВИЧ-инфицированных пациентов за счет позитивного изменения иммунного ответа в слизистой оболочке кишечника. Особенно эффективно лечение оказалось у пациентов со слабым ответом на антиретровирусную терапию.

Фармакоэкономические аспекты применения L-глутамина

Влияние L-глутамина на тощую массу тела и его способность предотвращать развитие синдрома истощения у ВИЧ-инфицированных пациентов отражены в статье L. Patrick [43]. По данным автора, ежедневное применение L-глутамина в дозе 40 г/сут способствует увеличению тощей массы тела на 1,8 кг в течение 12 нед, что вполне сопоставимо с действием рекомбинантного гормона роста человека (recombinant human growth hormone, rhGH), одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) как наиболее эффективный препарат для лечения истощения при данном заболевании. При этом соотношение затрат составляло 1:30 (31 доллар США для перорального L-глутамина, 1000 долларов США для rhGH). Таким образом, включение L-глутамина и его дериватов в комплекс нутриционной поддержки ВИЧ-инфицированных пациентов рассматривается как финансово-сберегающая технология в комплексе их адъювантной терапии.

L-глутамин и глутаминовая кислота (L-глутамат)

Глутаминовая кислота в отличие от L-глутамина не рассматривается в качестве средства адъювантной терапии ВИЧ-инфицированных пациентов. Вся доказательная база создана на основе исследований L-глутамина и его дипептидов. Принципиальные различия этих двух аминокислот достаточно велики [44]. L-глутамат (L-глутаминовая кислота) является наиболее распространенной внутриклеточной аминокислотой, тогда как L-глутамин — наиболее распространенной аминокислотой во внеклеточной жидкости. Кроме того, L-глутамат с большим трудом проникает через клеточные мембраны, что делает проблематичным устранение внутриклеточного дефицита этой аминокислоты во многих органах и тканях при дополнительном экзогенном ее введении в организм.

В противоположность этому, L-глутамин легко переносится внутрь клеток, включаясь во внутриклеточные метаболические процессы, в том числе через стадию образования L-глутамата. Но и внутриклеточные процессы метаболизма (как в качественном, так и в количественном отношении) L-глутамина и L-глутамата отличаются. Только часть экзогенно введенной глутаминовой кислоты превращается в L-глутамин (по разным данным, менее 20%). Значительная часть глутаминовой кислоты метаболизируется с образованием гамма-аминомасляной кислоты, орнитина и 2-оксоглутарата, которые не имеют свойств, характерных для L-глутамина. Таким образом, включение в состав аминокислотных растворов для нутриционной поддержки L-глутаминовой кислоты (L-глутамата) даже в высоких концентрациях обеспечивает исключительно дополнительное количество элементов пластического материала, но не воспроизводит специфические вышеперечисленные положительные ненутритивные эффекты L-глутамина в отношении ВИЧ-инфекции и других критических состояний.

Обсуждение

В настоящее время можно считать установленным факт, что в условиях ВИЧ-инфекции имеет место прогрессирующий дефицит L-глутамина в большинстве органов и тканей организма, включая его депо в скелетных мышцах. После первоначального «вымывания» L-глутамина из депо и поступления его в кровяное русло в острой фазе заболевания наступает постепенное снижение его концентрации во всех органах и тканях за счет истощения эндогенных запасов и нарушения его экзогенного поступления. Дефицит L-глутамина способствует усугублению иммунной дисфункции, снижению тощей массы тела и мышечной силы, формированию неврологических нарушений (когнитивные расстройства, нейропатии), морфологическим нарушениям и дезинтеграции функциональной деятельности кишечника (торможение абсорбции нутриентов, диарея). Выраженность дефицита L-глутамина прямо коррелирует со стадийностью инфекционного процесса, приводя на поздних стадиях к присоединению различных оппортунистических инфекций и сепсису.

Как свидетельствуют экспериментальные и клинические исследования, введение L-глутамина и его производных (дипептидов L-аланил-L-глутамина и L-глицил-L-глутамина) может существенно снижать проявления ВИЧ-инфекции на разных стадиях заболевания, уменьшать выраженность иммунной дисфункции и патологических изменений в нервной системе, замедлять прогрессирование заболевания и предотвращать развитие оппортунистических инфекций. L-глутамин и дипептид L-аланил-L-глутамин дозозависимо улучшают у ВИЧ-инфицированных пациентов морфофункциональное состояние кишечника, уменьшают мальабсорбцию и диарею, что проявляется предотвращением или замедлением развития синдрома истощения. В профилактике последнего определенную роль играет прямое тормозящее влияние L-глутамина на образование миостатина в скелетной мускулатуре.

Весьма важно, что L-глутамин и его дипептиды не только уменьшают побочные эффекты антиретровирусной терапии, но и усиливают ее противовирусный эффект (усиление всасывания препаратов в кишечнике и возрастание концентрации в плазме крови). L-глутамин и особенно дипептид L-аланил-L-глутамин в высоких дозах способствуют уменьшению уровня РНК ВИЧ под влиянием антиретровирусной терапии, что сопровождается более полным и длительным подавлением репликации ВИЧ.

По биодоступности клеткам-мишеням L-глутамин и его производные, применяемые в клинической практике, в возрастающем порядке распределяются следующим образом: L-глутамин (энтерально) < L-глицил-L-глутамин (энтерально) < L-аланил-L-глутамин (энтерально) < L-аланил-L-глутамин (внутривенно). Рекомендуемые суточные дозы составляют от 14 до 30 г при длительности введения 7–14 дней (в зависимости от стадии и выраженности заболевания).

Указанные выше клинические эффекты L-глутамина и его производных послужили основанием для включения его в комплекс адъювантной терапии ВИЧ-инфекции, а также формирования концепции ранней нутритивно-метаболической терапии ВИЧ-инфицированных с целью замедления перехода заболевания в стадию СПИД, снижения побочных эффектов антиретровирусной терапии и усиления ее эффективности. Своевременность назначения L-глутамина зависит от четкого налаживания рутинного скрининга трофологического статуса ВИЧ-инфицированных лиц и выявления тенденции непреднамеренной редукции массы тела, составляющей более 5% за 3 мес или 10% за 6 мес.

Заключение

Применение L-глутамина и его производных может дать значимый фармакоэкономический эффект и рассматривается в качестве финансово-сберегающей технологии в адъювантной терапии ВИЧ-инфицированных пациентов. При этом влияние данной аминокислоты на тощую массу тела сопоставимо с эффектом рекомбинантного гормона роста при существенно более низкой стоимости. В целом экономия средств при использовании L-глутамина в лечении ВИЧ-инфицированных складывается из замедления у пациентов процесса перехода стадии ВИЧ-инфицирования в стадию СПИД, снижения частоты и выраженности оппортунистических инфекций, уменьшения расходов на лечение побочных эффектов антиретровирусной терапии и потребности в дорогостоящих стимуляторах мышечной функции.

Источник финансирования

Не указан.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов

Авторы внесли равноценный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

 

About the authors

Valery V. Luft

Saint-Petersburg institute of emergency care n.a. I.I. Dzhanelidze

Author for correspondence.
Email: Lvm_aspep@mail.ru
SPIN-code: 2003-5693

Russian Federation, 3, Budapeshtskaya street, Saint-Petersburg, 192242

д.м.н., профессор, руководитель лаборатории клинического питания

Alexander V. Dmitriev

Saint - Petersburg institute of emergency care n.a. I.I.Dzhanelidze

Email: avd.dmitriev@gmail.com

Russian Federation, 3, Budapeshtskaya street, Saint-Petersburg, 192242

д.м.н., клинический фармаколог, эксперт Северо-Западной ассоциации парентерального и энтерального питания

References

  1. Rajendram R, Preedy VR, Patel VB. Glutamine in clinical nutrition. Springer New York Heidelberg Dordrecht London. 2015. 521 p. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-1932-1.
  2. Macintosh HD. The importance of glutamine and antioxidant vitamin supplementation in HIV. Nemechek Health Renewal. Dedicated HIV Care; 2007. Pp. 1−8.
  3. Shabert JK, Wilmore DW. Glutamine deficiency as a cause of human immunodeficiency virus wasting. Med Hypotheses. 1996;46(3):252−256. doi: 10.1016/s0306-9877(96) 90251-0.
  4. Noyer CM, Simon D, Borczuk A, et al. A double-blind placebo-controlled pilot study of glutamine therapy for abnormal intestinal permeability in patients with AIDS. Am J Gastroenterol. 1998;93:972−975. doi: 10.1111/j.1572-0241.1998.00290.x.
  5. Dudgeon WD, Phillips KD, Carson JA, et al. Counteracting muscle wasting in HIV-infected individuals. British HIV Association HIV Medicine. 2006;7(5):299−310. doi: 10.1111/j.1468-1293.2006.00380.x.
  6. Ockenga J, Grimble R, Jonkers-Schuitema C, et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition: Wasting in HIV and other chronic infectious diseases. Clinical Nutrition. 2006;25(2):319–329. doi: 10.1016/j.clnu.2006.01.016.
  7. Fellay J, Boubaker K, Ledergerber B, et al. Prevalence of adverse events associated with potent antiretroviral treatment: Swiss HIV Cohort Study. Lancet. 2001;358(9290): 1322−1327. doi: 10.1016/s0140-6736(01)06413-3.
  8. Clark RH, Feleke G, Din M, et al. Nutritional treatment for acquired immunodeficiency virus-associated wasting using beta-hydroxy beta-methylbutyrate, glutamine, and arginine: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Parent Enteral Nutr. 2000;24:133−139. doi: 10.1177/ 0148607100024003133.
  9. Bushen OY, Davenport JA, Lima AB, et al. Diarrhea and reduced levels of antiretroviral drugs: improvement with glutamine or alanyl-glutamine in a randomized controlled trial in Northeast Brazil. Clin Infect Dis. 2004;38(12):1764−1770. doi: 10.1086/421394.
  10. Amara S. Oral Glutamine for the prevention of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Ann Pharmacother. 2008;42(10):1481−1485. doi: 10.1345/aph.1L179.
  11. Leite RD, Lima NL, Leite CA, et al. Improvement of intestinal permeability with Alanyl-Glutamine in HIV patients: a randomized, double blinded, placebo-controlled clinical trial. Arq Gastroenterol. 2013;50(1):56−63. doi: 10.1590/s0004-28032013000100011.
  12. Shabert JK, Wilmore DW. Glutamine deficiency as a cause of human immunodeficiency virus wasting. Med Hypotheses. 1996;46(3):252−256. doi: 10.1016/s0306-9877(96) 90251-0.
  13. Soares RL, Coura LC, Magalhães LF, et al. Study of the correlation between nutritional status and histomorphometric abnormalities of the jejunum mucosa in HIV infected patients. Gastroenterol. Endosc Dig. 1996;15:1−6.
  14. Hsu JW, Pencharz PB, Macallan D, Tomkins A. Macronutrients and HIV/AIDS: a review of current evidence. WHO: Department of Nutrition; 2005. 19 p.
  15. Drain PK, Kupka R, Mugusi F, Fawzi WW. Micronutrients in HIV-positive persons receiving highly active antiretroviral therapy. Am J Clin Nutr. 2007;85(2):333–345. doi: 10.1093/ajcn/85.2.333.
  16. Bonetto A, Penna F, Minero VG, et al. Glutamine prevents myostatinhyperexpression and protein hypercatabolism induced in C2C12 myotubes by tumor necrosis factor-α. Amino Acids. 2011;40(2):585−594. doi: 10.1007/s00726-010-0683-3.
  17. Elkina Y, von Haehling S, Anker SD, Springer J. The role of myostatin in muscle wasting: an overview. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2011;2(3):143−151. doi: 10.1007/s13539-011-0035-5.
  18. Макаров А.Ю., Чикова Р.С., Улюкин И.М., Помников В.Г. Неврологические синдромы при ВИЧ-инфекции // Неврологический журнал. — 2004. — Т. 9. — № 5. — С. 45. [Makarov AYu, Chikova RS, Ulyukin IM, Pomnikov VG. Neurological syndromes of HIV infection. Journal of neurology. 2004;9(5):45. (In Russ).]
  19. Ferrari S, Vento S, Monaco S, et al. Human immunodeficiency virus-associated peripheral neuropathies. Mayo Clin Proc. 2006;81(2): 213–219. doi: 10.4065/81.2.213.
  20. Соловьева Е.Т., Дубовская С.С. ВИЧ-инфекция в неврологической практике: актуальные вопросы // Острые и неотложные состояния в практике врача. — 2010. — № 2. — С. 46−51. [Solov’eva ET, Dubovskaia SS. VICH-infektsiia v nevrologicheskoi praktike: aktual’nye voprosy. Ostrye i neotlozhnye sostoianiia v praktike vracha. 2010;(2):46−51. (In Russ).]
  21. Erecinska M, Zaleska M, Nelson D, et al. Neuronal glutamine utilization: glutamine/glutamate homeostasis in synaptosomes. J Neurochem. 1990;54(6):2057–2069. doi: 10.1111/j.1471-4159.1990.tb04911.x.
  22. Daikhin Y. Yudkoff M. Compartmentation of brain glutamate metabolism in neurons and glia. J Nutr. 2000; 130(4S Suppl):1026S−1031S. doi: 10.1093/jn/130.4.1026S.
  23. Gras G, Porcheray F, Samah B, Leone C. The glutamate-glutamine cycle as an inducible, protective face of macrophage activation. J Leukoc Biol. 2006;80(5):1067−1075. doi: 10.1189/jlb.0306153.
  24. Garvey L, Winston A, Walsh J, et al. HIV-associated central nervous system diseases in the recent combination antiretroviral therapy era. Eur J Neurol. 2011,18(3):527−534. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03291.x.
  25. Wright E. Neurocognitive impairment and neuroCART. Curr Opin HIV AIDS. 2011;6(4):303−308. doi: 10.1097/COH.0b013e3283477c46.
  26. Takahashi M, Billups B, Rossi D, et al. The role of glutamate transporters in glutamate homeostasis in the brain. J Exp Biol. 1977;200(Pt 2):401–409.
  27. Danbolt NC. The high affinity uptake system for excitatory amino acids in the brain. Prog Neurobiol. 1994;44(4): 377–396. doi: 10.1016/0301-0082(94)90033-7.
  28. Breitbart W. A clinical guide to supportive and palliative care for HIV/AIDS. Chapter 4: Pain’, HIV/AIDS Bureau, Health Resources and Services Administration, U.S. Department of Health and Human Services; 2003.
  29. Roth E. Immune and cell modulation by amino acids. Clin Nutr. 2007;26(5):535–544. doi: 10.1016/j.clnu.2007.05.007.
  30. Roth E. Nonnutritive effects of glutamine. J Nutr. 2008;138(10):2025S–2031S. doi: 10.1093/jn/138.10.2025S.
  31. Harris RC, Hoffman JR, Allsopp A, Routledge NB. L-glutamine absorption is enhanced after ingestion of L-alanylglutamine compared with the free amino acid or wheat protein. Nutr Res. 2012;32(4):272−277. doi: 10.1016/ j.nutres.2012.02.003.
  32. Shabert JK, Winslow C, Lacey JM, Wilmore DW. Glutamine-antioxidant supplementation increases body cell mass in AIDS patients with weight loss: a randomized, double-blind controlled trial. Nutrition. 1999;15(11−12):860−864. doi: 10.1016/s0899-9007(99)00213-0.
  33. Huffman FG, Walgren ME. L-glutamine supplementation improves nelfinavir-associated diarrhea in HIV-infected individuals. HIV Clin Trials. 2003;4(5):324−329. doi: 10.1310/BFDT-J2GH-27L7-905G.
  34. Heiser CR, Ernst JA, Barrett JT, et al. Probiotics, soluble fiber, and L-Glutamine (GLN) reduce nelfinavir (NFV)- or lopinavir/ritonavir (LPV/r)-related diarrhea. J Int Assoc Physicians AIDS Care (Chic). 2004;3(4):121−129. doi: 10.1177/154510970400300403.
  35. Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection. August 11, 2011. Available from: https://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/PediatricGuidelines003005.pdf.
  36. NageliM, Fasshauer M, Sommerfeld J, et al. Prolonged continuous intravenous infusion of the dipeptide L-alanine-L-glutamine significantly increases plasma glutamine and alanine without elevating brain glutamate in patients with severe traumatic brain injury. Critical Care. 2014;18(4):139−150. doi: 10.1186/cc13962.
  37. Pires VL, Souza JR, Guimarães SB, et al. Preconditioning with L-alanyl-L-glutamine in a Mongolian gerbil model of acute cerebral ischemia/reperfusion injury. Acta Cir Bras. 2011;26 (Suppl 1):14−20. doi: 10.1590/s0102-86502011000700004.
  38. Jain P, Khanna NK. Evaluation of anti-inflammatory and analgesic properties of L-Glutamine. Agents Actions. 1981;11(3):243−249. doi: 10.1007/bf01967621.
  39. Owen MD, Unal CB, Callahan MF, et al. Glycyl-glutamine inhibits the respiratory depression, but not the antinociception, produced by morphine. Am J Physiol. 2000;279(5):R1944–R1948. doi: 10.1152/ajpregu.2000. 279.5.R1944.
  40. Cavun S, Goktalay G, Millington WR. Glycyl-glutamine, an endogenous β-endorphin-derived peptide, inhibits morphine-induced conditioned place preference, tolerance, dependence, and withdrawal. J Pharmacol Experim Ther. 2005;315(2):949−958. doi: 10.1124/jpet.105.091553.
  41. Krashin DL, Merrill JO, Trescot AM. Opioids in the management of HIV-related pain. Pain Physician. 2012; 15(3 Suppl):ES157-ES168.
  42. Serrano-Villar S, et al. Targeting gut mucosa in HIV+ subjects with prebiotics and glutamine: a pilot clinical trial. workshop: inflammation and chronic hepatitis/hiv infections: who is the driver? Milan, Italy; 2014.
  43. Patrick L. Nutrients and HIV: Part Three — N-acetylcysteine, alpha-lipoic acid, L-glutamine, and L-carnitine. Alternative Med Rev. 2000;5(4): 290−305.
  44. Newsholme Ph, Procopio J, Ramos Lima MM, et al. Glutamine and glutamate — their central role in cell metabolism and function. Cell Biochem Funct. 2003;21(1):1–9. doi: 10.1002/cbf.1003.
  45. https://doi.org/10.36425/clinnutrit20650

Supplementary files

Supplementary Files Action
1.
Fig. 1. Scheme of changes in the metabolism of L-glutamine in healthy and HIV-infected people (according to H. Macintosh, 2007 [2])

Download (867KB) Indexing metadata
2.
Fig. 2. Dynamics of changes in the concentration of L-glutamine in the blood plasma of healthy volunteers (μmol ∙ l-1, ordinate axis) after a single injection (clock, abscissa axis) of L-glutamine 60 mg / kg (left) and L-alanyl-L- dipeptide glutamine 89 mg / kg (left side of the right graph)

Download (442KB) Indexing metadata

Statistics

Views

Abstract - 151

PDF (Russian) - 120

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2020 Luft V.V., Dmitriev A.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies