A case of using specialized medical nutrition product containing anhydrous betaine in patient with homocystinuria

全文:

ОБОСНОВАНИЕ

Гомоцистинурия (ГЦУ) — группа наследственных болезней обмена веществ, которую определяет нарушение метаболизма серосодержащих аминокислот, в первую очередь метионина. Повышение уровня общего гомоцистеина в крови служит основным проявлением болезни, при этом аминокислотный профиль отличается в зависимости от формы ГЦУ [1–4].

Гомоцистинурию относят к орфанным заболеваниям, поэтому данные о её эпидемиологии противоречивы и часто заниженные. По мнению П.И. Новикова в разных исследованиях распространённость гомоцистинурии зависела от метода диагностики (скрининг среди новорождённых или количество диагностированных случаев) и составляла от 1:1 800 до 1:900 000 [2, 5]. в странах Ближнего Востока (например, в Катаре) заболеваемость значительно выше и достигает 1:1 800. В Соединённых Штатах Америки предполагаемая распространённость классической гомоцистинурии составляет 1:100 000-200 000, хотя результаты недавно опубликованного исследования свидетельствуют о том, что фактический показатель, по крайней мере, в 10 раз выше и может достигать 1:10 000 [2, 6].

Терапевтические подходы зависят от формы заболевания, однако чаще всего назначают витамин В₆ (пиридоксин), бетаин, диетическую коррекцию, а также симптоматическую терапию. Основная цель лечения — снижение уровня общего гомоцистеина в крови. Дополнительно поддерживают нормальную концентрацию метионина и других незаменимых аминокислот. Для пиридоксин-чувствительных форм гомоцистинурии хорошим ответом на терапию считают поддержание концентраций общего гомоцистеина ниже 50 мкмоль/л, для пиридоксинрезистентных форм — не выше 100–120 мкмоль/л. Снижения концентрации гомоцистеина и метионина в крови можно достичь с помощью диеты, в основе которой ограничение поступления этих аминокислот с пищей. Однако, чрезмерное ограничение потребления метионина и снижение его концентрации в крови ниже нормальных показателей может вызывать задержку роста и психомоторного развития у детей [2, 3, 5].

В случаях, когда другими способами невозможно достичь снижения уровня гомоцистеина, специалисты рекомендуют использовать бетаин [3]. Бетаин выполняет функцию донора метильных групп в реакции превращения гомоцистеина в метионин при дефиците фермента цистатион-бета-синтазы (CBS). Ответ на терапию бетаином зависит от разных факторов, поэтому индивидуальный подбор дозы препарата является предпочтительным. Препарат назначают два раза в сутки. Для детей начальная доза составляет100 мг/кг в сутки, для взрослых — 6 г/сут [3].

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациентка 2013 года рождения наблюдается в Российской детской клинической больнице ФГАОУ РДКБ Минздрава России и в консультативно-диагностическом отделении Медико-генетического центра (Генетической клиники) НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ. Основной диагноз: Гомоцистинурия, пиридоксин-чувствительная форма, ассоциированная с гомозиготной мутацией с.785C>T (Thr262Met) в гене CBS. Осложнения основного диагноза: Последствия острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) от августа 2020 г. Левосторонний спастический гемипарез лёгкой степени. Атактико-полиневритический синдром. Дизартрия. Нарушение психоречевого развития. Сопутствующий диагноз: Первичная артериальная гипертензия 1 стадии, низкий риск. Другие уточнённые нарушения свёртываемости крови.

Анамнез жизни и заболевания

Ребёнок от четвёртой естественной беременности (бихориальная двойня; один плод замер на раннем сроке), от вторых родов. Беременность протекала на фоне токсикоза, угрозы прерывания и отёков в 3 триместре. Роды срочные, самостоятельные. Масса тела при рождении 3600 г, длина тела 52 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Ребёнок находился на грудном вскармливании до 2 лет и 6 мес. Показатели физического развития соответствовали возрастной норме. Прикорм ввели: овощи — с 5 мес., каши — с 6 мес., мясо — с 9 мес. Жалоб со стороны органов желудочно-кишечного тракта не регистрировали.

Формула развития: голову держит с 2,5 мес., переворачивается с 4 мес., сидит с 6 мес., ползает с 8 мес., ходит с 1 г. 1 мес. Речевое развитие: первое слово до года. Фразовая речь с 1,5 лет.

Анамнез заболевания

В возрасте 1 года девочку наблюдал невролог по поводу задержки психомоторного развития (неустойчивое стояние в 9 мес.). Самостоятельно пошла в 1 год 1 мес., при этом походка оставалась неустойчивой. В 3 года неустойчивость походки сохранялась, отмечали периодические падения, снижение двигательной активности по сравнению со сверстниками, тремор в руках при выполнении мелких движений.

В возрасте 6 лет пациентку проконсультировал врач-невролог по месту жительства, который установил диагноз: Резидуально-органическая энцефалопатия с когнитивными нарушениями. Девочка получала курсы медикаментозной терапии (витамины группы В, гопантеновая кислота, левокарнитин, ноотропные средства) с положительной динамикой в виде увеличения объёма двигательной активности. Одновременно пациентку наблюдал ортопед с диагнозом: Сколиоз грудопоясничного отдела позвоночника 1–2 степени, комбинированное плоскостопие, вальгусная установка обеих стоп, преимущественно справа.

В возрасте 6 лет родители отметили у больной сходящееся косоглазие. После обследования офтальмолог поставил диагноз: Врождённый подвывих хрусталика с двух сторон. Врождённая миопия 3 степени, сложный прямой миопический астигматизм 1 степени обоих глаз. Двусторонняя рефракционная амблиопия 3 степени, аккомодационная экзотропия с двух сторон. Заподозрен синдром Марфана. Нарушения со стороны органов зрения послужили поводом предположить у пациентки перенесённое острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). В последующем этот диагноз подтвердили при проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга. Предположительно, событие произошло в августе 2020 г. На основании результатов проведённого обследования пациентку проконсультировал генетик и назначил генетические исследования.

По результатам генетических исследований в пятне высушенной крови методом тандемной масс-спектрометрии выявили повышение концентрации метионина до 171,89 мкмоль/л (при норме 6–155 мкмоль/л). Общий гомоцистеин в крови был значительно повышен и составил 294,78 мкмоль/л (при норме 2,76–7,62 мкмоль/л). Одновременно с обследованием назначали лечение: левокарнитин, циннаризин, витамины группы В, фолиевая кислота, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а также мероприятия лечебной физкультуры и физиотерапии. На фоне проведённой терапии отмечали положительную динамику в виде улучшения самочувствия, пациентка стала активнее, улучшился мышечный тонус.

Диагноз гомоцистинурия окончательно подтвердили молекулярно-генетическим методом (секвенирование по Сэнгеру), который выявил гомозиготную мутацию c.785C>T (Thr262Met) в 9 экзоне гена CBS.

На основании установленного диагноза классическая гомоцистинурия врачи назначили терапию, согласно клиническим рекомендациям «Нарушение обмена серосодержащих аминокислот (гомоцистинурия)». Помимо лекарственной терапии (ингибиторы АПФ), витаминотерапии (витамины группы В, фолиевая кислота) и симптоматического лечения, пациентке подобрали лечебную диету. Основу диеты составляет ограничение потребления продуктов, содержащих метионин с дополнительным назначением смеси лечебного питания без метионина в количестве 75 г/сут. Также для коррекции концентрации гомоцистеина в крови пациентка дополнительно принимала бетаин, производимый не на территории РФ, в дозе 6 г/сут. Данное лечение привело к нормализации показателей гомоцистеина и метионина в крови (табл. 1, 2).

 

Таблица 1. Динамика концентрации гомоцистеина в крови пациентки в процессе лечения

Table 1. Changes in blood homocysteine concentration in the patient during treatment

Дата анализа	Гомоцистеин, мкмоль/л
29.10.2020	0,9
27.04.2021	220,5
23.09.2021	0,9
01.02.2022	118,4
04.03.2022	4,9
26.09.2022	3,6
31.10.2022	5,0
04.04.2024	6,6
17.02.2025	4,1
16.05.2025	5,4

 

Таблица 2. Динамика концентрации метионина в крови пациентки в процессе лечения

Table 2. Changes in blood methionine concentration in the patient during treatment

Дата анализа	Метионин, мкмоль/л
29.10.2020	171,9
30.04.2021	270,9
23.09.2021	456,8
25.02.2022	157,0
04.03.2022	17,9
15.09.2022	166,7
06.12.2022	44,86
20.04.2024	36,6
13.02.2025	34,3
24.04.2025	19,4

 

На фоне проводимой лекарственной терапии в сочетании с индивидуально подобранной диетой и включением бетаина общее состояние пациентки улучшилось; ускорилось психоречевое развитие, уменьшилась степень гемипареза и не возникали повторные острые нарушения мозгового кровообращения.

При анализе массо-ростовых показателей в ходе наблюдения и лечения пациентки отклонений от возрастных норм не выявили (табл. 3). Также не обнаружили отклонений в показателях белково-энергетического обмена и в показателях биохимического анализа крови (табл. 4).

 

Таблица 3. Динамика массо-ростовых показателей пациентки в процессе лечения

Table 3. Changes in the patient’s anthropometric parameters during treatment

Дата измерений	Вес, кг	Рост, см	Индекс массы тела	Интерпретация индекса массы тела
30.10.2020	24	122	16,12	норма
28.01.2021	26	124	16,91	норма
24.08.2021	28	126	17,64	норма
24.02.2022	27	131	15,73	норма
04.08.2022	28,5	133	16,11	норма
16.01.2023	28,5	133	16,11	норма
20.06.2023	30	136	16,22	норма
22.11.2023	30,5	140	15,56	норма
22.07.2024	35	142	17,36	норма
15.05.2025	35,5	146	16,65	норма

 

Таблица 4. Динамика показателей биохимического анализа крови в процессе лечения

Table 4. Changes in biochemical blood parameters during treatment

Характеристики	Дата анализа
	30.10.2020	29.01.2021	05.08.2022	21.06.2023	22.11.2023	22.07.2024	15.05.2025
Общий белок, г/л	64	65	66	69	67	68	67
Альбумин, г/л	43	42	43	43	44	42	42
Креатинин, мкмоль/л	31	27,92	35	32	30	30	28
Аланинаминотрансфераза, Ед/л	35	45	28	22	24	17	17
Аспартатаминотрансфераза, Ед/л	39	41	36	38	36	30	27
Холестерин общий, ммоль/л	-	4,9	4,2	3,79	4,55	4,34	-

 

В общеклиническом анализе крови отмечается снижение содержания в крови гемоглобина и общего количества эритроцитов до нижней границы возрастной нормы. Обращает на себя внимание снижение общего количества лейкоцитов лёгкой степени, в основном за счёт уменьшения содержания лимфоцитов в периферической крови (табл. 5). Указанные изменения расценивали как свойственные проявлению основного заболевания и которые не требуют проведения активной коррекции.

 

Таблица 5. Динамика показателей общеклинического анализа крови в процессе лечения

Table 5. Changes in general clinical blood parameters during treatment

Дата анализа	Гемоглобин, г/л	Эритроциты, 1012/л	Лейкоциты, 109/л	Лимфоциты, 109/л	Тромбоциты, 109/л	СОЭ, мм/ч
30.10.2020	130	3,95	5,87	1,45	420	4
29.01.2021	136	4,09	6,56	-	480	13
25.08.2021	110	3,73	4,74	1,55	384	2
09.03.2022	112	3,83	7,34	0,54	340	2
05.08.2022	116	3,89	2,64	0,97	366	7
26.01.2023	118	3,97	2,48	1,36	318	19
21.06.2023	121	4,02	3,01	1,04	327	9
22.11.2023	119	3,98	3,56	1,24	281	3
22.07.2024	120	4,01	2,97	1,32	305	17
15.05.2025	121	4,03	3,45	1,39	320	5

 

Особое место в лечении гомоцистинурии занимает терапия бетаином. Этот подход относят к патогенетическим методам лечения данного заболевания и, согласно накопленному мировому опыту, требует пожизненного применения с учётом индивидуальных особенностей пациента. Специализированный продукт диетического лечебного питания «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®», (содержит безводный бетаин) представляет собой первый в Российской Федерации разработанный продукт, содержащий бетаин в необходимой концентрации для терапии пациентов, страдающих гомоцистинурией, а также пациентов с другими заболеваниями и синдромами, сопровождающимися повышением концентрации гомоцистеина. Наблюдаемой пациентке заменили принимаемый зарубежный препарат, содержащий бетаин, на российский аналог — продукт «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®». Другие виды терапии остались без изменений.

Результаты терапии

С целью клинической апробации специализированного продукта диетического лечебного питания «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®», (содержащего бетаин ангидрид), пациентке заменили принимаемый препарат на данный продукт лечебного питания. Другую терапию оставили без изменений.

До начала приёма специализированного продукта лечебного питания «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®», измерили концентрацию общего гомоцистеина, цистина и метионина в пятне высушенной крови методом тандемной масс-спектрометрии. В результате, базовые показатели были в пределах нормы и составили: гомоцистеин — 4,16 мкмоль/л, цистин — 11,6 мкмоль/л, метионин — 19,38 мкмоль/л.

Спустя месяц приёма специализированного продукта диетического лечебного питания «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®» в составе комплексной терапии заболевания, показатели основных аминокислот изменились, но остались в пределах референсных значений. Уровень гомоцистеина составил 9,9 мкмоль/л, цистина — 11,3 мкмоль/л, метионина — 32,23 мкмоль/л.

При этом физикальный осмотр, измерение жизненно важных показателей и оценка темпов развития клинически значимых отклонений не выявили патологических изменений. Течение заболевания в целом также осталось стабильным. Пациентка жаловалась на носовые кровотечения и головные боли. Все указанные жалобы отмечались у пациентки и ранее, чёткой связи их возникновения с приёмом продукта лечебного питания установить не удалось.

Пациентка хорошо переносила приём продукта лечебного питания, диспепсических явлений не зарегистрировали. Пациентка отметила отличные вкусовые качества продукта.

После прекращения приёма специализированного продукта диетического лечебного питания «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®» и перевода пациентки на прежнюю терапию, изменений в общем состоянии не выявили. Таким образом, российский аналог «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®», содержащий безводный бетаин, может быть альтернативой импортным препаратам, содержащим бетаин.

ОБСУЖДЕНИЕ

На фоне назначения специализированного продукта диетического лечебного питания «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®», содержащего безводный бетаин, исследователи не выявили ни ухудшения, ни улучшения общего состояния больной или течения заболевания. Основная причина такого результата заключается в эффективной комплексной лекарственной и диетотерапии, назначенной пациентке до начала апробации продукта лечебного питания.

Отсутствие клинических проявлений обострения заболевания и хорошая переносимость продукта лечебного питания позволяют считать результаты клинической апробации положительными.

Несмотря на повышение концентрации метионина и гомоцистеина в крови пациентки, их сывороточная концентрация оставалась в пределах нормальных референсных значений, принятых в лаборатории генетического центра, а также была значительно ниже рекомендованных целевых значений для пациентов, страдающих пиридоксин-чувствительной формой гомоцистинурии. Выявленные изменения могли быть связаны как с чувствительностью лабораторного анализатора, а также с индивидуальными особенностями и восприимчивости пациента к проводимому лечению.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Включение в комплексную терапию специализированного диетического лечебного питания с дополнительным назначением бетаина представляет собой эффективный метод поддержания стабильного состояния больных гомоцистинурией.

Приём продукта лечебного питания «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®», содержащего безводный бетаин, в течение 30 дней в составе комплексного лечения, не оказал существенного влияния на общее состояние больной, течение заболевания и основные показатели обмена серосодержащих аминокислот у пациентки с пиридоксин-чувствительной формой гомоцистинурии.

Назначение пациентам продукта диетического лечебного питания «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®», содержащего безводный бетаин, или перевод на данный продукт требует контроля общего состояния больных, а также систематического определения показателей метаболизма серосодержащих аминокислот. Данный продукт диетического лечебного питания показал сопоставимую эффективность с импортными аналогами, содержащими бетаин, и может быть рекомендован в качестве специализированного продукта диетического лечебного питания пациентов с подтверждённым диагнозом гомоцистинурия, а также другими заболеваниями и синдромами, сопровождающимися повышением концентрации гомоцистеина в крови.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). А.А. Агафонова — лечение пациента, обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи, Г.Н. Сеитова — лечение пациента, обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи; Л.И. Минайчева — лечение пациента, обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи. С.В. Михайлова — лечение пациента, обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи. Н.А. Вотякова — сбор анамнеза и лечение пациента, М.В. Заживихина — лечение пациента.

Этическая экспертиза. Клиническое исследование одобрено 28 марта 2025 г. на заседании №24 Комитета по биомедицинской этике НИИ медицинской генетики. Законный представитель пациентки до начала участия в исследовании добровольно подписал информационный листок пациента с формой информированного согласия версии 1.0 от 24.01.2025 на участие в клиническом исследовании эффективности и безопасности продукта лечебного питания «Аминокислотный модуль «Бетаин» торговой марки «ОРФАНИК®», одобренного 28 марта 2025 г.

Согласие пациента. Законный представитель пациентки добровольно подписал форму информированного согласия на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме, а также согласился на передачу электронной копии подписанной формы информированного согласия сотрудникам редакции журнала.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы и подготовке рукописи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали внешний рецензент и член редакционной коллегии журнала.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contribution: All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication). A.A. Agafonova, L.I. Minaycheva, G.N. Seitova, S.V. Mikhaylova — patient treatment, literature review, collection and analysis of literature sources, writing and revising of the article. N.A. Votyakova — anamnesis collection, patient treatment. M.V. Zazhivikhina — patient treatment.

Ethics approval: The clinical trial was approved on March 28, 2025, by the Biomedical Ethics Committee of the Research Institute of Medical Genetics at the meeting No. 24. Before participating in the trial, the patient’s legal representative voluntarily signed the informed consent form version 1.0 dated January 24, 2025, for participation in the clinical trial of the effectiveness and safety of the Aminoacid Module “Betaine” under the ORFANIC® brand.

Consent for publication: The legal representative of the patient voluntarily signed the informed consent form for the publication of anonymized personal medical data and agreed to provide a digital copy of the signed form to the journal’s editors.

Funding sources: This publication was not supported by any external sources of funding.

Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities or interests for the last three years related with for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: In creating this work, the authors did not use any previously published materials (text, illustrations, or data).

Data availability statement: The journal’s data sharing policy does not apply to this work, as no new data were collected or generated.

Generative AI: Generative AI technologies were not used for this article creation.

Provenance and peer-review: This work was submitted to the journal as an unsolicited manuscript and underwent standard peer review. The review process involved two external reviewers, an editorial board member, and the journal’s scientific editor.

作者简介

Anna Agafonova

Tomsk National Research Medical Center

编辑信件的主要联系方式.
Email: anna.agafonova@medgenetics.ru
ORCID iD: 0009-0001-2797-2737
SPIN 代码: 8596-9192

MD

俄罗斯联邦, 3 Moskovsky Trakt, Tomsk, 634050

Svetlana Mikhaylova

Russian Children’s Clinical Hospital

Email: svetychvital@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2115-985X

MD, Dr. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Moscow

Natalya Votyakova

Russian Children’s Clinical Hospital

Email: voina-86@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-4734-6526

MD

俄罗斯联邦, Moscow

Mayya Zazhivikhina

Russian Children’s Clinical Hospital

Email: maya2690@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7595-9860

MD

俄罗斯联邦, Moscow

Larisa Minaycheva

Tomsk National Research Medical Center

Email: larisa.minaycheva@medgenetics.ru
ORCID iD: 0000-0002-1752-2521
SPIN 代码: 4638-7372

MD, Dr. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Tomsk

Gulnara Seitova

Russian Children’s Clinical Hospital

Email: gulnara.seitova@medgenetics.ru
ORCID iD: 0000-0001-7525-0176
SPIN 代码: 7393-7228

MD, Cand. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Tomsk

参考

补充文件