Diagnostic and correction issues of hypomagnesemia in ICU patients

全文:

ВВЕДЕНИЕ.

     Магний  (Мg⁺⁺) относится к распространенным в природе химическим элементам. Считается, что  на его долю приходится около 13% от веса планеты. Особенно много содержится Mg⁺⁺  в виде различных солей в горных породах,  морской  и пресной воде, в минеральной воде, в растениях, где входит в состав хлорофилла. 

     История открытия и изучения магния чрезвычайно интересна. Полагают, что в 1695 г доктор Н. Грю  из Эпсонского  минерального источника выделил горькую на вкус соль, которая обладала выраженным слабительным действием. Постепенно круг медицинского применения   « Эпсонской соли» расширялся и она стала применяться не только  для лечения болей в животе и при запорах, но и с целью заживления ран, также была эффективна при растяжении мышц, при болезнях гиалиновых мембран,  применяли с целью лечения отека мозга и др. [1].

     Несколько штрихов из истории исследования магния:

• в 1755 г Mg⁺⁺ был впервые признан в качестве самостоятельного элемента. Шотландский химик Дж. Блэк сумел отличить оксид магния (MgO) от оксида кальция (CaO) [ 1].
• в 1792 г Антон фон Рупрехт из белой магнезии путем восстановления посредством угля получил металл, который был им назван «австрием». Позже было установлено, что «австрий» - это ни что иное, как магний, но низкой степени чистоты [2].
• выдающийся британский химик Гемфри Дэви в 1808 г получил Mg⁺⁺ в чистом виде и дал ему название – «magnesium»   [1].
• в 1830 г. Майкл Фарадей получил несколько граммов металлического магния путем пропускания электрического тока через  расплавленный MgCl₂.
• в 1920 г Willey Glover Denis обнаружил Mg⁺⁺ в плазме крови. Результаты исследования  были опубликованы в работе « Determination of magnesium in blood » [1].
• в 1926 г Jehan Leroy определил, что   Mg⁺⁺  -  не заменимый ион   [1].
• в 1932 г Kruse H.D. et al. в экспериментальных работах на животных установили важную роль Mg⁺⁺ при стрессе [3].
• В 1934 г Arthur Hirschfelder и Victor Haury сделали первое сообщение о проявлениях дефицита Mg⁺⁺ у человека. [1] и др.

      Хорошо известно, что Mg⁺⁺ наряду  с  углеродом, кислородом, водородом,  азотом, кальцием, натрием, калием, серой, фосфором, фтором и хлором Mg⁺⁺  входит в число 12 структурных компонентов организма человека.  Выраженный дефицит данного электролита опасен для жизни. Парадокс нашего отношения к Mg⁺⁺  (с точки зрения клинической медицины) cостоит  еще и в том, что понимая  физиологическую значимость Mg⁺⁺ , исследования данного электролита у пациентов не проводятся рутинно. Особенно удручает отношение к исследованию Mg⁺⁺  при неотложных состояниях или при обострении хронических заболеваний. Поэтому все чаще и чаще, вспоминая про Mg⁺⁺,  в медицинской литературе его именуют, как  «затерянный катион» [3, 4] или «забытый электролит» [5, 6], но  подчеркивают факт о том, что «истощение запасов Mg⁺⁺ должно рассматриваться, как наиболее недооцениваемая электролитная аномалия в современной медицинской практике»[7].

     Проблематика диагностики и коррекции ГМ у человека многообразна.  В   публикациях последних лет  представлена  широкая палитра исследований, определяющих  важность  дефицита Mg⁺⁺ как  при острых, так  и при  обострении хронических заболеваний в  хирургии [8,9,10], терапии и кардиологии [11,12,13, 14], неврологии [15, 16, 17, 18], урологии и нефрологии [19,20,21,22], акушерстве и гинекологии [23, 24], онкологии [25, 26, 27] и др. 

     Данные мировой статистики указывают, что  ГМ в общей популяции населения развитых стран  варьирует  от 7%  до 11 % [28, 29]. Ряд исследователей приводят данные о наличии  ГМ   у 15–20% больных от общего числа госпитализированных пациентов [30, 31]. Особое внимание отводится исследованию уровня Mg⁺⁺  у больных в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [29, 32, 33, 34, 35].  Именно у пациентов в ОРИТ вероятность развития ГМ чрезвычайно велика. По данным Limaye C.S. et al. (2011) и Gupta B. (2018) еt al. ГМ  выявляется у 52% и 65%  пациентов соответственно [7, 36].

     Кратко остановимся на основных физиологических и биохимических процессах, в которых принимает участие Mg⁺⁺.

 

Роль   Mg⁺⁺  в организме человека

            Значимость Mg⁺⁺ в системе жизнеобеспечения  чрезвычайно велика. Достаточно только  взглянуть на спектр биохимических и физиологических процессов, проходящих с участием  данного катиона [5, 12, 13, 14, 37, 38, 39, 40] :

• Mg⁺⁺  обеспечивает   гидролиз АТФ.
• определяет функционирование  Na-K-АТФ-азного насоса, Са⁺⁺-АТФ-азного насоса и протонного насоса;
• играет ключевую роль в синтезе белка и нуклеиновых кислот.
• участвует в окислении жирных кислот и в обмене углеводов.
• участвует в митохондриальных процессах.
• регулирует поляризацию клеточных мембран.
• контролирует проводящую систему сердца.
• снижает высвобождение катехоламинов.
• является естественным физиологическим антагонистом Са⁺⁺
• контролирует баланс внутриклеточного К⁺.
• участвует в синтезе и метаболизме витамина D
• подавляет активацию тромбоцитов за счет ингибирования тромбоксана A₂.
• участвует в регуляции синтеза паратгормона щитовидной железой.
• усиливает процессы торможения в коре головного мозга.
• повышает осмотическое давление в просвете кишечника.
• Mg⁺⁺ является модулятором эффектов возбуждающих аминокислот в ЦНС.
• при дефиците Mg⁺⁺ снижается синтез глутатиона, повышается синтез церамидов, которые индуцируют NFkBи, соответственно, высвобождение различных провоспалительных  цитокинов  таких,  как TNF-α, IL-1β и IL-6.
• при дефиците Mg⁺⁺ снижается концентрация бифидобактерий в кишечнике.
• недостаток Mg⁺⁺ мешает процессу апоптоза и др.

       Принципиально важным является участие иона Mg⁺⁺  в работе металлоферментов, т.е. ферментов  для функционирования которых необходимо присутствие данного катиона. Наиболее  известные   металлоферменты, связанные с Mg⁺⁺ представлены в таблице 1.                                                                                                                                        

       В целом, около 80% всех метаболических реакций в организме человека зависят от Mg⁺⁺   и почти все ферментативные процессы, использующие фосфор в качестве источника энергии, также требуют Mg⁺⁺ для активации  [41].

       В этой связи уместно напомнить, что при критических состояниях активность многих ферментативных систем подавлена. Особенно  это отчетливо проявляется на фоне развернутой картины системно-воспалительного ответа и сепсиса. Данный аспект необходимо учитывать при формировании лечения пациентов в ОРИТ, при длительной респираторной  поддержке, включая искусственную вентиляцию легких, при проведении сеансов заместительной почечной терапии (ЗПТ) и др.

      

Содержание и распределение Mg⁺⁺  в организме человека.

       В организме человека Мg⁺⁺ является четвертым электролитом после натрия, калия и кальция и вторым после калия внутриклеточным катионом [7, 11, 29, 39]. Более  99% Mg⁺⁺ содержится в клетке. Его содержание в крови не превышает 1% от общего количества [27], где 70% всего плазменного Mg⁺⁺  находится в ионизированной (свободной) активной форме.

         Наибольшая часть Mg⁺⁺  содержится в костях – 50- 60%, среди которых 30% являются обменными и функционируют,  как пул для стабилизации концентрации Mg⁺⁺ в сыворотке [42]. Содержание в мышцах и  в мягких тканях, примерно,  поровну - 20%; в эритроцитах и сыворотке – соответственно  0,5% и   0,3%  [1, 29]. Если сравнивать содержание магния в плазме и эритроцитах, то в красных кровяных клетках Mg⁺⁺  находится в три раза больше [43].  В руководстве для врачей «Водно-электролитный обмен и его нарушения» авторы В.Г. Антонов, Жерегеля С.Н. и соавт. (2018) [2] приводят более  расширенные сведения о содержании Mg⁺⁺   в  тканях тела человека (таблица 2)

Необходимо учитывать, что около 30% общего количества Mg⁺⁺  в плазме связано с белками, главным образом с альбумином. Оставшиеся 70% Mg⁺⁺ доступны для клубочковой фильтрации либо в комплексе с анионами, включая оксалат (10%), фосфат и цитрат, либо в виде ионизированного  Mg⁺⁺ (60%) [27].

 

Общие принципы регуляции Mg⁺⁺ в организме человека

 

         Магний поступает в организм человека только с пищей и водой. Характерно, что абсорбция Mg⁺⁺ в ЖКТ человека происходит во всех его отделах, но в разной степени интенсивности, как представлено в  таблице 3.

     Только  40%,  принятого внутрь Mg⁺⁺  всасывается в  тонком кишечнике, 5% - в толстом, 55% — выводится с кишечным содержимым  [39, 44].

     В почках большая часть Mg⁺⁺ реабсорбируется  в  восходящем отделе  петли   Генле, а  с мочой выводится только 1%  [7]. Следует учитывать, что именно почки сохраняют Mg⁺⁺ в организме при недостаточном его поступлении с пищей, снижая  экскрецию магния с мочой до минимального  уровня.

     Оптимальная концентрация Mg⁺⁺ в крови поддерживается за счет активной работы ряда гормонов. Так паратиреоидный гормон (ПТГ) способствует  повышению всасывания Mg⁺⁺ в кишечнике и увеличивает реабсорбцию   в восходящем  колене петли  Генле и  в  дистальном канальце  [7]. 

 

Референтные  значения  уровня Mg⁺⁺  в плазме/сыворотке/цельной крови

     Как  было представлено выше,  в плазме  крови содержится менее 1% Mg⁺⁺, что  ограничивает  его значения в плазме, как объективного  показателя, отражающего общее содержание Mg⁺⁺  в организме.        Поэтому ряд публикаций акцентирует вынимание на том, что для анализа уровня Mg⁺⁺  более предпочтительна сыворотка крови, чем плазма, т.к.  антикоагулянт,   используемый  для   взятия образцов плазмы может содержать цитрат или другие анионы, которые связывают Mg⁺⁺ [45].

     Клиницисты не так часто задают  вопрос врачам-лаборантам о том,  в какой биохимической пробе (в плазме или в сыворотке крови)   был измерен уровень Mg⁺⁺  у конкретного пациента и какими лабораторными методами выполнен анализ, полагая, что   референтные   значения данного катиона  могут быть идентичными. Но это не совсем так.  Данные литературы и публикаций по данному вопросу, к сожалению, также  имеют широкий спектр различий. Единого представления о референтных значениях Mg⁺⁺ в плазме/сыворотке нет, в чем можно убедиться проанализировав подборку публикаций за последние годы (таблица 4).

.    Как представлено в таблице 4 различия в  референтных значениях Mg⁺⁺ между различными исследованиями могут быть существенными. Например, по данным Gupta B. и соавт. (2018) [7] референтными значениями для Mg⁺⁺  являются: общее содержание – 1,4-2,0 мэкв/л (0,7-1,0 ммоль/л); ионизированный Mg⁺⁺ - 0,8-1,1 мэкв/л (0,4-0,55 ммоль/л); содержание Mg⁺⁺ в моче – 4-15 мэкв/24 ч (2-7,5 ммоль/24).  В свою очередь Ahmed F. et al. (2019 ) [5] со ссылкой на результаты NHANES I, в котором было обследовано 15 000 человек в возрасте 18-75 лет определяет референтные значения для Mg⁺⁺ (по методу абсорбционной спектрофотометрии), как 0,75 – 0,955 ммоль/л при средних значениях – 0,85 ммоль/л.   

     Поэтому, рассматривая вопросы о ГМ, когда  сравниваем свои результаты  с показателями других исследователей необходимо сравнить  и методики исследования Mg⁺⁺.

     В таблице 5 приведены сведения о минимальных-референтных значениях Mg⁺⁺ в плазме крови, которые  рассматриваются авторами в качестве ГМ.

     Важно сопоставить концентрацию Mg⁺⁺ в сыворотке/плазме с экскрецией магния с мочой. |Считается, что концентрация Mg⁺⁺ в крови менее 0,82 ммоль/л при экскреции Mg⁺⁺ с мочой в диапазоне 40-80 мг/сут  позволяет предположить о высокой вероятности дефицита Mg⁺⁺ в организме.

 

     Поможет ли  сбор  anamnesis vitae и anamnesis morbi  заподозрить у пациента ГМ ?

 

         Недаром считается, что правильно и грамотно собранный анамнез  у заболевшего человека – это 50% успеха в лечении.  При госпитализации пациентов в  ОРИТ именно сбор анамнеза позволяет  предположить или исключить ряд ключевых факторов, способствующих развитию  ГМ, включая наличие сопутствующих хронических заболеваний  и длительный прием отдельных групп лекарственных препаратов ( например, антибиотиков, петлевых диуретиков, ингибиторов протонной помпы и т.д.). Ряд положений и клинические аспекты, способствующие развитию ГМ представлены в таблице 6.

 

Гипомагниемия  у   пациентов в ОРИТ

Накопленный  мировой  клинический опыт позволяет сделать обобщающие выводы  о том, что  дефицит Mg⁺⁺   характерен   для большинства  пациентов, поступающих в ОРИТ, с различными по нозологиям заболеваниями или осложнениями фармакотерапии.  Приведем некоторые примеры:

• наиболее часто ГМ проявляется у пациентов с секреторной диареей, причины которой связаны, как с тяжелыми кишечными инфекционными заболеваниями, так и с побочными эффектами лекарственных средств (например, прием слабительных препаратов), на фоне которых развивается повышенная секреция натрия и воды в просвет кишечника. При секреторной диарее возможна избыточная потеря Mg⁺⁺. В отличие от  секреторной диареи рвота не представляет  высокого риска для истощения запасов Mg⁺⁺.
• часто в ОРИТ госпитализируются пациенты по поводу тяжелой алкогольной интоксикации. Данные статистического анализа показывают, что ГМ выявляется у 30% пациентов с хронической алкогольной интоксикацией (ХАИ)  и у  85%  в состоянии delirium tremens.  Дефицит Mg⁺⁺  у больных с ХАИ  обусловлен такими факторами, как  недоедание, хроническая диарея и  дефицит тиамина [7].Maguire  D. и соавт. (2019) [47] проанализировали уровень Mg⁺⁺  у 380 пациентов с ХАИ, поступивших на лечение в ОРИТ в состоянии алкогольного абстинентного синдрома (ААС). У 64% из них уровень Mg⁺⁺ был  < 0,75 ммоль/л.  Характерно, что 90% поступивших, ранее,   на этапах лечения  ААС получали тиамин (77% ) и ингибитор протонной помпы (64%), а  терапия   Mg⁺⁺  была назначена только у 10%. Авторы  проследили результаты лечения пациентов и оценили летальность в течение 1 года. Установлено, что смертность была достоверно выше среди пациентов с ХАИ и ААС с исходным дефицитом Mg⁺⁺ <0,75 ммоль/л по сравнению с пациентами, у которых Mg⁺⁺ ≥0,75 ммоль/л (р<0,001). Авторы определяют значения Mg⁺⁺ в плазме менее 0,75 ммоль/л,  как критически значимые и   прогностически   не благоприятные для пациентов с ХАИ.
• снижение Mg⁺⁺ характерно для людей с инсулинзависимым сахарным диабетом (СД), вероятно, в результате чрезмерно высоких потерь Mg⁺⁺ с мочой  при   глюкозурии. Также нельзя исключить развитие ГМ у пациентов с  СД  на фоне длительного приема бигуанидов (в частности, метформина).[7]. Данные аспекты терапии СД необходимо учитывать при лечении пациентов в ОРИТ.
• наиболее уязвимыми по развитию ГМ являются пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями [48]. Показано, что у 80% пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) ГМ выявляется в первые 48 ч с начала заболевания. Предполагают, что это связано с перераспределением  Mg⁺⁺ непосредственно в клетку  под  влиянием  гиперкатехоламинемии [7]. На фоне дефицита Mg⁺⁺ могут развиваться сложные, а порой и жизнеугрожающие  нарушения сердечного ритма. В частности такие, как аритмия типа «пируэт», для ЭКГ-признаков  которой характерны  удлинения интервалов  QT и P-R, также появление волн U в покое.
• неврологические проявления ГМ чрезвычайно разнообразны. Наиболее критичным считается такое состояние, как «reactive central nervous system magnesium deficiency», которое связано со снижением Mg⁺⁺ в спинномозговой жидкости [7]. Ранними исследованиями по данному вопросу, в частности,  Langley W.F. (1991) [49] показано, что имеется сходство острых демиелинизирующих синдромов центральной нервной системы (ЦНС) с реактивным дефицитом Mg⁺⁺  в ЦНС.
• следует учитывать, что ужесубклиническая  ГМ  увеличивает тяжесть синдрома системного воспалительного ответа (СВО), ухудшает системный ответ на эндотоксины, приводит к аритмиям и др. Дефицит Mg⁺⁺ повышает восприимчивость эндотелиальных клеток к окислительному стрессу, способствует дисфункции эндотелия, уменьшает фибринолиз и увеличивает коагуляцию. Кроме того,  у людей с дефицитом Mg⁺⁺ наблюдается подавление иммунных реакций, а добавление Mg⁺⁺ в лечение  способствует частичному или почти полному устранению иммунодефицита. Более того, внутриклеточные уровни свободного Mg⁺⁺ в естественных клетках-киллерах и Т-клетках-киллерах CD8 регулируют их цитотоксичность. Учитывая, что магний и витамин D важны для иммунной функции и устойчивости клеток, дефицит любого из них может способствовать цитокиновому шторму, что было отмечено при  COVID-19 [11].
• при лечении пациентов в ОРИТ следует учитывать взаимосвязь между дефицитом отдельных электролитов в плазме крови и ГМ. Наиболее часто ГМ сочетается с рефрактерной  гипокалиемией  и  гипокальциемией  [50], которые  невозможно устранить пока не будет устранена ГМ [7].  Следует учитывать, что истощение Mg⁺⁺  может быть причиной невосприимчивости  к проводимой заместительной терапии калия. Поэтому устранить ГМ  необходимо до восполнения уровня К⁺ . Аналогичные подходы должны проводиться по отношению к гипокальциемии, которая сопровождает  истощение запасов Mg⁺⁺ и связана с нарушением высвобождения паратгормона (ПТГ)  в сочетании с нарушением реакции органов-мишеней. Кроме того, дефицит Mg⁺⁺ уменьшает высвобождение Са⁺⁺ из костей  независимо от действия ПТГ [7].
• в последние годы все чаще обсуждаются вопросы развития ГМ у пациентов в ОРИТ непосредственно под влиянием тех или иных методов интенсивной терапии. В частности, речь идет о проведении ЗПТ и о развитии  ГМ на фоне длительного полного парентерального питания (ППП)[51].
• Гипомагниемия при проведении заместительной почечной терапии.

     Диализ (ДЗ), как способ очищения крови от токсинов и метод коррекции СВО прочно вошел в структуру комплексной интенсивной терапии у больных в ОРИТ. На практике применяются различные варианты ДЗ  -  от гемодиализа (ГД) до перитониального диализа. Клинические исследования показывают, что проведение отдельных видов ЗПТ  может существенно изменять в крови уровень отдельных  микро-и макронутриентов,  включая  Mg⁺⁺  в сыворотке/плазме крови  [52]. В тоже время в  публикациях последних лет не существует единой точки зрения на оценку  снижения/повышения уровня Mg⁺⁺ в сыворотке у пациентов после проведения длительного ГД  [53, 21]. Возможны, как повышение уровня магния, так и развитие ГМ.  Han Z. и соавт. (2020) [53]опубликовали результаты исследования  Mg⁺⁺ в сыворотке у 148 пациентов, находящихся на ГД.  Авторы показали, что  среднее значение общего Mg⁺⁺ до проведения  ГД составили 1,11 ± 0,14 ммоль/л, а после ГД  его значения  в сыворотке понизилось на 0,14 ммоль/л, что существенно. Комментируя полученные результаты,  авторы  акцентируют, что  для ГД у пациентов был применен  обычный  раствор с концентрацией ионов Mg⁺⁺ - 0,5 ммоль/л. Показано, что с концентрацией Mg⁺⁺ в сыворотке тесным образом связаны показатели общего количества тромбоцитов, уровень фосфора  и  креатинина, показатели альбумина и общий уровень холестерина.

     Совершенно диаметрально противоположные результаты   в похожем по дизайну исследовании были получены Yang W. et al. (2021) [21]  у 383 пациентов, находящихся на ГД по поводу терминальной почечной недостаточности У больных также был  применен раствор для диализа с Mg⁺⁺  равным 0,5 ммоль/л. До ГД у всех пациентов уровень магния в сыворотке не выходил за пределы нормы, т.е. верифицирована нормомагниемия. Однако после  ГД у пациентов превалировала гипермагниемия в сыворотке. Тем не менее, авторы  не исключают вероятности развития у больных и ГМ после ГД.

     Достаточно проблематичным видится использования для ГД растворов с повышенным содержанием   Mg⁺⁺  в концентрации – 0,75 ммоль/л и 1 ммоль/л (1 мэкв/л), что может повлиять на способность сыворотки  ингибировать  кальцификацию   [20].

     В целом считается, что у пациентов, находящихся на ДЗ уровни Mg⁺⁺ в сыворотке в значительной степени зависят  от потребления пиши и концентрации Mg⁺⁺ в диализате [54] .

• Гипомагниемия при проведении полного парентерального питания.

     На вероятность развития ГМ при проведении ППП указывалось еще в публикациях сорокалетней давности, в которых на основе результатов клинических наблюдений и экспериментальных исследований на животных была выявлена закономерность  снижения уровня Mg⁺⁺  в плазме крови в зависимости от количества кальция, ежедневно поступающего в организм. В частности, указывалась доза Са⁺⁺, равная 90 мг/сут, при которой у экспериментальных животных отмечалась наиболее выраженная ГМ [55]. Исследования последних десятилетий более сдержаны по отношению к высокой вероятности развития ГМ на фоне сбалансированного парентерального питания. Многие авторы указывают на необходимость совместного исследования фосфора, магния и калия на предмет развития гипофосфатемии,  гипокалиемии и ГМ  [ 56].

• Гипомагниемия у хирургических больных в послеоперационном периоде.

         Многие кардиологические осложнения, возникающие у хирургических больных после обширных оперативных вмешательств, могут быть   связаны с  нарушениями обмена  Mg⁺⁺  и  развитием тяжелой  ГМ [11]. При этом фибрилляция предсердий  (ФП) и удлинение интервала QT имеют особую значимость и являются наиболее частым осложнением в ближайшем послеоперационном периоде у онкологических больных после обширных и травматичных операций.    По результатам клинических наблюдений, выполненных у 151 пациента после  операций на пищеводе в объеме субтотальной  эзофагэктомии из правостороннего торакоабдоминального доступа  Hizuka K. и соавт. (2021) [10]  показали, что послеоперационная фибрилляция предсердий (ПФП) развилась у 23% больных. У всех пациентов  до операции  уровень Mg⁺⁺ был снижен. Авторы делают предварительный вывод о том, что ГМ может сопровождать ПФП, но необходимы дополнительные исследования.

• В целом, данные статистики показывают, что ГМ выявляется у 65% пациентов в ОРИТ против 20% в общей популяции госпитализированных больных[7].Причем степень ГМ коррелирует, как с тяжестью состояния, так и  с более высокой летальностью.  Нельзя не согласиться с мнением  о том, что ГМ обычно наблюдается, но часто упускается из виду у пациентов в критическом состоянии в ОРИТ [33].  Авторы приводят результаты анализа 10 исследований, охватывающих в сумме 1122 пациента, поступивших в ОРИТ. Установлено, что больные с ГМ имели более высокую смертность (р<0,00001), у них чаще выявлялся сепсис (р<  0,0007) и потребность в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) (р<0,00001), отмечалась более длительная госпитализации в ОИТ (р<0,01) по сравнению с пациентами, у которых на момент госпитализации в ОИТ не была выявлена ГМ.По предложению Gupta B. и  соавт.  (2018) [7]  легкую  или бессимптомную ГМ можно устранить в течение 3-5 дней. При общем дефиците Mg⁺⁺ , например, в 1-2 мэкв/кг первично в течение 24 ч вводится  Mg⁺⁺  в дозе 1 мэкв/кг, далее  в дозе 0,5 мэкв/кг ежедневно. Умеренная  ГМ требует иного подхода. Если уровень Мg⁺⁺   в сыворотке менее  0,5 ммоль/л первично внутривенно в течение 3 ч вводится изотонический раствор в объеме 250,0 – 500,0 мл, в котором растворяют 6 г MgSO4 (48 мэкв Mg⁺⁺). Затем рекомендуется  введение 5 г MgSO4 (40 мэкв Mg⁺⁺) в разведении на 250,0 или 500,0 мл изотонического раствора  в течение следующих 6 ч. Далее необходимо продолжить терапию введением 5 г MgSO₄ каждые 12 ч (непрерывная инфузия) в течение следующих 5 дней.

Наиболее сложным является коррекция ГМ тяжелой степени, при которой доминируют кардиальные проявления в виде аритмии ( например, типа «пируэт»), генерализованные  судороги и др. При данных ситуациях необходимо внутривенно ввести в виде болюса в течение 2-5 минут   2 г MgSO4 (16 мэкв Mg⁺⁺). Затем продолжить введение  5 г MgSO4 (40 мэкв Mg⁺⁺ ) в  250,0 или 500,0 мл изотонического раствора  в течение следующих 6 часов. Продолжить введение 5 г MgSO4 каждые 12 часов (непрерывная инфузия) в течение следующих 5 дней. Считается, что уровень Mg⁺⁺  в сыворотке  быстро увеличится после начального болюсного  введения Mg⁺⁺ и будет  снижаться в течение последующих 15 минут. Поэтому необходимо контролировать его непрерывную инфузию. Уровень Mg⁺⁺  должен  нормализоваться через 1-2 дня, но для адекватного восполнения Мg⁺⁺  потребуется несколько дней.

• Kraft M.D. et al. (2005) [57], рассматривая лечение ГМ, предлагают учитывать следующие аспекты парентерального введения данного электролита: а) следует помнить, что Mg⁺⁺ медленно перераспределяется между сывороткой, внутриклеточным пространством и тканями (кости, мышцы, эритроциты). Поэтому после первичного введения Mg⁺⁺  его уровень в сыворотке может быть умеренно повышен. Не следует  измерять величину Mg⁺⁺ в сыворотке непосредственно после в/в MgSO₄; б) при легкой и умеренной ГМ  назначают в/в  8–32 мэкв Mg⁺⁺  (до 1,0 мэкв/кг). Максимальная скорость инфузии = 8 мэкв магния в час (1 г сульфата магния в час), до 100 мэкв Mg⁺⁺ (приблизительно 12 г сульфата магния) в течение 12 ч при отсутствии симптомов; в) ГМ тяжелой степени следует лечить посредством назначения в/в  32–64 мэкв магния (до 1,5 мэкв/кг). Следует помнить, что дозы <6 г MgSO₄  следует вводить в/в в течение 8-12 ч, а более высокие дозы - в течение 24 ч. г) быстрая инфузия Mg⁺ может превышать почечный порог, что приводит к увеличению экскреции Mg⁺⁺ мочой и увеличивает риск побочных эффектов.
• похожую тактику в отношении коррекции ГМ обсуждают Hansen B. et al. (2018) [29], в которых отмечается, что Mg⁺⁺ парентерально необходимо вводить, если его концентрация в сыворотке < 0,5 ммоль/л или при наличии клинических симптомов ГМ. Указывается на предложенные отдельными авторами т.н. «эмпирическое правило», которое предполагает следующее положение: в/в введение 1 г (8 мЭкв) Mg⁺⁺ позволяет увеличить концентрацию Mg⁺⁺ в сыворотке на 0,15 мэкв/л в течение 18–30 ч.

 

                                                              Псевдогипомагниемия.

 

Данный аспект клинико-лабораторной диагностики не так часто обсуждается среди клиницистов, но имеет принципиальное значение при выработке лечебной стратегии у пациентов.

При исследовании электролитов могут быть допущены  лабораторные ошибки, что приводит к не правильной трактовке  полученных результатов. В этой связи нельзя не согласиться с мнением Liamis G. et al. (2013) [3] о том, что клиницисты должны быть готовы к возможности ложных лабораторных отклонений, когда сталкиваются с противоречивыми лабораторными показателями или измерениями, которые не согласуются с клинической картиной. Не случайно синонимом псевдогипомагниемии  является такое понятие, как «ложная гипомагниемия» (ЛГМ).

       В доступной литературе мы не нашли данных статистики по распространенности ЛГМ у пациентов в ОРИТ. В то же время можем отметить, что ЛГМ является наименее обсуждаемой проблемой по сравнению с таковыми, как псевдогипонатриемия, псевдогипофосфатемия, псевдогипокальциемия, пмевдогиперкалиемия и псевдогиперхлоремия.

            Хорошо известно, что уровень Mg⁺⁺  нельзя интерпретировать без анализа уровня альбумина, т.к. 25% общего магния связано с альбумином и 8% с глобулинами. Исследования, выполненные Kroll M.H. et al., еще в 1985 г при исследовании 74 000 образцов сыворотки установили, что концентрации альбумина и Mg⁺⁺ линейно связаны при высоких и низких концентрациях альбумина [58].  Поэтому низкие значения Mg⁺⁺  в плазме крови на фоне гипоальбуминемии больше указывает на ЛГМ. Авторами была предложена следующая  формула, позволяющая устранить ошибки при исследовании:  скорректированный Mg⁺⁺ (мэкв/л) = измеренный Mg⁺⁺(мэкв/л) + 0,01 × (40 – альбумин г/л) [58].

            Клиницистам также следует помнить о возможной  ПГМ при стрессе, остром респираторном заболевании и  гиповолемии [ 38].

 

Тест на ретенцию магния

 Лучшим индикатором для определения дефицита Mg⁺⁺  является тест на ретенцию Mg⁺⁺, который проводится только  при условии нормальной функции почек. Методика данного теста следующая  [59]:

• 6 г MgSO₄ (24 ммоль) растворяют в 250,0 мл изотонического раствора и вводят внутривенно в течение 1 часа.
• собирают суточную мочу, в которой определяют концентрацию Mg⁺⁺ .
• полученные результаты анализируются: а) если экскреция Mg⁺⁺ с мочой <12 ммоль за 24 часа,  т.е. менее 50% введенного Mg⁺⁺ , то это указывает на общий дефицит магния в организме; б) если экскреция магния с мочой >19 ммоль за 24 часа, т.е.  более 80% введенного Mg⁺⁺ , то это указывает на отсутствие дефицита данного электролита.

 

Средние суточные потребности в Мg⁺⁺ у людей различных возрастных групп

 

     В большинстве публикаций рекомендуемое ежедневное количество Mg⁺⁺ для взрослых людей составляет около 300–400 мг для мужчин и 270–310 мг для женщин [39, 60].  Рекомендации RDA (Recommended Dietary Allowances, рекомендуемые дозы потребления) для  магния в мг/сут  представлены в таблице 8.

     Оценка питания  взрослого населения разных стран указывает на тот факт, что  60%  людей  потребляет Mg⁺⁺с пищей существенно меньше среднего уровня[41]. Поэтому не случайными видятся данные статистики о росте среди населения гипертонической болезни, сахарного диабета, различных  неврологических расстройств. Кроме того считается, что ГМ может  объяснена  неуклонным снижением общего содержания магния в культивируемых фруктах и ​​овощах, что является отражением наблюдаемого истощения запасов Mg⁺⁺ в почве за последние 100 лет[41].

 ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Магний является важнейшим электролитом в организме человека, определяющим    работу свыше 600 ферментативных процессов. Многие острые и обострения хронических заболеваний протекают с ГМ  различной степени выраженности  – от легкой степени (бессимптомной) до тяжелой (судороги, нарушение сердечного ритма, остановка сердца). Особенно опасна ГМ у пациентов в ОРИТ. По данным статистики ГМ встречается у большинства пациентов с острой  абдоминальной патологией, хронической алкогольной интоксикацией, у пациентов с острым панкреатитом и панкреонекрозом, после обширных резекций кишечника, у пациентов с сепсисом, на фоне проведения гемодиализа и других видов заместительной почечной терапии и др. Однозначно, что выраженная ГМ увеличивает число летальных исходов у пациентов в ОРИТ, пролонгирует период лечения и увеличивает экономические затраты. Не вызывает сомнений в том, что измерению уровня Mg⁺⁺ в биологических жидкостях (кровь, сыворотка, плазма, слюна, спинномозговая жидкость) и тканях (эритроциты, мононуклеарные клетки, биопсия мышц) не уделяется должного внимания с целью раннего выявления ГМ у пациентов в ОРИТ. Нужны дополнительные многоцентровые рандомизированные  клинические исследования.

Таблица 1. Наиболее известные ферменты, связанные с Mg⁺⁺ ( металлоферменты )

Table 1. The best-known Mg⁺⁺- related enzymes (metalloenzymes)

 

Фермент	Направленность действия фермента
Енолаза (проявляет активность  в комплексе только с Mg или Мn~)	катализирует реакцию дегидратации 2-фосфоглицерата, в результате чего образуется фосфоенолпируват .
Глюкозо-6-фосфатаза	фермент отвечает за гидролиз глюкозо-6-фосфата, в результате чего образуются фосфатная группа и свободная глюкоза.
Гексокиназа	катализирует в присутствии Mg++ перенос фосфорильной группы с  АТФ на D-гексозу с образованием D-гексозо-6-фосфата и аденозиндифосфата  (АДФ).
ДНК-полимераза	катализирует синтез длинных полинуклеотидных цепей из мономеров – дезоксинуклеозидтрифосфатов (дНTФ).  Mg2+  является кофактором  ДНК-полимеразы и образует комплексы с дНТФ.
Кокарбоксилаза	Играет важную роль в углеводном обмене, в частности, в окислительном декарбоксилировании кетокислот и в пентозофосфатном пути распада глюкозы.
КоА-лигазы длинноцепочечных жирных кислот	играют ключевую роль в синтезе и деградации клеточных липидов с помощью Р-окисления.
дельта-6-десатураза	участвует в синтезе ненасыщенных жирных кислот. Под действием фермента жиры омега-6 превращаться в Гамма-линоленовую кислоту.
Креатинкиназа	Катализирует обратимую реакцию между креатинфосфатом и АДФ с образованием креатина и АТФ. Активность фермента зависит от концентрации свободного  Mg++. Этот фермент может быть локализован как в цитозоле, так и в митохондриях.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 2. Содержание магния в тканях тела человека [ 2]

Table 2. The content of magnesium in the tissues of the human body [ 2].

 

Ткань	Содержание магния, моль/кг массы тела
Кости	40
Мышцы	200
Зубы	9
Миокард	10
Легкие	3
Мозг	7
Печень	8
Почки	5

 

Таблица 3. Абсорбция  Mg⁺⁺  в желудочно-кишечном тракте  [41].

Table 3. Absorption of Mg++ in the gastrointestinal tract [41].

 

Отдел ЖКТ	% абсорбции магния
12-ти перстная кишка	11%
тощая кишка	22%
подвздошная кишка	56%
толстая кишка	11%

 

 

 

Таблица 4. Референтные значения Mg⁺⁺  в плазме крови.

Table 4. Reference values of Mg⁺⁺ in blood plasma.

 

Автор, год публикации	Где опубликовано	Значения Mg++ (ммоль/л)
Lowenstein, F.W., 1986  [71]	J. Am. Coll. Nutr., 5, 399–414	0,75 – 0,98
Spätling L. et al., 2000 [64]	Med – Originalien, 118: 49–53.	0,75 - 1,1
Safavi M., 2006 [69]	J. Anaesthesiol.,  Oct; 19(3):645-60	0,65 – 0,95
Wu J., Carter A., 2007 [65]	Aust. Prescr,  30:102-5.	0,7 -1,0
Costello R.B. et al., 2016  [61]	Adv. Nutr., Nov 15;7(6):977-993.	0,75-0,95
Hansen B-A, 2018 [29]	Journal of Intensive Care, vol. 6,  21	0,75 - 0,95
Барышникова  Г.А., 2019 [13]	Consilium Medicum. 21 (1):	0,65 – 1,1
Pickering  G., 2020 [70]	Nutrients, 12, 3672	0,7 – 1,0
Lin T. et al., 2020 [62]	Ann. Nutr. Metab., 76 (5):304-312	0,83-0,89
Cheungpasitporn W.,2020 [37]	Med. Sci (Basel)., Sep 1;8(3):37.	0,69 - 0,64
Zhang Meng-Meng, 2021 [63]	Magnes Res, 2021 May 1; 34(2):64-73	0,67 - 1,1

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 5. Уровень Mg⁺⁺  в плазме крови, отражающий наличие  гипомагниемии.

Table 5. Plasma Mg⁺⁺ level reflecting the presence of hypomagnesaemia.

 

Автор, год публикации	Уровень Mg++ в плазме крови, принятый за ГМ
Chen M. et al., 2015 [16] Рашид М.А. и др., 2015 [38] Ciric M.O. et al., 2020 [59] Karunakaran P., 2020 [ 9] Liamis G., 2021 [66] Тhongprayoon C., 2021 [67] Workinger J.L.,2018 [41] Аверин Е.Е. и соавт.,2020 [68] Барышникова Г.А., 2019 [13] Гиляревский С.Р. и др., 2019 [12] Остроумова О.Д. и соавт., 2020 [44]	< 0,7 ммоль/л < 0,85 ммоль/л 0,74 ммоль/л < 0,7 ммоль/л <0,65 ммоль/л  < 0,65 ммоль/л  <0,7 ммоль/л < 0,74 ммоль/л < 0,8 ммоль/л < 0,82 ммоль/л <0,85 ммоль/л

 

Таблица 6.  Причины   гипомагниемии ( адаптировано  по     Dubé L. et al., 2003) [46]

Table 6. Causes of  hypomagnesemia   (  adapted by Dube L. et al.,2003  ) [46]

 

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	снижение  поcтупления   Mg++ Ø хронический алкоголизм Ø мальнутриция Ø продолжительная инфузионная терапия растворами не содержащими Mg++
	cнижение  абсорбции  Mg++ Ø cиндром короткой кишки Ø шунтирование тонкой кишки Ø мальабсорбция Ø воспалительные заболевания кишечника Ø первичная кишечная гипомагниемия
	потери из желудочно-кишечного тракта Ø рвота Ø длительная  аспирация по назогастральному зонду Ø острая или хроническая диарея Ø потери по желчным или кишечным свищам Ø острый панкреатит Ø хроническое злоупотребление слабительными
Нарушение со стороны почек	избыточная потеря Mg++  с мочой Ø хронический алкоголизм Ø диуретики Ø диуретическая фаза острого канальцевого некроза Ø постобструктивный диурез Ø после трансплантации почек
	негативное влияние на почки ряда лекарственных веществ Ø аминогликозидные антибиотики Ø амфотерицин B Ø цисплатин Ø циклоспорин Ø пентамидин
	патологические синдромы и состояния Ø гиперкальциемия Ø первичный гиперпаратиреоз Ø синдром Барттера Ø синдром Гительмана Ø первичное почечное истощение магния Ø гиперальдостеронизм
Хронические заболевания и состояния	·     сахарный диабет ·     инфузия инсулина ·     гипопаратиреоз ·     синдром голодных костей после паратиреоидэктомии или тиреоидэктомия ·     диализ растворами без магния

 

 

Таблица 7. Различные препараты Mg⁺⁺ (по  Ahmed F., 2019) [5]

Тable 7  .  Different magnesium formulations (ad  Ahmed F., 2019)[5]

 

Препарат магния	Элементарный магний (процент)	Биодоступность	Переносимость
Magnesium  Oxide	60	4%	+ +
Magnesium Carbonate	45	Нет данных	Нет данных
Magnesium Hydroxide	42	4%	+ +
Magnesium Citrate	16	12%	+ +
Magnesium Lactate	12	12%	+
Magnesium Chloride	12	12%	+
Magnesium Aspartate	10	Нет данных	Нет данных
Magnesium Sulfate	10	4%	+ +
Magnesium Gluconate	5	Нет данных	±

 

Таблица 8. Рекомендации RDA по потребности для магния  (мг/день)                                                                  ( адаптировано по Fanni D, 2021)

Table 8. RDA recommendations for magnesium requirement (mg/day)                                                                 (adapted from Fanni D, 2021)

 

Возраст	Мужчины	Женщины
·    от рождения до 6 месяцев ·    возраст 7-12 месяцев ·    возраст 1-3 года ·    возраст 4-8 лет ·    возраст 9-13 лет ·    возраст 14-18 лет ·    возраст 19-30 лет ·    возраст 31-50 лет ·    возраст 51 +	30 75 80 130 240 410 400 420 420	30 75 80 130 240 360 310 320 320

 

作者简介

Sergey Sviridov

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

编辑信件的主要联系方式.
Email: sergey.sviridov.59@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9976-8903

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Anesthesiology, Resuscitation and Intensive Care of the Faculty of Medicine

俄罗斯联邦

Andrey Manevskiy

The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: a_manevskiy@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8776-1368
SPIN 代码: 8971-9870

MD, Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

Vladimir Kotchergin

The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov; Moscow Clinical Scientific Center

Email: asqwerty1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4995-1048
SPIN 代码: 8520-0376

MD

俄罗斯联邦, Moscow; 86, Shosse Entuziastov, Moscow, 111123

Irina Vedenina

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: viv54@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1232-6767
SPIN 代码: 6199-6980

MD, Cand Sci. (Med.), Associate Professor

俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件