Artificial intelligence in detecting protein-energy malnutrition in cancer patients: problem statement. Literature review.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Новейшая технологическая революция охватила все сферы человеческой деятельности. Знаменательная примета нашего времени - интеграция искусственного интеллекта (ИИ), использующего большие объемы данных, алгоритмы машинного обучения и так называемую предиктивную аналитику в клиническую медицину [1- 4].

В силу новизны проблемы представляется интересным оценить взаимодействия, предлагаемые на современном уровне и, возможно, будущую синергию между человеческим интеллектом и ИИ, позволившим вывести процесс организации клинического питания (КП) на качественно новый уровень.

Традиционным подходом в принятии врачебных решений является так называемый «эмпирический подход». Он основывается на клиническом опыте, наблюдении и общих рекомендациях. Безусловно, он грешит субъективностью, а подчас – предвзятостью.

Врач оценивает функциональное состояние пациента (инструментарий - шкалы Карновского и ECOG, The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization Performance Status, ECOG/WHO PS, шкала оценки тяжести состояния пациента по версии ВОЗ/ECOG) [5, 6], принимаются во внимание нозологическая форма, «нутритивные барьеры», сопутствующие заболевания, вид и объем противоопухолевого лечения и на основании своего опыта проводит диет-консультирование и назначает нутритивную поддержку (НП). В идеале это подход гибкий, максимально учитывающий индивидуальные особенности пациента. Однако он может быть субъективным и далеко не всегда основан на самых актуальных научных данных. К тому же, уровень принятия решений напрямую коррелирует с желанием врача-онколога погружаться в тематику НП и ограничивается объемом его компетенций [7]. Также врач может не иметь временного ресурса для выявления белково-энергетической недостаточности даже на уровне работы с предлагаемыми скрининговыми шкалами (NRS 2002, MUST, ESMO 2008).

По нашим наблюдениям, самыми распространенными ошибками, касающимися реализации НП в онкологической практике, являются: игнорирование факта белково-энергетической недостаточности (БЭН) у онкологического пациента, назначение КП без учета возможностей организма его ассимилировать, неоптимальный выбор точки доступа для введения КП, неадекватный разовый/суточный объём вводимого КП, замена КП неоптимальным или неэффективным (детским или спортивным питанием).

Как представляется, внедрение искусственного интеллекта (ИИ) в реальную клиническую практику и взвешенная интеграция с врачебным поведенческим паттерном позволит нивелировать эти отрицательные стороны эмпирического подхода.

Если рассматривать организацию НП с точки зрения методологического процесса, то на каждой стадии ее реализации могут быть рассмотрены «точки входа» системы поддержки принятия решений на базе ИИ (Рис.1.).

Таким образом, перспективы в оптимизации НП масштабны, однако сейчас мы находимся в самом начале пути. Инструменты ИИ в процессе осуществления НП используются довольно ограниченно, главным образом, для выявления БЭН и прогнозирования риска ее развития у онкопациентов. В литературном обзоре были проанализированы литературные данные о применении алгоритмов машинного обучения для раннего выявления БЭН и прогнозирования ее развития у онкологических пациентов. Для сбора источников информации был проведен поиск по следующим базам данных: PubMed, Web of Science,  Agricola, Scopus, Cochrane за 40 лет.

 

Эволюция дианостики нутритивной недостаточности: от скрининговых шкал до прогностических моделей

 

Одним из признаваемых профессиональным сообществом барьером на пути профилактики и коррекции БЭН является отсутствие общепринятой системы скрининга. Экспертные консенсусные решения привели к созданию минимального набора стандартизированных критериев, которые могут быть применимы на масштабных контингентах в рамках существующих ресурсов здравоохранения, нашедших отражение в скрининговой шкале NRS 2002 (Nutritional Risk Screening, шкала нутриционного риска) [8]. Цель применения NRS-2002 — выявление БЭН и риск ее развития в условиях стационара. Эта скрининговая шкала содержит критерии другой шкалы – MUST (Malnutrition Universal Screening Tool, шкала оценки недостаточности питания) и, кроме того, оценку тяжести заболевания как отражение возросших потребностей в питательных веществах. Она включает четыре вопроса в качестве предскрининга для стационарных отделений с небольшим количеством пациентов, имеющих потенциальный риск БЭН. Шкала NRS 2002 также включает возраст старше 70 лет как отдельный фактор риска БЭН. Рекомендации по применению данной Шкалы  для оценки риска недостаточного питания опубликованы в Практических рекомендациях RUSSCO [9].

Опыт применения методов дискриминантного анализа для разработки индивидуального прогноза послеоперационных осложнений при нарушенном нутритивном статусе нашел отражение в работе Д.С. Цветкова [10]. Автор выделил такие независимые переменные как пол, возраст, диагноз, объём операции, предоперационный койко-день, ИМТ, дефицит массы тела, скорость потери массы тела. Учитывались также факт проведения предоперационнной НП, тип питания, доступ НП, раннее энтеральное питание, частичное парентеральное питание. В число переменных отнесены и сопутствующие заболевания. Примененный дискриминантный анализ позволил использовать вариант моделирования с пошаговым добавлением показателей, улучшающих качество модели. Было выявлено 6 переменных с высокой статистической значимостью влияния на вероятность возникновения послеоперационных осложнений: вид питания (домашнее или артифициальное), доступ НП, алкоголизм, потеря массы тела, дефицит массы тела, ИБС, нарушение ритма.

Также были сформулированы две классификационные прогностические функции модели: К₁ и К₂.
К₁ –низкая вероятность осложнений

К₂.-высокая вероятность осложнений.

Матрица индивидуального прогнозирования позволяет рассчитать риск послеоперационных осложнений для конкретного пациента. В случае, если К₁ < К₂  прогноз расценивается как неблагоприятный, а при К₁ > К₂ вероятность послеоперационных осложнений невелика. Приведенное исследование указывает на важность оценки и коррекции нутритивного статуса у больных хирургического профиля, значение качества питания и правильного выбора доступа для проведения НП с обязательным обеспечением суточных потребностей в нутриентах [9].

Понимая очевидные недостатки и ограничения скрининговых шкал в решении задач выявления БЭН на ранних стадиях, эксперты обратились к разработке моделей объективной оценки для прогнозирования риска БЭН у онкологических больных. В качестве анализируемых критериев отбирались различные переменные, а универсальным инструментом служила статистическая модель логистической регрессии. Модель логистической регрессии используется для анализа влияния независимых переменных (выбранных с точки зрения их значимости в развитии БЭН) на бинарную (принимающую значения 0 и 1) переменную (вероятность БЭН). Вводя линейную комбинацию независимых переменных в логистическую функцию, она преобразует результат в виде вероятности. Модель логистической регрессии широко используется в медицине для анализа, прогнозирования и классификации факторов риска заболеваний.

В ряде публикаций были показаны преимущества предиктивных моделей, созданных на основе логистической регрессии, перед скрининговыми шкалами [11 – 15]. Так в ретроспективном клиническом исследовании Dai et al. (2023) [11] объектом изучения стали клинические данные 344 пациентов,  перенесших лапароскопическую гастрэктомию по поводу рака желудка. Используя статистическую матрицу логистической регрессии, авторы разработали модель оценки риска БЭН для пациентов в послеоперационном периоде (на протяжении трех месяцев). Электронная база медицинских данных была поделена на обучающие и валидационные наборы в соотношении 7:3. В качестве переменных авторами были отобраны такие очевидные прогностические критерии как стадия опухолевого процесса (метастатическое поражение лимфатических узлов), наличие/отсутствие хронической сердечной недостаточности (ХСН), уровень преальбумина, показатель соотношения нейтрофилов к лимфоцитам, а также старт энтерального питания в течение 48 часов после операции.

Результаты исследования показали, что С-индекс модели составил 0,84 (95% ДИ, 0,79-0,89), а площадь под кривой (AUC) составила 0,840 для обучающего набора и 0,854 для валидационного набора. Все это указывает на превосходство в производительности предложенной модели по сравнению с привычным инструментом скрининга БЭН – шкалой NRS 2002. Модель также продемонстрировала хорошие адаптивные свойства и вполне приемлемую клиническую применимость (в пределах 10-85% порогового диапазона вероятности модель превзошла скрининговую шкалу NRS 2002).

L.Yin с соавт. (2021) в рамках многоцентрового обсервационного когортного исследования был проведен сравнительный анализ данных 1219 больных раком легкого. Они использовали метод логистической регрессии для построения прогностической модели, включающей шесть переменных: пол, ИМТ, потерю массы тела в течение 6 и менее чем в течение 6 месяцев, величину окружности голеней и показатель соотношения силы кистевого сжатия к массе тела. Модель продемонстрировала значение AUC 0,982 (95% ДИ 0,969-0,995) с аналогичными показателями в группе валидации [12, 13].

Примечательно, что рассматриваемые прогностические критерии, используемые в описываемых моделях не инвазивны и экономичны, эти данные легко получить с помощью рутинных обследований и базовых антропометрических измерений.

J.Tang с соавт. (2023) провели многофакторный анализ электронной базы медицинских данных 506 амбулаторных пациентов с колоректальным раком, обобщив демографические данные, истории развития заболевания, симптомы, антропометрические измерения, результаты лабораторных исследований и спектр сопутствующих заболеваний. При помощи модели логистической регрессии были выделены наиболее сильные корреляционные связи между риском БЭН и возрастом, ИМТ, статусом ECOG, наличием отдаленных метастазов, уровнем альбумина сыворотки крови <3,0 г/дл, синдромом слабости, ассоциированным с онкологическим заболеванием, нарушением моторики кишечника (диареей/констипацией). По мере увеличения присвоенных баллов с 0 до 9-10, риск БЭН возрастал с 11 до 100%. Модель демонстрировала AUC 0,745 (95% ДИ, 0,697-0,793) [14].

В исследовании W.Yu с соавт. (2023) был применен комбинированный подход, сочетающий радиомику (систему технологий и способов преобразования цифровых мед изображений в количественные данные, т.е. извлечение из изображений дополнительных признаков, потенциально влияющих на принятие решений) и мультипараметрический анализ клинических данных. С помощью радиомических технологий проведен анализ КТ-изображений у 120 больных раком шейки матки до начала проведения химиолучевой терапии. Авторам удалось выделить характерные рентгенологические признаки структуры большой поясничной мышцы в КТ-сканах, выполненных на уровне L3, свидетельствующие о возможной БЭН. Авторы использовали метод регрессионного анализа LASSO для прогнозирования БЭН в обучающем наборе данных. Для выделения ключевых клинических факторов ими была применена модель бинарной логистической регрессии. Ценностью работы можно считать объединение радиомических характеристик с клиническими факторами риска БЭН. Мультипараметрический  анализ показал, что, в дополнение к рентгенологической картине саркопении, независимыми предикторами БЭН являются старческий возраст и статус ECOG >1. Результатом исследования стала разработка предективных радиомических номограмм. AUC для обучающего и тестового набора составил 0,972 и 0,805 соответственно. Анализ кривой принятия решения (DCA) также подтвердил клиническую ценность представленной комбинированной модели [15].

При всей очевидной практической значимости, универсальным ограничением приведенных выше исследований является их ретроспективный характер, небольшой объём выборки и определённый субъективизм в выделении прогностических критериев, потенциально коррелирующих с вероятностью развития БЭН. Безусловно, для получения более достоверных результатов необходимы проспективные крупномасштабные исследования с внешней валидацией.

Во время бурного внедрения передовых цифровых технологий методики машинного моделирования стали перспективным направлением исследования благодаря их способности автоматически выявлять сложные взаимосвязи между функциями, облегчать прогностический анализ и эффективно использовать многомерные переменные из электронной базы медицинских данных [16]. Алгоритмы машинного обучения (АМО), обладающие потенциальными преимуществами не только в производительности, но также в точности и объективности  по сравнению с традиционными статистическими методами, могут быть успешно использованы в т.ч. и для  выявления БЭН.

Zhang X (2022) в рамках одноцентрового исследования провели ретроспективный анализ медицинской информации 702 стационарных онкологических больных. В качестве прогностических факторов были выбраны ИМТ, возраст, нозологическая форма опухоли, фазовый угол левой руки. Для построения дерева решений применялась модель машинного обучения Random Forest. Избранная модель продемонстрировала хорошую производительность с AUC 0,813, чувствительностью 75,9% и специфичностью 73,3%. При этом фактические и прогнозируемые кривые выживаемости совпали в значительной степени. Однако из-за ограничений ретроспективного исследования авторы не обладали информацией о наличии таких потенциально значимых факторов как курение, потребление алкоголя, образовательный ценз  пациентов, уровень их доходов, что могло бы повысить прогностические возможности модели [17].

В клинической медицине получила распространение относительно новая Шкала оценки БЭН Global Leadership Initiative on Malnutrition (GLIM, Глобальный консенсус по проблемам неполноценного питания) (Рис. 2), валидированная, в том числе, для онкологических пациентов [18, 19].

Она представляет собой двухэтапныйподходкдиагностикеБЭН:первичныйскринингдля формированиястатуса «группы риска»сиспользованиемлюбого достоверногоинструментаскрининга,авторой– более детальная оценкадлядиагностикии определения степени тяжестинедостаточности питания.Впятеркукритериев, получивших наивысшую оценку экспертов, вошлитрифенотипическихкритерия(непроизвольнаяпотерявеса,низкий ИМТ иуменьшениемышечноймассы)идваэтиологическихкритерия(снижениепотребленияилиусвоенияпищи,а также уровеньвоспалительной реакции илитяжестьзаболевания).Для постановки диагноза нутритивной недостаточности долженприсутствовать, по крайнеймере,одинфенотипическийкритерийиодинэтиологическийкритерий.Предложеныфенотипические критерии дляклассификации степени тяжестинедостаточности питания на умереннуюитяжелую (Рис.3.) [20].

Целью клинического исследования Yin L, соавт. (2021) стало упрощение (благодаря технологии машинного обучения) внедрения в клиническую практику iкалы GLIM [19].   Китайские авторы обобщили данные 3998 онкологических пациентов из нескольких центров и применили алгоритм дерева решений для построения модели, включающей пять ключевых прогностических факторов: возраст, потерю массы тела в период 6 месяцев, ИМТ, величину окружности икр и скрининговую шкалу NRS 2002. Было показано, что каждая из этих пяти переменных имеет различную значимость с точки зрения их вклада в диагностику нутритивного дефицита, что может дать новое представление о самой оценочной шкале GLIM. Интересно, что возраст имел наименьшую прогностическую ценность. Применяя критерии GLIM, умеренную недостаточность питания в исследуемой когорте выявили у 588 пациентов (14,7%), а у 532 пациентов (13,3%)- тяжелую. Эффективность предложенной модели оценивалась в группе валидации. Модель продемонстрировала высокую дискриминантную способность – АUC- 0,964. Анализ подгрупп показал, что с моделью можно работать при различных диагнозах. Однако результаты этого исследования также необходимо трактовать с учётом ретроспективности дизайна. С одной стороны, явным недостатком исследования следует считать отсутствие учета уровня воспаления в качестве прогностического фактора. Однако авторы отмечают в качестве достоинства предлагаемой модели, что по сравнению с классическими критериями GLIM, учитывающие, в том числе, и результаты лабораторных тестов, дерево решений сохраняет функцию оценки степени тяжести БЭН и при редуцированных параметрах. Причём все они неинвазивные и доступны для оценки на уровне приёмного покоя [19].

Одну из самых интересных разработок в этом направлении представили китайские коллеги, исследовав возможности построения  модели для выявления БЭН на ранней стадии у онкогериатрических пациентов, проходящих лечение в стационаре [21].  Модель была создана на основании анализа электронной медицинской базы данных 450 пациентов, соответствующих следующим критериям отбора: возраст 60 лет и старше, верифицированный диагноз злокачественного новообразования; длительность госпитализации  ≥ 1 нед.

Для выявления БЭН использовалась Шкала PG-SGA (Patient Generated Subjective Global Assessment, субъективная глобальная оценка). Как известно, данная скрининговая шкала является специализированным инструментом для оценки состояния питания онкологических больных и прогнозирования послеоперационных осложнений, отражающих тяжесть заболевания [22]. Шкала PG-SGA состоит из двух объёмных модулей. Первый модуль - опросник, заполняемый пациентом, где указывается динамика массы тела, изменения в потреблении пищи, «нутритивные барьеры» и уровень физической активности. Со вторым модулем работает медицинский работник, оценивая функциональный статус и физическую форму, мышечную силу и потери жировой ткани. Каждый признак оценивается отдельно, затем полученные баллы суммируются в единый балл, ранжируемый от 0 до 35. О наличии БЭН можно говорить, начиная с 4 баллов, и чем выше балл, тем тяжелее БЭН.

Применение PG-SGA в реальной клинической практике ограничено сложностями работы с этой шкалой, субъективности отдельных факторов, значительных затрат времени и усилий со стороны медицинских работников. Кроме того, ряд экспертов указывает на потенциальные проблемы с точностью шкалы, которые усугубляются отсутствием достаточных данных доказательной медицины для подтверждения её прогностической надежности. Всё это ограничивает значение PG-SGA в глазах клиницистов [22].

Модель образующий процесс в работе R. Duan, соавт. (2024) заключался в разделении базы данных на обучающий и валидационный наборы (в соотношении 4 к 1), использованные для оценки стабильности и производительности исследуемой предиктивной модели. Для валидации предлагаемой модели применялись ROC-анализ, калибровочная кривая и кривая принятия решений. В процессе поиска оптимального алгоритма для предиктивной модели было протестировано девять алгоритмов машинного обучения (АМО). Модель XGBoost (extreme gradient boosting, оптимизированный градиентный бустинг), представляющая собой дерево решений, продемонстрировала высокую прецизионность, эффективность и производительность в идентификации БЭН на основе анализа возраста, поведенческой информации, антропометрических данных и лабораторных показателей. По всем характеристикам XGBoost превосходила традиционную логистическую регрессию, на основании чего R. Duan, с соавт. (2024) делают вывод о целесообразности включения АМО в диагностический контур БЭН [21].

Другими немаловажными выводами цитируемого клинического исследования является частота выявления БЭН – 46,4% (n=209) пациентов, что демонстрирует чрезвычайную актуальность проблемы недостаточности питания у онкологических пациентов старшей возрастной группы. Также R. Duana с соавт., используя АМО  XGBoost, выделили следующие значимые переменные в развитии БЭН: пожилой и старческий возраст, высокий ИМТ, злоупотребление алкоголя, низкие показатели гемоглобина и альбумина; более высокие- С-реактивного белка (все - Р < 0.05).     

При этом авторы статьи признают ограничения исследования, в т.ч. невозможность выяснения причинно-следственных или временных связей развития БЭН и потенциальную предвзятость пациентов/медицинских работников в оценке параметров  скрининговой Шкалы PG-SGA. Также вызывает сомнение, насколько оценка только одного антропометрического показателя (ИМТ) может быть адекватным отражением изменения нутритивного статуса. Ведь ожирение, в т.ч. саркопеническое, стало реальностью и для юго-восточной популяции. Также исследование L.Martin с соавт, ставшее уже классическим, продемонстрировало прогностическую значимость не только ИМТ, но и динамику потери массы тела [23]. Немаловажно и то, что в исследовательском проекте отсутствовала группа сравнения для валидации полученных результатов.

Авторы другого исследования попытались включить в анализируемые критерии прогностической модели также и компонентный состав тела [17]. Ими была проанализирована ретроспективная выборка данных, включающая демографические данные, клинические параметры и результаты оценки фазового угла у 702 взрослых онкологических больных, госпитализированных в стационар. В качестве диагностического стандарта нутритивного статуса использовалась шкала субъективной глобальной оценки (PG-SGA). PG-SGA ≥ 4 баллов, определялась как недостаточность питания. Дерево решений и другие элементы были использованы для выбора значимых переменных и разработки моделей для прогнозирования бинарной классификации PG-SGA (PG-SGA < 4 или ≥ 4). Кривые выживаемости были построены с использованием метода Каплана-Майера. В результате, 490 (69,8%) пациентов страдали от БЭН согласно показателям PG-SGA. Было обнаружено, что, за исключением возраста, диагноза и ИМТ, значение фазового угла левой руки влияет на идентификацию БЭН и включена в окончательную прогностическую модель. Модель показала хорошие результаты при AUC 0,813: чувствительность 75,9% и специфичность 73,3%.

В целом, АМО становятся незаменимы при анализе большого массива данных, благодаря их способности выявлять сложные взаимосвязи между функциями, облегчать прогностический анализ, а также эффективно использовать многомерные данные из систем электронных баз данных медицинской документации.   

 

Проблемы, стоящие перед врачебным сообществом

 

Для эффективного взаимодействия связки «ИИ-врач» необходимо четко осознавать, что, несмотря на «взвешенный консерватизм» медицинского сообщества, будущее медицины за синергизмом человеческого и искусственного интеллектов.  В тоже время, модели машинного обучения – это лишь инструменты, подобные скальпелю или рентгеновскому лучу, которые в состоянии стать помощниками врача, но не заменить его.

Эксперты в области цифровых технологий признают, что современным моделям машинного обучения не хватает таких важных характеристик как полнота, прозрачность и понятность. На сегодняшний день это некий «черный ящик» по принятию решений, что значительно затрудняет их понимание и восприятие в качестве надежного инструментария врачебным сообществом. Безусловно, прозрачность модели  повысила бы доверие со стороны врачей и пациентов, что важно для ее принятия и практического применения. Для большинства моделей машинного обучения отсутствуют настройки и интерпретация. При этом в такой чрезвычайно ответственной сфере деятельности как медицина понятие «интерпретация» имеет решающее значение, поскольку она напрямую связана с безопасностью пациентов.

Важно, чтобы ИИ обучался на масштабных объемах качественных и актуальных данных.

В процессе совершенствования технологий ИИ предстоит ответить на следующие вопросы:

- какой АМО является оптимальным для выявления БЭН?

- какие факторы риска БЭН, подлежащие анализу ИИ, следует считать обязательными?

ИИ должен быть интегрирован с функционирующими медицинскими информационными системами, чтобы облегчить его практическое применение врачами.

Безусловно, для валидации прогностической модели требуются многоцентровые рандомизированные проспективные клинические исследования. Кроме того, необходимо решить целый ряд этических и правовых вопросов, связанных с внедрением ИИ в практическую медицину (конфиденциальность данных и ответственность за принятые решения).

Заключение

Технологии искусственного интеллекта, в т.ч. модели машинного обучения, показали свои безграничные возможности в решении сложных задач выявления БЭН среди больших когорт онкопациентов. В качестве матрицы для создания таких алгоритмов используются общепринятые и валидированные для онкологии скрининговые шкалы: NRS 2002, PG-SGA, GLIM. Результаты представленных клинических исследований демонстрируют целесообразность и необходимость внедрения моделей машинного обучения для ранней диагностики нутритивной недостаточности. Однако для масштабирования результатов представленных клинических исследований необходима большая совместная работа профессионального сообщества, программистов, регуляторов и юристов.

About the authors

Mariya Y. Kukosh

Peoples' Friendship University of Russia

Email: manja70@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-6481-1724
SPIN-code: 9093-8296

MD, Cand. Sci. (Medicine), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow, Miklukho-Maklaya st., 6

Olga A. Obukhova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: obukhova0404@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0197-7721
SPIN-code: 6876-7701

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, 23 Kashirskoe shosse, Moscow, 115522

References

Supplementary files