Nutritional support for cancer patients during chemoradiation treatment

全文:

Обоснование

Первая четверть XXI века характеризуется бурным прогрессом как в лекарственном противоопухолевом лечении, так и в радиотерапии. С одной стороны, протоколы лечения модернизируются и становятся всё более мультимодальными, пополняются новыми лекарственными препаратами. Кроме того, радиотерапевты, имея в своём распоряжении высокотехнологичное современное оснащение, стремятся эскалировать подводимые дозы ионизирующего излучения. С другой стороны, неуклонно увеличивается средний возраст онкологических пациентов, возрастает их коморбидность, что потенциально увеличивает риск нежелательных явлений [1]. При этом частота развития белково-энергетической недостаточности (БЭН) у онкологических пациентов остаётся стабильно высокой. Так, БЭН у пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) головы и шеи наблюдается в 60% случаев до начала противоопухолевой терапии, а в процессе лечения прогрессирует до 75–95% независимо от метода лечения [2].

В настоящее время в лечении целого ряда нозологических форм произошла замена протоколов лучевой терапии химиолучевой модальностью, где в качестве радиомодификаторов выступают алкилирующие агенты или таргетные препараты. В ряде случаев (например, для местнораспространённых плоскоклеточных опухолей головы и шеи) наиболее эффективной лечебной опцией является индукционная химиотерапия с последующим проведением непрерывного курса химиолучевого лечения (ХЛЛ) в конкурентном режиме [3–5]. Безусловно, непременным условием воплощения таких потенциально токсичных протоколов является хороший функциональный и нутритивный статус (НС) пациента [4, 6].

При этом доказано, что исходная БЭН и саркопения у пациента — это те факторы, которые приводят либо к отказу от химиотерапии, либо к вынужденной редукции дозы и/или нарушению непрерывности курса лучевой терапии [7, 8]. Потеря тощей (безжировой) массы тела в настоящее время расценивается как независимый предиктор токсичности системной лекарственной терапии, ограничивающий дозы химиопрепаратов, увеличивающий сроки госпитализации, ухудшающий безрецидивную и общую выживаемость, а также качество жизни [6, 9–13].

Более того, низкая мышечная масса — фактор риска повышенной токсичности при применении относительно новых групп противоопухолевых агентов — таргетных препаратов, а именно мультикиназных ингибиторов (в настоящее время в клинической практике их насчитывается около 50), а снижение массы тела является распространённым нежелательным эффектом этого метода лечения [14].

Реализуемое ХЛЛ негативно влияет на НС, поскольку вызывает болевой синдром в области лучевого воздействия, провоцирует эметические реакции, а также дисфагию, диарею, мукозиты, дисгевзии и аносмии в среднем у 50% пациентов [12].

В «красной зоне» риска развития БЭН находятся пациенты с ЗНО головы и шеи, которым проводится ХЛЛ с предшествующей индукционной химиотерапией. Так, до 100% пациентов страдают от ксеростомии, более чем у 95% пациентов регистрируется мукозит ротовой полости, а дисфагия той или иной степени выраженности наблюдается почти у двух третей пациентов [15, 16]. Такие токсические реакции, безусловно, влияют на потребление питательных веществ, усугубляя уже существующую БЭН вплоть до развития кахексии.

Кроме того, распространённый опухолевый процесс, сопровождающийся хронической системной воспалительной реакцией, является триггером сдвига метаболизма в сторону гиперкатаболизма и реализации отдельных негативных метаболических эффектов [13, 17, 18].

Всё это в совокупности способствует нарастанию токсичности ХЛЛ, что прерывает лечебный курс, вынуждает редуцировать дозы химиотерапии и деэскалировать суммарные очаговые дозы, а в отдельных случаях приводит к отказу от продолжения противоопухолевого лечения [7].

При этом редукция суммарной очаговой дозы и/или дозы химиотерапевтических агентов негативно сказывается на результатах лечения. Так, на модели плоскоклеточного рака головы и шеи показано, что при подведённой дозе менее 50 Гр снижается эффективность облучения. Нарушение непрерывности курса лучевой терапии увеличивает общую продолжительность лечения и, главное, является причиной утраты контроля над популяцией опухолевых клеток, что также негативно сказывается на ответе опухоли на облучение [19, 20].

Более высокая еженедельная доза цисплатина в процессе ХЛЛ ассоциируется с лучшей выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью [21]. Рекомендуемые кумулятивные дозы цисплатина в программе конкурентного ХЛЛ превышают 200 мг/м² [20]. Доказано, что редукция дозы цитостатиков даже на 20% приводит к ухудшению лечебных исходов примерно на 50% [22].

Снижение интенсивности лечения (обеих составляющих: облучения и химиотерапии) ухудшает объективный ответ опухоли и показатели долгосрочной выживаемости, что наблюдается в 41–61% случаев у пациентов с ЗНО головы и шеи [20, 23–25].

Цель данного литературного обзора — оценить влияние нутритивной поддержки на переносимость ХЛЛ на основании анализа современных данных (медицинские базы e-Library, PubMed, Medline; период 2005–2024 гг).

Принципы проведения нутритивной поддержки при химиолучевом лечении

Одним из инструментов, повышающих возможность реализации лечения и снижающих риск лекарственной и лучевой токсичности, является нутритивная поддержка (НП), но только своевременно начатая и адекватная. Что мы подразумеваем под этими понятиями?

Ведущие практические руководства и собственный клинический опыт свидетельствуют, что НП эффективнее, если назначается на старте химиолучевой терапии или при постановке диагноза [24–26]. Необходим определённый временной период для реализации эффекта от её назначения. В клиническом исследовании Y.W. Ho и соавт. сравнивались 3 группы: «раннее начало НП», «позднее начало НП» и «без НП». Результаты демонстрируют значительную разницу в динамике массы тела и частоте случаев прерывания химиотерапии. Кроме того, наблюдаются отличия дозолимитирующей токсичности ХЛЛ в зависимости от времени назначения НП в пользу той группы пациентов, котором НП назначались в первые 2 недели от начала ХЛЛ [27].

Понятие «адекватность НП» подразумевает выбор наиболее физиологичного пути её осуществления, последовательный и обоснованный переход от естественного метода питания к более «искусственным» (рис. 1), назначение специализированного питания с соблюдением общепринятых норм нутриентного обеспечения (ежесуточно: белка — выше 1,0 г, при возможности — до 1,5 г/кг массы тела; энергии — от 25 до 30 ккал/кг массы тела) и максимально возможную индивидуализацию как по объёму восполнения дефицита питания, так и по приверженности пациента к определённому пищевому поведению [24, 25, 28–30].

 

Рис. 1. Принцип планирования нутритивной поддержки (ПП — парентеральное питание).

Fig. 1. Principle of nutritional support planning (ПП — parenteral nutrition).

 

Немаловажным залогом успешности НП является также правильный выбор продукта специализированного питания. Принципиально важно, чтобы НП онкологических пациентов проводилась профильными продуктами, предназначенными для этой потребительской категории. При этом ни детские смеси, ни спортивные белковые изоляты не являются адекватным выбором в решении вопроса субстратного обеспечения онкологического пациента [31].

Мнения о том, каким должен быть продукт для проведения сипинговой НП у онкологических пациентов, разноречивы, и на сегодняшний день золотого стандарта не существует. Основываясь на результатах систематического обзора и метаанализа M.A.E. De van der Schueren и соавт., при проведении ХЛЛ можно говорить о наибольшем положительном влиянии сипинга с высоким содержанием белка, обогащённого омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами. Именно такие характеристики обеспечивают стабильность массы тела по сравнению с контрольной группой [32]. Авторы считают, что опухоль-ассоциированная кахексия, по-видимому, лучше предотвращается и лечится при минимизации дефицита поступающего в организм белка и калорий, а также при дополнительной алиментации биологически ценными белками и фармаконутриентами, модулирующими системную воспалительную реакцию. Причём эти данные о влиянии НП, обогащённой белком и омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами, на системную хроническую воспалительную реакцию и мышечную массу соответствуют рекомендациям актуального руководства Европейской ассоциации клинического питания и метаболизма (ESPEN), в которых подчёркивается повышенная потребность в белке — 1–1,5 г/(кг×день) — у онкологических больных, а также польза омега-3-полиненасыщенных жирных кислот в процессе прохождения химиотерапии [24, 25, 32]. Показательно, что приём высокобелкового энтерального питания, обогащённого омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами, независимо ассоциировался с лучшей выживаемостью без прогрессирования (p=0,05) [32].

Итак, первой опцией «нутритивной интервенции» в жизнь онкологического пациента является модификация его повседневного рациона через так называемое диет-консультирование (ДК) [30]. Значение изменения пищевого поведения пациента в нужную онкологу сторону (то есть поступление большего количества белка и энергии) трудно переоценить, поскольку это самый физиологичный, простой и понятный путь субстратного обеспечения. По образному выражению одного из ведущих экспертов в области диетологии P. Ravasco, «диета — это единственный фактор, который, по мнению пациента, он может контролировать в течение всего курса лечения» [12].

Цель ДК заключается в увеличении поступления белка и калорий, а также в модификации способов приготовления пищи для лучшей ассимиляции нутриентов. Особенно ценно ДК для группы риска по развитию БЭН: пациентов с ЗНО головы и шеи, пищевода, желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, лёгкого [2]. Значение ДК и сипинговой НП в ведении одной из самых сложных групп пациентов (ЗНО головы и шеи) было рассмотрено в проспективном обсервационном исследовании A. Kapala и соавт. [7]. Они изучали влияние НП на НС, соблюдение запланированного режима лечения и частоту осложнений у пациентов с распространёнными ЗНО головы и шеи при проведении лучевой терапии в сочетании либо с платин-содержащим режимом химиотерапии, либо с терапией цетуксимабом. В исследование были включены 225 пациентов (153 — основная группа, 72 пациента — ретроспективная контрольная группа). Независимо от исходного НС, все пациенты исследуемой группы на старте ХЛЛ получали сипинговое специализированное питание, обеспечивающее дополнительно 600–800 ккал и 36–38 г белка ежедневно. В случае исходной потери пациентом массы тела более 10% дополнительно назначалась высокоэнергетическая жировая эмульсия (плюс 400 ккал ежедневно). В исторической контрольной группе НП ограничивалась энтеральным введением преимущественно блендированного питания при развитии дисфагии III–IV степени. Авторы отмечают, что выраженное нарушение питания естественным путём, оцениваемое как снижение поступающей энергии более чем на 60% ежедневной потребности, наступало, как правило, на 4-й неделе ХЛЛ. Этот параметр, а также нарушение функции глотания, служили показанием для начала энтерального питания, реализуемого либо через превентивно наложенную чрескожную эндоскопическую гастростому, либо через назогастральный зонд. С целью НП использовались гипернитрогенные и гиперкалорийные смеси, объём которых рассчитывался с учётом 30–35 ккал/кг массы тела в день.

Отсутствие НП негативно отражалось на динамике массы тела, показателях лейкоцитов, нейтрофилов и альбумина. Особенно значимое снижение массы тела наблюдалось у пациентов младше 70 лет: в среднем 8,05 кг (стандартное отклонение 5,61; p=0,014). Частота нежелательных явлений была значительно выше при отсутствии НП в подгруппе у оперированных пациентов в возрасте до 70 лет.

НП позволила снизить конечную потерю массы тела, обеспечило проведение лекарственной терапии значительно более высокими дозами производных платины или цетуксимаба по сравнению с пациентами контрольной группы. Показательно, что максимальный эффект от назначения НП отмечался у пациентов в возрасте до 70 лет, перенёсших хирургическое лечение и с первоначальной потерей массы тела менее 10%.

Таким образом, соблюдение адекватного питания в сочетании с НП до и во время проведения ХЛЛ у пациентов с ЗНО головы и шеи явилось определяющим фактором интенсивности терапевтического воздействия за счёт предотвращения снижения лечебных доз и массы тела, а также за счёт сокращения частоты осложнений. Авторы делают вывод, что НП, проводимая до и в процессе ХЛЛ, была детерминантой предотвращения редукции дозы лекарственных препаратов, потери массы тела и частоты токсических явлений.

К сожалению, далеко не всегда ДК позволяет решить проблему адекватной алиментации пациента в силу ряда причин, включающих анорексию, проблему быстрого насыщения, различные сенсорные нарушения, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта и так далее. Важно и то, что обычные продукты питания обладают низкой нутриентной плотностью, а для приготовления пищи нужны время и силы. Если невозможно удовлетворить потребности в нутриентах, придерживаясь только правильно организованного питания, то применяют сипинговые продукты специализированного питания, как правило, в качестве дополнительного источника.

Отдельно стоит упомянуть опцию профилактической сипинговой НП. Согласно руководству ESPEN, возможность её назначения следует рассматривать для группы риска по потере массы тела, ухудшению функционального статуса, дегидратации, снижению толерантности к лечению и при весомой вероятности его прерывания. В ситуациях высокого риска развития БЭН (таких, как гипофарингеальный рак; распространённость опухоли, определяемая как T4 согласно классификации TNM; женский пол или ХЛЛ) профилактическая НП является обоснованным способом поддержания НС и избегания перерывов в реализации лечебного плана [24, 25].

Следует особо подчеркнуть, что пациентам, проходящим ХЛЛ, парентеральное питание показано только в том случае, если поступление необходимого количества белка и энергии не может быть обеспечено сипинговой или зондовой НП, в том числе при тяжёлых радиоиндуцированных энтеритах или синдроме мальабсорбции [24, 25].

Одна из «мёртвых зон» в повестке НП — необходимость её сопровождения физической активностью. При этом известно, что только физическая нагрузка стимулирует синтез белка в скелетных мышцах и увеличивает чувствительность мышц к анаболическим свойствам аминокислот. Таким образом, борьба с саркопенией без физической активности невозможна. Предварительные результаты рандомизированных исследований, посвящённых влиянию физической активности на организм, свидетельствуют о благоприятных изменениях уровня циркулирующего в крови инсулина, позитивных изменениях в работе инсулин-зависимых сигнальных каскадов (влияние на инсулинорезистентность) и снижении параметров хронического воспаления [33].

Кроме того, накоплена убедительная доказательная база о непременности комплексного подхода в профилактике и коррекции БЭН и кахексии в онкологии. Так, систематический обзор C. Leis и соавт. демонстрирует, как «нутритивная интервеция», представленная сипинговым специализированным питанием, мотивационным интервьюированием и силовой физической активностью с нарастающим объёмом нагрузки, положительно влияет на краткосрочные результаты лечения ЗНО головы и шеи. Таким образом, комплексный подход улучшает НС, и как следствие — переносимость лечения и качество жизни [34]. Безусловно, физическая активность должна быть подобрана индивидуально и реализовываться под контролем врача или инструктора лечебной физической культуры.

Другим важным моментом, который иногда упускается из виду практическими специалистами, является необходимость мониторинга эффективности НП, в том числе при продолжении её в домашних условиях. С этой целью применяются все валидированные методы оценки НС, доступные врачу-онкологу в данный момент, которые можно повторять спустя регулярные промежутки времени: от скрининговой шкалы оценки нутритивного риска (NRS 2002) до применения биоимпедансного анализа компонентного состава тела.

При выписке из стационара лечащий врач должен информировать пациента о важности соблюдения правил рационального питания в соответствии с данной клинической ситуацией, при необходимости рекомендовать продолжение приёма продуктов специализированного питания. Простым и относительно эффективным инструментом оценки адекватности проводимой на дому НП можно считать антропометрические методы (регулярное взвешивание, измерение толщины кожной складки), функциональные тесты (тест 6-минутной ходьбы, кистевой динамометрии), при возможности — определение биохимических маркёров НС. В контроле за потребляемыми нутриентами полезным может быть ведение пищевого дневника, в том числе в электронном виде. В группе пациентов с ЗНО головы и шеи отдельно надо говорить о необходимости контроля за сохранностью глотательной функции.

Таким образом, НП в процессе реализации ХЛЛ должна быть своевременно назначенной, длительной, адекватной по содержанию нутриентов (ежедневное поступление белка выше 1,0 г, при возможности — до 1,5 г/кг массы тела; энергии — от 25 до 30 ккал/кг массы тела), высококомплаентной (то есть максимально индивидуализированной), обогащённой фармаконутриентами. В основе НП лежит назначение сипинга, и она обязательно должна сопровождаться посильной физической нагрузкой.

Заключение

Несмотря на все очевидные преимущества, которые даёт и врачу, и его пациенту рациональная и вовремя назначенная НП, эта опция сопроводительной терапии до сих пор не получила должного распространения в реальной клинической практике. На наш взгляд, успешное воплощение современных сложных, многоэтапных лечебных планов в онкологии, в том числе и при проведении ХЛЛ, невозможно без ранней диагностики БЭН и полноценной и эффективной её коррекции. Необходимо осознание критической значимости обеспечения онкологических пациентов необходимым количеством качественных нутриентов на всех этапах их жизненной траектории. Ранний скрининг нутритивной недостаточности (на этапе первичного обращения), оценка динамики статуса питания в процессе лечения, соблюдение принципов НП (ДК — сипинг — энтеральное питание — парентеральное питание), достаточное поступление белка и энергии (1,0–1,5 г /кг массы тела в сутки, 25–30 ккал/кг массы тела в сутки) способствуют проведению химиолучевой терапии в запланированном объёме. Безусловно, специалисты всех уровней оказания онкологической помощи должны уделять этому вопросу должное внимание.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: М.Ю. Кукош — идея, сбор и анализ литературных источников, написание текста; О.А. Обухова, М.Д. Тер-Ованесов, А.С. Иванова — сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи.

Additional info

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. The largest contribution is distributed as follows: M.Yu. Kukosh — idea, collection and analysis of literary sources, writing the text; O.A. Obukhova, M.D. Ter-Ovanesov, A.S. Ivanova — collection and analysis of literary sources, writing the text and editing the article.

作者简介

Mariya Kukosh

Peoples' Friendship University of Russia

Email: manja70@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-6481-1724
SPIN 代码: 9093-8296

MD, Cand. Sci. (Medicine), Assistant Professor

俄罗斯联邦, Moscow

Olga Obukhova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

编辑信件的主要联系方式.
Email: obukhova0404@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0197-7721
SPIN 代码: 6876-7701

MD, Cand. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Moscow

Anastasia Ivanova

State Scientific Centre of Coloproctology

Email: i.anastasia@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7321-4323
SPIN 代码: 2179-2310
俄罗斯联邦, Moscow

Mikhail Ter-Ovanesov

Russian University of Medicine

Email: micu5@ronc.ru
ORCID iD: 0000-0002-0042-1150
SPIN 代码: 5400-1301

MD, Dr. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件