The relationship between vitamin D deficiency and sarcopenia in the light of preventive medicine (literature review)

全文:

Введение

Одной из существенных проблем населения пожилого возраста является проблема мобильности.  Согласно данным статистики, приведенной Центром экспертизы и контроля качества медицинской помощи при Минздраве РФ, количество переломов среди пациентов старше 60 лет в России составляет около 237,3 тысячи в год, что в процентном соотношении составляет порядка 30% и является достаточно высоким показателем [1]. Риск падений, который в свою очередь увеличивает риски травматизации и последующей длительной иммобилизации, может быть обусловлен изменением качества мышечной массы, что влечет за собой снижение её функции.  Одним из проявлений мышечной несостоятельности является саркопения. Термин «саркопения» был впервые введен в 1988 году Ирвином Розенбергом для обозначения мышечной атрофии у пожилых людей [2]. В современном понимании саркопения - это дегенеративное изменение скелетной мускулатуры, приводящее к постепенной потере мышечной массы и силы в плоть до полной атрофии мышц. По статистике, распространённость саркопении увеличивается с возрастом, и колеблется от 7,5 до 29% среди пожилых людей в возрасте от 65 лет и старше, а среди лиц старше 80 лет составляет более 50% [3]. Снижение мышечной массы в возрасте от 40 до 80 лет оценивается в 30–50%, а зарегистрированные потери функциональной способности мышц составляют до 3% в год после 60 лет [4].

Традиционно, для лучшего понимания тяжести состояния пациента, саркопения подразделена на несколько стадий. Данное распределение требуется для отображения прогрессирования заболевания, тяжести состояния, определения наиболее оптимальной тактики ведения пациента. Европейская рабочая группа по саркопении у пожилых людей (EWGSOP) рекомендует выделять три основные стадии развития данной патологии:

I — пресаркопения, на данном этапе наблюдается исключительно снижение мышечной массы. Сила и функция остаются в пределах возрастной нормы;

II — истинно саркопения, в этот период происходит снижение скелетной мышечной массы со снижением ее силы либо нарушением функции в неполном объеме;

III — тяжелая форма саркопении, данное состояние характеризуется снижением всех трех параметров (мышечной массы, ее силы и функции) [5].

Первичная саркопения отражает естественный процесс старения организма и в определённой мере является физиологическим. Вторичная саркопения связана с недостаточным получением энергии с пищей (нутриционная саркопения), недостаточной физической активностью и развитием коморбидной патологии [6].

            Саркопения является клиническим проявлением синдрома старческой астении, который включает в себя изменение обменных процессов, приводящее к потере веса в результате нутритивной недостаточности, малоподвижного образа жизни и когнитивных нарушений. Возникновение и прогрессирование саркопении имеет многофакторный характер и включает снижение физической активности, изменение метаболизма, ухудшение нервно-мышечной функции и недостаточное потребление и усвоение питательных веществ [7]. Наибольший интерес представляет компонент потребления питательных веществ, поскольку он является модифицируемым фактором риска саркопении. В частности, потребление белка, незаменимых аминокислот, лейцина и витамина D определяется как важные факторы в профилактике и лечении саркопении [8].

Руководствуясь данными многочисленных исследований, можно говорить о том, что на развитие и прогрессирование саркопении влияет наличие в рационе витамина  D. Синтез витамина D начинается в кожных покровах при воздействии на них лучей ультрафиолетового спектра. Затем в печени происходит метаболизм витамина D до его основной циркулирующей формы 25(OH)D а также его гормонально активной формы 1,25(OH)₂D (кальцитриол). В тканях скелетной мускулатуры находятся витамин D-специфичные рецепторы: Vitamin D Receptor (VDR), с которыми связывается кальцитриол. Внутри миофибрилл происходит взаимодействие VDR с ядерной ДНК миобластов, что является пусковым механизмом для пролиферации и дифференцировки клеток мышечной ткани. Активные молекулы кальцитриола способствуют увеличению площади поперечного сечения волокон скелетных мышц за счет остановки клеточного цикла, в связи с чем, происходят первые этапы инициации миогенной реакции [9]. Выделяют два основных эффекта кальцитриола: геномный, описанный выше, и не геномный. Входя в контакт с VDR, на мембране мышечных клеток происходит активация протеинкиназы С и фосфолипазы A2, что влечет за собой каскад реакций, завершающихся открытием кальциевых каналов, через которые митохондрии волокон скелетных мышц поглощают цитоплазматический кальций. Результатом этих процессов является сокращение мышечных волокон, преимущественно II типа, которые синтезируют энергию посредством анаэробных процессов [10]. Стоит заметить, что витамин D является супрессором синтеза миостатина, его достаточное количество способно предотвратить дегенерацию мышечной ткани и способствовать улучшению мышечной силы.

            Подводя итог вышесказанному, можно выдвинуть гипотезу о том, что снижение уровня витамина D в сыворотке крови может повлечь за собой деструкцию мышечных волокон, что проявится в снижении мышечной силы, снижении мышечной массы и нарушении функции мышц скелетной мускулатуры, вплоть до полной ее атрофии [11].Так, снижение тонуса мышц (гипотония мышечной ткани) кореллирует со снижением метаболитов витамина D в сыворотке крови. Доказано, что уровни 25- гидроксивитамина D (r = 0,24; р = 0,0004) и 1,25-дигидроксивитамина D (r = 0,14; р = 0,045) ассоциированы с показателями адаптогенности мышечной ткани у мужчин. В процессе исследования лиц женского пола превалировал показатель 1,25- гидроксивитамина D (r = 0,22; р = 0,03) [12].

Оптимальным вариантом является выявление заболевания на первой стадии, когда состояние пресаркопении диагностируют в ассоциации с дефицитом витамина D. Чаще всего данная патология выявляется в весенний период, который совпадает с гиповитаминозом, что в свою очередь, может косвенно свидетельствовать о механизме взаимосвязи  дефицита витамина D и развитии пресаркопении. Доказано, что выраженность дефицита витамина D среди лиц пожилого возраста без диагностированного синдрома саркопении и с диагностированной начальной стадией саркопении (пресаркопенией) снижается в осенний период, по сравнению с весной, тогда как наличие дефицита витамина D при достоверно верифицированном диагнозе саркопении в стадии средней и тяжелой степени составляет 100,0%, не имея взаимосвязи со временем года. При проведении рандомизированных исследований выявлено, что у женщин с легкой и  средними степенями прогрессирования заболевания наблюдается восстановление баланса витамина D, в то время как у мужчин данного эффекта не происходит. Следует отметить так же роль возрастного показателя: чем старше возраст исследуемых, тем меньше корреляция с гендерными показателями, что в свою очередь свидетельствует о том, что роль пола при восстановлении уровня витамина D в летний сезон не имеет принципиального значения. Данная теория подтверждена лабораторными исследованиями, в результатах которых отмечено наличие сохраняющихся низких уровней активной формы метаболита 1,25(OH)2D (кальцитриол) в сыворотке крови как у лиц мужского, так и женского пола. Так, в работах, представленных несколькими авторами, лабораторные показатели находились на уровне до 35,7 нг/мл при пресаркопении; до  30,2 нг/мл при средней степени прогрессирования саркопении;  26,3 при тяжелой степени выраженности заболевания, все показатели оставались стабильными  вне зависимости от сезона [13, 14].

Если все эксперты соглашаются, что 25-гидроксивитамин D (25(OH)D) является биомаркером выбора для оценки статуса витамина D у пациентов, то уровень 25(OH)D, который будет считаться «нормальным», является более дискутабельным. Действительно, поскольку уровень 25(OH)D колеблется в зависимости от сезона, референтные диапазоны, наблюдаемые в «здоровых» популяциях, должны быть разными летом и зимой, что не имеет смысла. Соответственно, все эксперты сходятся во мнении, что порог, определяющий дефицит витамина D, должен быть определен в отношении клинических результатов, т. е. значение, ниже которого можно ожидать ущерба для здоровья. Этот порог отличается, рассматриваем ли мы население в целом или больных пациентов. Для первых, согласно Отчету Американской ассоциации диетологов за 2011 год о рекомендуемых нормах потребления кальция и витамина D с пищей, предлагается целевой показатель 20 нг/мл и предлагаются референтные диетические дозы, которые должны помочь 97,5% населения достичь этого уровня [15]. Эти дозы составляют 400 МЕ от рождения до 1 года, 600 МЕ от 1 до 70 лет и 800 МЕ старше 70 лет [16]. У людей, проживающих в условиях ограниченной инсоляции, синтез ультрафиолетового излучения отсутствует с поздней осени до ранней весны, а рацион содержит ограниченное количество витамина D. Для достижения оптимального показателя витамина D, по крайней мере, зимой, необходим базовый прием добавок в размере 400–600 МЕ в день. Следует отметить, что данное дополнение можно применять без предварительного определения 25(OH)D, поскольку пороговое значение 20 нг/мл является лишь рекомендацией (никакого вреда не произойдет, если у субъекта будет значение немного ниже или выше 20 нг/мл), а предлагаемые дозы абсолютно безопасны [17].

Проксимальная мышечная слабость является яркой чертой клинического синдрома дефицита витамина D [18]. Мышечные проявления, такие как проксимальная мышечная слабость, диффузная мышечная боль и нарушения походки, являются хорошо известными клиническими симптомами дефицита витамина D [19]. Активация рецепторов витамина D (VDR), которые экспрессируются в мышечной ткани человека, стимулирует синтез белка в мышцах [20]. Многочисленные исследования показывают положительную связь между более высоким статусом 25(OH)D и лучшей функцией нижних конечностей у пожилых людей, более низким риском снижения функциональности [21, 22], более низким риском будущих падений и более низким риском госпитализации в учреждения сестринского ухода [23]. В нескольких исследованиях пожилых людей с риском дефицита витамина D, добавки витамина D в рацион улучшили силу, функциональность и равновесие пациентов, в некоторых испытаниях привели к снижению риска и числа падений [24, 25, 26]. Эти данные подтверждают эффективность использования добавок витамина D для улучшения мышечной силы и функции, однако, вопросом остается определение оптимальной дозы этого витамина.

Интересные данные были получены Bauer J.M.  et al. (2015). Группой исследователей было проведено  многоцентровое, рандомизированное, контролируемое, двойное слепое 13-недельное недельное исследование  в котором применение у пациентов добавок витамина D и обогащенной лейцином (пероральной пищевой добавки из сывороточного белка) привело к улучшению мышечной массы и функции нижних конечностей у пожилых людей с саркопенией. Это исследование демонстрирует доказательство принципа, что специфическая пищевая добавка сама по себе может принести пользу гериатрическим пациентам, особенно тем, кто не может заниматься спортом. В данном исследовании участвовало 380 людей пожилого возраста с саркопенией с показателями физических возможностей (SPPB; 0-12) от 4 до 9 и низким индексом массы скелетных мышц. Активная группа (n = 184) получала пищевую добавку из сывороточного белка, обогащенную витамином D и лейцином дважды в день в течение 13 недель. Контрольная группа (n = 196) получала низкокалорийный контрольный продукт дважды в день в течение 13 недель. Первичные результаты силы сжатия руки по данным динамометрии и баллов SPPB, а также вторичные результаты теста вставания со стула, скорости походки, теста на равновесие и измерения массы аппендикулярных мышц (по данным DXA) измерялись на исходном уровне, на 7-й и 13-й неделе вмешательства. Сила сжатия руки и SPPB улучшились в обеих группах без существенных различий между группами. При этом активная группа показала улучшение показателей стандартного теста на вставание со стула по сравнению с контрольной группой, межгрупповой эффект (95% доверительный интервал): -1,01 секунды (-1,77 до -0,19), P = .018. Активная группа набрала больше аппендикулярной мышечной массы, нежели контрольная группа, межгрупповой эффект: 0,17 кг (0,004-0,338), P = .045 Авторы пришли к гипотезе, что предоставление целевой пищевой добавки, содержащей сывороточный протеин, обогащенный лейцином и витамином D в своевременном болюсном количестве, приводит к увеличению мышечного белка и улучшению мышечной силы и функции независимо от физических упражнений среди пожилых людей с саркопенией, не страдающих нутритивной недостаточностью и имеющих высокий риск инвалидности [27].

Витамин D необходим и для сохранения здоровья костей: более высокие уровни 25(OH)D связаны с более высокой плотностью костей у молодых и пожилых людей [28]. Недавно Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO) рекомендовало, чтобы минимальная концентрация 25-(OH)D в сыворотке крови на уровне популяции и у пациентов с остеопорозом составляла 50 нмоль/л (т. е. 20 нг/мл) для обеспечения оптимального здоровья костей [29]. Однако ESCEO также утверждает, что у хрупких пожилых людей, которые подвержены повышенному риску падений и переломов, минимальный уровень 25-(OH)D в сыворотке 75 нмоль/л (т. е. 30 нг/мл) должен быть достигнут для наибольшего воздействия на переломы. Дозы, необходимые для достижения цели 30 нг/мл, определенно выше, чем те, которые необходимы для получения 20 нг/мл. Они могут достигать 800–2000 МЕ в день или 24000–60000 МЕ в месяц и требуют контроля через 3 месяца после начала лечения, когда достигается плато.

В мета-анализе, проведенном Bischoff-Ferrari H.A. et al. (2009), включавшем в общей сложности 2426 человек в возрасте 65 лет и старше, преимущества приема витамина D для профилактики падений наблюдались, начиная с дозы 700 МЕ в день. Было отмечено снижение риска падений на 38% при продолжительности лечения от 2 до 5 месяцев и устойчивый значительный эффект снижения падений на 17% при продолжительности лечения от 12 до 36 месяцев с добавками витамина D/дозами от 700 до 1000 МЕ. Таким образом, преимущества добавки витамина D в дозе от 700 до 1000 МЕ в день в плане профилактики падений являются быстрыми и устойчивыми и касаются всех подгрупп пожилого населения [30]. В мета-анализе, обобщающем данные 42279 человек в возрасте 65 лет и старше, пероральное добавление витамина D снижало риск перелома бедра на 18% и риск любого невертебрального перелома на 20% [31].

Результаты ряда исследований показывают, что высокий уровень витамина D связан со снижением риска переломов костей и падений, препятствует развитию саркопении. Поскольку распространенность недостаточности витамина D в популяции высока, рекомендуется прием добавок с витамином D, особенно среди лиц с высоким риском и пожилых людей. Кроме того, необходимо дополнительно определить оптимальную дозу, способ введения, интервал дозирования и продолжительность приема витамина D в целевой дозе, выходящей за рамки профилактики дефицита витамина D. Подтвержденной эффективностью приема добавок витамина D на основании данных литературы на сегодняшний день является  доза 800 МЕ в день для профилактики падений и переломов у пожилых людей, однако, определение оптимального уровня витамина D для профилактики саркопении следует индивидуализировать на основе клинических и демографических характеристик и результатов дальнейших исследований [32].

Заключение

            Современные тенденции в здравоохранении и стратегий сохранения активного долголетия диктуют настоятельную необходимость повышения осведомленности специалистов здравоохранения в области диагностики, лечения, и, главное, профилактики саркопении, проведения скрининга на саркопению и повышения информированности пациентов о возможностях превенции саркопении. Возрастная потеря мышечной массы, силы и функции представляют значительную угрозу для физической работоспособности, качества жизни, независимости пожилых пациентов от медицинского ухода и необходимости посторонней помощи. Пищевые добавки могут положительно влиять на аспекты саркопении и тем самым предотвращать инвалидность в плане мобильности [33]. Данные литературы свидетельствуют о непосредственном влиянии витамина D на развитие саркопении у лиц пожилого возраста, что требует проведения дальнейших исследований относительно роли конкретной пищевой добавки как части мультимодального подхода для предотвращения неблагоприятных исходов у пожилых людей с саркопенией.

 

作者简介

Svetlana Veshneva

FGBU «Medical rehabilitation center «Barvikha» of President Administration

Email: veshneva@barvihamed.ru
ORCID iD: 0009-0001-9149-8857
SPIN 代码: 19334231

kand. of med. scie.

deputy director 

俄罗斯联邦, Moscow region, Odyntsovo district, Barvikha village, 1

Darya Kaznacheeva

FGBU «Medical rehabilitation center «Barvikha» of President Administration

Email: kliuewa.dasha2012@yandex.com
ORCID iD: 0009-0007-5394-8590

ultrasound doctor of ultrasound department

俄罗斯联邦, Moscow region, Odyntsovo district, Barvikha village, 1

Anna Fedorova

Medical rehabilitation center «Barvikha» of President Administration, Moscow region, Russia
Central State Medical Academy of Department of President Administration, Moscow, Russia

Email: annyfed@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4556-8375
SPIN 代码: 9950-4903

kand. of med. scie.

Associate Professor

chief of ultrasound department

docent of radiology department 

俄罗斯联邦, Moscow region, Odyntsovo district, Barvikha village, 1

Larisa Potseluiko

FGBU «Medical rehabilitation center «Barvikha» of President Administration

Email: kliuewa.dasha2012@yandex.com
ORCID iD: 0009-0009-9066-660X

head of the clinical nutrition department - doctor - nutritionist 

俄罗斯联邦, Moscow region, Odyntsovo district, Barvikha village, 1

Igor Pasechnik

Central State Medical Academy of Department of President Administration

编辑信件的主要联系方式.
Email: pasigor@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8121-4160
SPIN 代码: 4433-1418

Doctor of Medical Sciences

Professor

Head of the Department of Anesthesiology and Resuscitation

Chief Specialist in Anesthesiology and Resuscitation of the Presidential Executive Office of the Russian Federation

俄罗斯联邦, Moscow, Marshala Timoshenko street building 1A

参考

补充文件