Mediators of immune responses in cerebrospinal fluid with viral infections of central nervous system

Abstract


The revue includes contemporary information about the immune factors in cerebrospinal fluid (CSF) of patients with viral infections of central nervous system (CNS). The CSF concentrations of immunoglobulins, complement components, virus-specific antibodies, and inflammation mediators reflect their pathogenetic role in infection, that allows to use these parameters for dyagnostic improvement, course of disease prognosis, and in therapy monitoring. Detection in CSF of cytokines and chemokines, that are reflecting peculiarities of system and local immune responses in infection course, is especially clinically significant.

Рогноз течения и исхода инфекционно-воспалительных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) является актуальной задачей клини-ко-лабораторых исследований. В настоящее время основной акцент подобных исследований делается на изучение прогностической ценности показателей воспалительной реакции и иммунного ответа в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) пациента, отражающих состояние как локальной, так и системной иммунной защиты при инфекции ЦНС. В ЦСЖ аккумулируются медиаторы воспаления и иммунорегуляции, синтезируемые клетками ЦНС, а также клетки и иммунные факторы системного иммунного ответа, поступающие из крови при нарушении гематоэнце-фалического барьера (ГЭБ). В течение многих лет ЦНС рассматривалась как «иммунопривилегированный» орган, не чувствительный к воспалительным стимулам и не формирующий воспалительных реакций. В настоящее время общепризнано, что резидентные клетки ЦНС в ответ на повреждение или внедрение инфекционных агентов развивают воспалительный и иммунный ответ, направленный на восстановление гомеостаза мозга [25]. Ранний и эффективный локальный ответ тем более необходим, что ЦНС изолирована гематоэнце-фалическим барьером от клеток иммунной системы и гуморальных факторов иммунной защиты. Кроме того, в тканях ЦНС нет необходимых компонентов для полноценного представления антигена Т-лим-фоцитам, в связи с чем иммунная система мозга способна осуществлять лишь механизмы врожденного иммунитета, тогда как клетки специфического адаптивного иммунного ответа (Т- и В-лимфоциты) и их продукты поступают из циркуляции преодолевая ГЭБ. В иммунной защите ЦНС участвуют перивас-кулярные макрофаги и резидентные клетки мозга - астроциты, микроглия и нейроны (см. обзор [3]). Активация микроглии вызывает продукцию целого ряда провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые осуществляют несколько функций: прямое подавление возбудителя или активацию фагоцитирующих клеток, а также рекрутирование из периферии 78 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. ТОМ 11. № 4. 2011 Клиническая медицина и активацию иммунных клеток, инфильтрирующих ткани инфицированного мозга. Защита против вирусных инфекций ЦНС решающим образом зависит от ранней продукции ннтерферонов (IFN) I типа и экспрессии IFN-индуцированных генов, которые запускают синтез IFN-зависимых протеинов (1RP) - эффекторов врожденного антивирусного иммунитета [33]. В запуске врожденного иммунного ответа в ЦНС важную роль играет также IFN II типа - гамма-ин-терферон (IFN-y). Устаноапено, что IFN-y играет критическую роль в элиминации вирусов из организма, являясь фактором как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа Thl-типа [1]. Роль IFN I и II типов в запуске врожденного иммунного ответа в ЦНС реализуется через стимуляцию экспрессии Toll-подобных рецепторов (TLR) на поверхности резидентных клеток, в частности TLR3 на астроцитах и микроглии [33]. Спектр клеточных и гуморальных медиаторов иммунного ответа, обнаруживаемых в ЦСЖ, в значительной мере определяется типом возбудителя и имеет характерные черты при вирусных инфекциях ЦНС. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЛИКВОРА ПРИ ВИРУСНЫХ НЕЙРОИНФЕКЦИЯХ Для оценки тяжести инфекционно-воспалительного процесса в клинике нейроинфекций уже давно с успехом используется набор показателей, характеризующих содержание в ликворе белка, альбумина, иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM), глюкозы, лактата и лейкоцитов (цитоз) с дифференцировкой их типов. В 70-90-х гг. прошлого века большое число исследований было посвящено изучению интратекального синтеза lg при заболеваниях ЦНС инфекционной природы. Со временем поток этих исследований значительно сократился из-за малой клинической информативности полученных результатов. Однако в одном из недавних исследований установлено, что повышенный индекс IgG (соотношение концентраций IgG в ЦСЖ и сыворотке крови) может служить добавочным маркером ранней идентификации пациентов с инфекцией ЦНС [22]. Исследуя образцы ЦСЖ у новорожденных с судорогами (цитоз, содержание белка, альбумина, глюкозы, индексы альбумина и IgG), авторы сравнили случаи подтвержденной вирусной инфекции и неинфекционной этиологии. У новорожденных без вирусной инфекции цитоз составлял 10x106/л и менее, тогда как у 8 из 13 детей с вирусной инфекцией количество клеток в ЦСЖ превышало этот предел. Значения индекса IgG оставались высокими только у новорожденных с ви русной инфекцией, если обследование проводилось на 2-м мес после рождения. Авторы заключают, что содержание мононуклеаров крови в ЦСЖ и индекс IgG значимы как диагностические показатели вирусной инфекции ЦІ-IC у новорожденных с учетом их возраста [28]. В работах последнего 10-летия содержание в ЦСЖ lg оценивают, в основном, одновременно с определением других медиаторов иммунной защиты при нейроинфекциях. Система комплемента (С) является важным механизмом врожденного иммунитета против инфицирования ЦНС. Получены доказательства, что белки этой системы синтезируются клетками мозга в ответ на воздействие инфекционного агента, оказывая ци-тотоксичсскую и цитолитическую активность в отношении возбудителя. Оценивая уровень факторов комплемента СЗ и С4 в сыворотке крови и ЦСЖ у пациентов с различными заболеваниями ЦНС, установили, что при ВИЧ(Н1У)-инфекции ЦНС в ЦСЖ возрастают концентрации обоих факторов, тогда как у больных рассеянным склерозом снижается уровень СЗ как в крови, так и в ЦСЖ. Авторы заключают, что ннтратекальный синтез СЗ и С4 происходит в разной степени при HIV-инфекции и аутоиммунных заболеваниях ЦНС [19]. Показано, что оценка интратекального синтеза СЗс и С4 мало информативна для дифференциального диагноза вирусного и туберкулезного менингита, но соотношение интратекального синтеза компонентов С и IgG зависит от продолжительности заболевания и может быть использовано для ее уточнения [34]. Среди возбудителей вирусных менингитов преобладают энтеровирусы [6]. Для лучшего понимания роли вирусной нагрузки, свободных радикалов и ци-токинов в патогенезе вирусного менингита, изучили соотношение этих показателей в ЦСЖ у детей с энтеровирусным менингитом. У детей первого года жизни с энтеровирусным менингитом рост уровня свободных радикалов и цитокина (интерлейкина) IL-6 в ЦСЖ опережал развитие плеоцитоза, что позволило рекомендовать эти показатели для ранней диагностики энтеровирусного менингита [20]. У детей в возрасте от 9 мес до 5 лет с энтеровирусным энцефалитом плеоцитоз и высокий уровень белка в ЦСЖ отмечали редко, тогда как содержание цитокина IL-6 оказалось повышенным у большинства пациентов как в сыворотке крови, так и в ЦСЖ. Величина вирусной нагрузки при первом исследовании ЦСЖ не различалась у пациентов с последствиями энцефалита и без них. Однако только у больного с развившимся впоследствии неврологическим дефицитом при первом исследовании ЦСЖ были найдены IgM-антитела к глютаматному рецептору. По мнению авторов, этот антительный ответ более тесно связан с развитием последствий энтеровирусного энцефа МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. ТОМ 11. № 4. 2011 79 Клиническая медицина лита, чем воспалительные цитокины, свободные радикалы или вирусная нагрузка [21]. Интратекальная продукция антител (АТ), специфичных к антигенам возбудителя и определяемых в иммуноферментном анализе (ELISA), используется в ряде случаев как метод дополнительной диагностики вирусной инфекции ЦНС. Так, полимеразная цепная реакция (PCR) в ЦСЖ, которую многие рассматривают как «золотой стандарт» диагностики инфекции, вызванной вирусом герпеса простого (HSV), в ряде случаев дает ложно отрицательные результаты. Столкнувшись с такой ситуацией у 3 пациентов с менин-гоэнцефалитом, группа исследователей определила у этих PCR-негативных больных анти-HSV IgG-AT в ЦСЖ в сравнении с уровнем этих АТ в сыворотке и индексом альбумина. У всех 3 пациентов подтвержден интратекальный синтез анти-HSV IgG-AT, в совокупности с характерными для герпетического менингоэнцефалита клиническими симптомами. Это побудило врачей продолжить этиотропную терапию, которая по негативному результату PCR могла быть прекращена. У всех троих результаты лечения оказались благоприятными. Следовательно, определение специфических IgG-AT в ЦСЖ и их индекса ЦСЖ/ сыв. расширяет диагностику HSV-энцефалита у пациентов с отрицательными результатами PCR [11]. Определение иммунорегуляторных пептидов - цитокинов [4] в клинике инфекций особенно информативно, так как уровень локальной и системной продукции этих медиаторов отражает эффективность иммунной защиты в целом и может быть использован в дифференциальной диагностике инфекций или в прогнозе дальнейшего течения заболевания [2]. Так, определение методом проточной цитометрии концентраций 6 цитокинов (IFN-y, TNF-a, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10) в ЦСЖ взрослых пациентов выявило отличительный признак вирусного менингита от менингизма. Оказалось, что в первые сутки болезни уровень всех цитокинов у пациентов с менингизмом были в пределах «нормы», тогда как при вирусном менингите уже был обнаружен значительный подъем концентраций IFN-y и IL-6. Авторы полагают, что нормальный уровень цитокинов при менингизме отражает отсутствие прямого инфицирования ЦНС и может дополнить дифференциальную диагностику менингизма от вирусного менингита на ранней стадии болезни [29]. Среди всех вирусных энцефалитов наиболее часто встречается, особенно у детей, энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов [6]. С использованием двух методов - проточной цитометрии и иммуноферментного анализа установлено, что в ЦСЖ пациентов с герпетическим энцефалитом значительно повышены концентрации IFN-y, IL-6, IL-10 и растворимого рецептора 1 TNF (sTNFRl), причем между этими показателями име ются значительные корреляции. В отличие от этого у пациентов с негерпетическим острым лимбическим энцефалитом содержание цитокинов (за исключением IL-6) в ЦСЖ не превышало базальный уровень, с чем авторы связывают более благоприятный прогноз этого заболевания [17]. При инфекции, вызванной вирусом герпеса-6 человека (HHV-6), может развиться острая энцефалопатия, иммунопатогенез которой не ясен. В одной из последних работ того же коллектива было проведено сравнение концентраций IFN-y, TNF-a, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 и sTNFRl в сыворотке и ЦСЖ 15 детей с острой энцефалопатией и 12 - с фебрильными судорогами при HHV-6 инфекции. Уровни IL-6, IL-10 и sTNFRl в сыворотке, а также IL-6 и sTNFRl в ЦСЖ у детей с энцефалоншиен были значительно выше, чем у детей с фебрильными судорогами. Неврологические последствия при острой энцефалопатии ассоциированы с более высокими концентрациями IL-6, sTNFRl в сыворотке и IL-6 в ЦСЖ. Авторы предполагают, что гиперпродукция цитокинов опосредует патогенез острой энцефалопатии при HHV-6 инфекции, при этом повышенные уровни IL-6 и sTNFRl в сыворотке, а IL-6 - в ЦСЖ могут предсказывать развитие остаточных неврологических нарушений [18]. Анализируя концентрации Thl/Th2 цитокинов (IFN-y/IL-10) и кортизола в ЦСЖ пациентов с вирусным менингоэнцефалитом различной этиологии, обнаружили кортизол в 100% образцов, а IFN-y - в 86,5%, тогда как антивоспалительный цитокин IL-10 присутствовал в ЦСЖ лишь у небольшой части (24%) пациентов. Интратекальный уровень IFN-y позитивно коррелировал с количеством лейкоцитов и лимфоцитов в ЦСЖ, снижаясь, как и уровень кортизола, по мере продолжительности болезни. Полученные результаты показывают, что при вирусном менингоэнцефалите превалирует Th 1-подобный иммунный ответ, причем роль основного антивоспа-лительного компонента выполняет кортизол, самые высокие концентрации которого определены у пациентов с клещевым энцефалитом (КЭ) [16]. Однако в другом исследовании у пациентов с КЭ (менингит или менингоэнцефалит) или гнойным менингитом концентрации не только IL-6, но и IL-10 в сыворотке и, особенно, в ЦСЖ были повышены, что свидетельствует об ограничении воспалительной реакции в ЦНС через синтез IL-10. Уровни IL-6 и IL-10 в ЦСЖ и сыворотке были существенно выше у пациентов с гнойным менингитом, чем с КЭ, что может быть использовано в диагностике этиологии менингитов и менингоэнцефалитов [37]. В нашем собственном исследовании установлено, что дефицит системной продукции IFN-y и низкое соотношение цитокинов Thl/Th2 (IFN-y/IL-4) в сравнении с показателями при лихорадочной форме инфекции ассоциированы 80 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. ТОМИ. № 4. 2011 Клиническая медицина с развитием мснннгеалыюй или очаговой формы КЭ у детей [5]. В ряде исследований произведена оценка локальной продукции хемокинов (хемотаксических цитокинов) при КЭ. В инфильтрации ЦНС лимфоцитами участвует хсмокин CCL5 (RANTES), концентрацию которого определили (методом ELISA) в ЦСЖ и сыворотке больных с разными клиническими формами КЭ (менингит, менннгоэнцефалит или менингоэнцефаломислнт). Обнаружили, что концентрации RANTES повышены в ЦСЖ, но не в сыворотке крови пациентов с КЭ. Увеличение уровня RANTES не зависело от клинической формы болезни и сохранялось в периоде реконвалесценцин, после исчезновения симптомов острой инфекции [13]. В трансэндотелиальной миграции лейкоцитов участвуют два известных фактора - молекула-1 адгезии тромбоцитов к клеткам эндотелия (РЕСАМ-1) и хе-мокин CCL2 (МСР-1), активирующий лейкоциты. Определение концентраций этих молекул в ЦСЖ пациентов с КЭ выявило существенное увеличение их уровня в сравнении с пациентами группы контроля. Полагают, что повышенная экспрессия РЕСАМ-1 является значительным, но не специфическим событием в иммунологических процессах при КЭ, тогда как рост концентраций МСР-1 более характерен для патогенеза воспаления в ЦНС при данной инфекции [26]. Ранее установлено, что при менингитах и менин-гоэнцефалитах в рекрутировании лейкоцитов в ЦНС участвует хемоаттрактант для мононуклеаров CCL3 (МІР-la). У 26 больных КЭ в форме менингита или менингоэнцефалита определена концентрация хе-мокина CCL3 в ЦСЖ и сыворотке крови. Выявлены высокие концентрации CCL3 независимо от формы КЭ, при отсутствии фактора во всех контрольных образцах. Сопоставление индексов ЦСЖ/сыв. для хемокина и альбумина указало на интратекальный синтез CCL3, несмотря на то, что его содержание в ЦСЖ было намного ниже, чем в крови. Последнее аргументирует против значительной роли CCL3 как фактора рекрутирования лейкоцитов в ЦНС при КЭ [14]. Два других хемокина - CXCL10 (IP-10) и CXCL11 (I-TAC) определяли в ЦСЖ больных КЭ наряду с цитокинами Thl-типа (IL-12, IL-23, IL-18, IL-15). ЦСЖ пациентов содержала все тестируемые факторы, но концентрации CXCL10 были на порядок выше остальных и втрое выше, чем в сыворотке. Авторы рассматривают CXCL10 (IP-10) как главный фактор рекрутирования в ЦНС Т-клеток фенотипа Th 1 [24]. Вирус японского энцефалита (JEV) - флавиви-рус, переносимый москитами, распространен в Азии как возбудитель энцефалита, часто со смертельным исходом из-за отсутствия эффективного средства антивирусной терапии. У ! 18 пациентов с JEV-ин-фекцисй (13 из них умерли) изучили показатели клеточного и гуморального иммунитета. Концентрации цитокинов врожденного иммунитета (IFNa. IL-6 и IL-8) в ЦСЖ были существенно выше у пациентов, впоследствии умерших, чем выживших. Это же относится к соотношению IL-6/IL-4 в ЦСЖ (показатель баланса про- и антивоспалнтельных цп-токинов) и к уровню хемокина RANTES в плазме крови. Напротив, содержание IgM и IgG в ЦСЖ и IgM в плазме было значительно выше у выживших больных. Концентрации IFN-y и оксида азота (N0) не коррелировали с исходом болезни. Таким образом, выраженный ответ провоспалительных цитокинов и хемокинов ассоциирован с плохим исходом JEV-hh-фекции, тогда как гуморальный профиль иммунного ответа более благоприятен [35]. Вовлечение в процесс ЦНС происходит только в 4-5% случаев инфекции вирусом денге (DV). Этот вирус представляет собой флавивирус, включающий 4 серотипа. Из них серотипы 2 и 3 вызывают поражение ЦНС в виде миелита, энцефалита, оп-тико-нейромиелита или синдрома Guillain-Ваггс. С целью выявить специфический иммунный ответ в ЦНС, у пациентов с серологически подтвержденной DV-инфекцией и патологией ЦНС определяли инт-рагекальный синтез анти-DV IgG-антител (АТ). Все пациенты имели в сыворотке крови IgM- и IgG-AT к DV, у большинства обнаруживались также IgM- и/ или IgG-AT к DV в ЦСЖ. Однако только у всех троих пациентов с миелитом получены доказательства инт-ратекаїьной продукции специфических IgG-AT. Эти результаты показывают, что синтез анти-DV IgG-AT в ЦНС может быть использован как маркер миелита, ассоциированного с DV-инфекцией. Вероятно, этот ответ осуществляется в ходе прямой вирусной инвазии в спинной мозг с развитием миелита [31]. Вирус гепатита С (HCV) способен проникать в оболочки мозга, становясь причиной развития менингита. У взрослых больных менингитом определяли в сыворотке и ЦСЖ анти-HCV АТ и антиген HCV, а также цитокины Thl - и ТЬ2-типов (IFN-y и IL-10). Анти-HCV АТ в сыворотке обнаружили в 90% случаев, а в ЦСЖ - в 71 %, в то время как антиген HCV идентифицирован только в 60% образцов ЦСЖ и сыворотки. Содержание IFN-y и IL-10 оказалось значительно более высоким как в сыворотке, так и в ЦСЖ пациентов с антигеном HCV, чем без него. Иными словами, обнаружение антигена HCV в ЦСЖ ассоциировано с выраженной стимуляцией Thl- и ТЬ2-ответов в патогенезе HCV-менингита [9]. Вирус кори (MV) в редких случаях после перенесенной острой инфекции персистирует, вызывая подострый склерозирующий панэнцефалит (ПСПЭ). Диагноз подтверждает высокий уровень анти-MV АТ МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. ТОМ 11. № 4. 2011 81 Клиническая медицина в ЦСЖ, что заставляет предположить поляризацию иммунного ответа в сторону ТИ2. В рамках изучения иммунопатогенеза этого заболевания у 8 детей в возрасте 4-6 лет с диагнозом «Г1СПЭ» определили содержание в ЦСЖ цитокинов Th і (IFN-y) и Th2 (1L-4 и IL-10). У всех 8 пациентов в ЦСЖ обнаружен IL-10, но не IL-4, и только в одном случае найден IFN-y. По-видимому, эти результаты демонстрируют наличие локального антивоспалительного и ней-ропротекторного механизма с участием IL-10 [27]. Повреждение тканей ЦНС в первую очередь связывают с главным провоспалительным цитокином - IL-lß. Однако оценка содержания IL-Iß и антагониста его рецептора (IL-IRA), обладающего антивоспали-тельным действием, в ЦСЖ больных ПСПЭ показало отсутствие IL-lß как в ЦСЖ, так и в сыворотке больных, а концентрации IL-IRA не выходили за пределы «нормы» [15]. Предполагается роль активных кислородных радикалов, высвобождающихся в ходе врожденного иммунного ответа, в повреждении тканей мозга и формировании в ряде случаев нейро-дегенеративных заболеваний. В связи с этим было предпринято изучение уровня нитритов и нитратов (продуктов окисления, дающих непрямую оценку содержания оксида азота) в ЦСЖ пациентов с ПСПЭ, в сопоставлении с клиническими и лабораторными характеристиками процесса. В целом, содержание нитритов и нитратов в ЦСЖ оказалось ниже «нормы», однако выявлена взаимосвязь их уровня с наличием или отсутствием миоклонических судорог. У пациентов без судорог содержание нитритов было значительно выше, чем у больных с судорогами, что можно объяснить меньшей продолжительностью болезни и, соответственно, более ранней ее стадией. Напротив, уровень нитратов у пациентов с судорогами был существенно выше, что подтверждает конверсию нитритов в нитраты и участие повышенной продукции супероксида в развитии миоклонических судорог при ПСПЭ [36]. Исход инфекции ЦНС в значительной мере зависит от эффективности системного адаптивного иммунного ответа на антигены возбудителя. Показано, в частности, что низкий уровень в крови CD8+ Т-лимфоцитов служит достоверным предиктором прогрессирующей энцефалопатии у детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (HIV- 1) [32]. У пациентов с HIV-индуцированным энцефалитом обнаружено значительно большее количество В-лимфоцитов в тканях мозга, чем у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита (AIDS) без вовлечения в процесс ЦНС. Однако число В-клеток в ЦНС прямо коррелировало с количеством CD4+ Т-клеток в крови и, кроме того, было гораздо меньше популяции В-лимфоцитов, инфильтрирующих мозг у пациентов с энцефалитами иной этиологии. Эги со поставления свидетельствуют о том, что противовирусный иммунный ответ в ЦНС требует присутствия В-лимфоцитов, специфичных к антигенам возбудителя, и что С04+Т-лимфоциты играют важную роль в рекрутировании В-клеток в ЦНС [8]. В стадии синдрома приобретенного иммунодефицита (AIDS) HIV нередко со временем индуцирует неврологические нарушения, в частности HIV-ассоциированную деменцию (HAD). Сравнение экспрессии цитокинов в ЦСЖ пациентов с HAD и AIDS без симптомов HAD показало существенные различия спектра ответа в этих двух ситуациях. Концентрации IL-lß, IL-4 и IL-10 были повышены у всех пациентов, независимо от неврологического статуса. В то же время больные с HAD отличались высокой экспрессией ряда других цитокинов - IFN-y, IL-la, IL-15 и TNF-a. Результаты показывают, что определение в ЦСЖ уровня цитокинов методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) может быть использовано для определения стадии болезни и длительного слежения за пациентами с HAD [30]. Неврологические проявления при AIDS могут быть связаны также с оппортунистической инфекцией ЦНС. Изучение уровня хемокинов в ЦСЖ больных AIDS с менингитом, вызванным криптококком, или с энцефалитом, индуцированным токсоплазмой, показало, что в первом случае в ЦСЖ повышено содержание хемокинов CCL2, CCL3, CCL5, CXCL9 и CXCL10 по сравнению с HIV-пациентами без инфекции ЦНС. При этом концентрации CCL3, CXCL9 и CXCL10 превышали аналогичные показатели при энцефалите, вызванном токсоплазмой. Уровень всех хемокинов, кроме CCL2, коррелировал с вирусной нагрузкой, содержанием белка и/или количеством клеток в ЦСЖ. Таким образом, профиль хемокинов в ЦСЖ больных связан с другими биологическими маркерами HIV-инфекции ЦНС, а различия могут быть обусловлены модуляцией ответа разными агентами оппортунистической инфекции [10]. Изучается роль отдельных иммунных факторов в нарушении функций ЦНС при HIV-инфекции. Так, инфильтрация ЦНС моноцитами, а также иммунные факторы, связанные с созреванием и выживанием макрофагов, могут участвовать в нарушении меж-нейронных связей и снижении когнитивных функций. Пациенты с хронической HIV-инфекцией подвергались нейрофизиологическому обследованию и магнитно-резонансной томографии наряду с определением уровня макрофагального колониестимулирующего фактора (М-CSF) в ЦСЖ и плазме крови, до начала и в течение 3-10 мес комбинированной антиретровирусной терапии (HAART). Через 3 мес после начала терапии содержание М-CSF в ЦСЖ и уровень вирусной РНК снижались, тогда как концентрация N-ацетиласпаратата (NAA) - маркера интеграции 82 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. ТОМИ. № 4. 2011 Клиническая медицина нейронов - во многих областях мозга нарастала. Ни начальный показатель М-CSF, ни его изменения в ходе терапии не могли предсказать модуляций уровня NAA через 10 мес противовирусной терапии. Однако пациенты с исходно самым низким содержанием М-CSF в ЦСЖ имели наименьшие нарушения когнитивных функций. Те из больных, кто изначально имел высокий уровень М-CSF в ЦСЖ, но с выраженным снижением после терапии, проявляли тенденцию к улучшению когнитивных функций после 10 мес терапии. Авторы заключают, что нарастание в ЦНС М-CSF в ходе HIV-инфекции вносит существенный вклад в повреждение нейронов и может предсказывать снижение когнитивных функций [23]. В другой работе изучали содержание антител (АТ) против нейрон-ассоциированных ганглиозидов GM1, GDI а и GDlb в ЦСЖ и сыворотке HIV-инфицированных лиц с осложнениями со стороны ЦНС и без осложнений, в сравнении с HIV-негативными пациентами с вирусным менингитом или энцефалитом. Антитела к ганглиозидам найдены в ЦСЖ у 13 из 25 HIV-инфицированных пациентов, а в сыворотке - у 17 из 25. У 6 из 9 больных с неврологическими осложнениями (против 3 из 16 без них) имелись АТ к ганглиозидам в ЦСЖ, но не в сыворотке крови, что указывает на интратекальный синтез этих АТ. По мнению авторов, продукция АТ против ганглиозидов может быть частью неспецифической интрате-кальной поликлональной активации В-лимфоцнтов, однако эти АТ, возможно, участвуют в патогенезе неврологических нарушений при HIV-инфекции [12]. Кроме того, в архивных образцах ЦСЖ от 210 HIV-инфицнрованных пациентов, еше не подвергавшихся HAART, в разных стадиях инфекции и с различными клиническими проявлениями изучено содержание легкой субъединицы белка нейрофила-мента (NFL) - главного структурного компонента миелинизированных аксонов и чувствительного индикатора их повреждения при ряде нейродегенера-тивных заболеваний. Концентрации NFL оказались на порядок выше у больных с AIDS-ассоциированной деменцией, а также у пациентов с оппортунистической инфекцией или опухолью ЦНС, чем у больных без неврологических симптомов и у пациентов с первичной HIV-инфекцией. При этом у пациентов с деменцией высокий уровень NFL в ЦСЖ коррелировал с тяжестью ее проявлений. Содержание NFL в ЦСЖ падало в течение курса HAART параллельно снижению вирусной нагрузки и неврологическому улучшению. Авторы считают уровень NFL в ЦСЖ полезным маркером происходящих в ЦНС повреждений при HIV-инфекции. Почти все предложенные ранее маркеры деменции в ЦСЖ относятся к иммунной активации или к нагрузке HIV и не оценивают прямо повреждения мозга, тогда как NFL является чувствительным маркером его повреждения [7]. Диагностическая и прогностическая информативность ряда иммунных параметров ликвора при вирусных нейроинфекциях суммирована в таблице. Таблица Диагностическая значимость иммунологических параметров ликвора при вирусных инфекциях ЦНС Параметры ЦСЖ Цель определения Заболевания ЦНС Ссылки Цитоз и индекс ЦСЖ/сыв. IgG Диагностика Вирусные инфекции ЦНС у новорожденных Mustonen, 2003 Индекс ЦСЖ/сыв IgG Ранний предиктор неблагоприятного исхода Вирусные инфекции Lackner, 2010 АТ к возбудителю и их индекс ЦСЖ/сыв Этиологическая диагностика. Маркер миелита HIV-инфекция ЦНС DV-инфекция ЦНС Denes, 2010 Puccioni-Sohier, 2009 Свободные радикалы и IL-6 Ранняя диагностика у детей Энтеровирусный менингит и энцефалит Kawashima, 2008. 2010 IFN-y и IL-6 Дифференциальная диагностика Менингизм или вирусный менингит Nagafushi, 2006 IFN-y, IL-6, IL-10 и sTNFRl Дифференциальная диагностика Герпетический или негерпетический энцефалит Ishiyama. 2008 IL-6 и sTNFRl Дифференциальная диагностика Герпетическая энцефалопатия или фебрильные судороги Ishiyama, 2009 IFN-a, IL-6 и IL-8, IgM и IgG Прогноз исхода болезни JE V-энцефалит Winter, 2004 IFN-y, IL-la, IL-15 и TNF-a Прогноз развития деменции HIV-инфекция (AIDS) Nolting, 2009 M-CSF Прогноз нарушения когнитивных функций HIV-инфекция (AIDS) Lentz, 2010 Нейрофил амент Маркер деменции HIV-инфекция (AIDS) Abdulle, 2007 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. ТОМ 11. № 4. 2011 83 Клиническая медицина ЗАКЛЮЧЕНИЕ В целом, изучение иммунных факторов в ликво-ре при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЦНС имеет двоякий интерес. Во-первых, оценка содержания тех или иных медиаторов воспаления в ЦСЖ дает возможность уточнить их роль в патогенезе заболевания и расширить тем самым возможности патогенетической терапии. Во-вторых, обнаружение закономерностей ответа конкретных иммунных факторов при данной патологии позволяет рекомендовать их определение непосредственно в клинической практике для дифференциальной диагностики, оценки активности процесса, прогноза дальнейшего течения и/или мониторинга терапии. Высокую информативность имеют концентрации в ЦСЖ цитокинов, которые наиболее объективно отражают особенности локального врожденного и адаптивного иммунного ответа при проникновении вирусов в ЦНС.

G F Zheleznikova

Research Institute of Children Infections of the Federal Medico-Biological Agency of Russia, St. Petersburg

Email: zheleznikova.galina@gmail.com

N V Skripchenko

Research Institute of Children Infections of the Federal Medico-Biological Agency of Russia, St. Petersburg

Y V Lobzin

Research Institute of Children Infections of the Federal Medico-Biological Agency of Russia, St. Petersburg

  1. Железникова Г.Ф. Роль гамма-интерферона в иммунопатогенезе инфекций // Клин. лаб. диагн. 2008. № 4. С. 3-8.
  2. Железникова Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций // Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8. № I.C. 10-17.
  3. Железникова Г.Ф., Скрипченко Н.В. Иммунопатогенез инфекционно-воспалительных заболеваний центральной нервной системы // Инфектология. 2011. Т. 3. № 2. С. 28-32.
  4. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008.
  5. Моргацкий Н.В., Железникова Г.Ф., Скрипченко Н.В. Иммунопатогенетические особенности клещевого энцефалита у детей и новые подходы к терапии // Мед. иммунол. 2007. Т. 9. № 2-3. С. 235- 236.
  6. Сорокина М.H., Скрипченко Н.В. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2004.
  7. Abdulle S., Mellgren A., Brew В. et al. CSF neurofilament protein (NFL) - a marker of active HIV-related neurodegeneration // J. Neurol. 2007. Vol. 254. № 8. P. 1026-1032.
  8. Anthony I., Crawford D., Bell J. Effects of human immunodeficiency virus encephalitis and drug abuse on the В lymphocyte population of the brain // J. Neuroimmunol. 2004. Vol. 10. № 3. P. 181-188.
  9. Attallah A., Ibrahim G. Immunodetection of a hepatitis С virus (HCV) antigen and Thl/Th2 cytokines in cerebrospinal fluid of meningitis patients // J. Immunoassay Immunochem. 2004. Vol. 25. № 4. P. 313-320.
  10. Christo P., Viela Mde C., Bretas T. et al. Cerebrospinal fluid levels of chemokines in HIV infected patients with and without opportunistic infection of the cen tral nervous system // J. Neurol. Sei. 2009. Vol. 287. № 1-2. P. 79-83.
  11. Denes E., Labach C., Durox H. et al. Intrathecal synthesis of specific antibodies as a marker of herpes simplex encephalitis in patients with negative PCR // Swiss Med. Wkly. 2010. Vol. 140. w13107.
  12. Gisslen M., Lekman A., Fredman P. Cerebrospinal fluid antibodies directed against neuron-associated gangliosides in HIV-1 infection // Infection. 2000. Vol. 28. № 3. P. 143-148.
  13. Grygorczuk S., Zajkowska J., Swierzbinska R. et al. Concentration of beta-chemokine CCL5 (RANTES) in cerebrospinal fluid in patients with tick-borne encephalitis // Neurol. Neurochir. Pol. 2006. Vol. 40. № 2. P. 106-111.
  14. Grygorczuk S., Zajkowska J., Swierzbinska R. et al. Elevated concentration of the chemokine CCL3 (МІР-1α) in cerebrospinal fluid and serum of patients with tick borne encephalitis //Adv. Med. Sei. 2006. Vol. 51. P. 340-344.
  15. Haspolat S., Anlar B., Köse G. et al. Interleukin-1β, interleukin-1 antagonist levels in patients with subacute sclerosing panencephalitis and the effects of different treatment protokols //. Child. Neurol. 2001. Vol. 16. N6. P. 417-420.
  16. Holub M., Beran O., Lacinová Z. et al. Interferon-gamma and cortisol levels in cerebrospinal fluid and its relationship to the etiology of aseptic meningoencephalitis // Prague Med. Rep. 2006. Vol. 107. № 3. P. 343-353.
  17. Ichiyama T., Shoji H., Takahashi Y. et al. Cerebrospinal fluid levels of cytokines in non-herpetic acute limbic encephalitis: comparison with herpes simplex encephalitis // Cytokine. 2008. Vol. 44. № 1. P. 149-153.
  18. Ichiyama T., Ito Y., Kubota M. et al. Serum and cerebrospinal fluid levels of cytokines in acute encephalopathy associated with human herpesvirus-6 infection // Brain Dev. 2009. Vol. 31. № 10. P. 731-738.
  19. Jongen P., Doesburg W., Ibrahim-Stappers J. et al. Cerebrospinal fluid C3 and C4 indexes in immunological disorders of the central nervous system // Acta Neurol. Scand. 2000. Vol. 101. №2. P. 116-121.
  20. Kawashima H., loi H., Ishii С. et al. Viral loads of cerebrospinal fluid in infants with enterovirus meningitis // J. Clin. Lab. Anal. 2008. Vol. 22. № 3. P. 216-219.
  21. Kawashima H., Suzuki K., Yamanaka G. et al. Antiglutamate receptor antibodies in pediatric enteroviral encephalitis // Int. J. Neurosci. 2010. Vol. 120. № 2. P. 99-103.
  22. Lackner P., Guengoer E., Beer R. et al. IgG-index predicts neurological morbidity in patients with infectious central nervous system diseases // BMC Infect. Dis. 2010. Vol. 10. P. 202.
  23. Lentz M., Degaonkar M., Mohamed M. et al. Exploring the relationship of macrophage colony-stimulating factor levels on neuroaxonal metabolism and cognition during chronic human immunodeficiency vitus infection // J. Neurovirol. 2010. Vol. 16. № 5. P. 368-376.
  24. Lepej S., Misic-Majerus L., Jeren T. et al. Chemokines CXCL10 and CXCL11 in the cerebrospinal fluid of patients with tick-borne encephalitis // Acta Neurol. Scand. 2007. Vol. 115. № 2. P. 109-114.
  25. Lucas S., Rothwell N., Gibson R. The role of inflammation in CNS injury and disease // Br. J. Pharmacol. 2006. Vol. 147 (Suppl. 1 ). P. 232-240.
  26. Michalowska-Wender G., Losy J., Kondrusik M. et al. Evaluation of soluble platelet cell adhesion molecule sPECAM-1 and chemokine MCP-1(CCL2) concentration in CSF of patients with tick-borne encephalitis // Pol. Merkur. Lekarski. 2006. Vol. 20. № 115. P. 46-48.
  27. Mistchenko A., Fomari M., Viegas M. et al. Detection of interleukin-10 in cerebrospinal fluid of patients with subacute sclerosing panencephalitis // J. Neurovirol. 2005. Vol. 11. № 1. P. 66-69.
  28. Mustonen K., Uotila L., Laitinen R., Koskiniemi M. CSF findings in neonates with seizures; infectious and noninfectious // J. Perinat. Med. 2003. Vol. 31. № 1. P. 69-74.
  29. Nagafuchi M., Nagafuchi Y., Sato R. et al. Adult meningism and viral meningitis, 1997-2004: clinical data and cerebrospinal fluid cytokines // Intern. Med. 2006. Vol. 45. №21. P. 1209-1212.
  30. Nolting T., Lindecke A., Koutsilieri E. et al. Measurement of soluble inflammatory mediators in cerebrospinal fluid of human immunodeficiency virus-positive patients at distinct stages of infection by solid-phase protein array // J. Neurovirol. 2009. Vol. 15. № 5-6. P. 390-400.
  31. Puccioni-Sohler M., Soares C., Papaiz-Alvarenga R. et al. Neurologic dengue manifestations associated with intrathecal specific immune response // Neurology. 2009. Vol. 73. № 17. P. 1413-1417.
  32. Sanchez-Ramon S., Bellón J., Resino S. et al. Low blood CD8+ T-lymphocytes and circulating monocytes are predictors of HIV-1-associated progressive encephalopathy in children // Pediatrics. 2003. Vol. 111. № 2. P. 168-175.
  33. Suh H., Brosnan C., Lee S. Toll-like receptors in CNS viral infections // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2009. Vol. 336. P. 63-81.
  34. Tatomirović Z., Bokun R., Bokonjić D. Intrathecal synthesis of complement components C3c and C4 in the central nervous system infections with signs of the acute serous meningitis syndrome // Vojnosanit. Pregl. 2002. Vol. 59. № 3. P. 265-270.
  35. Winter P., Dung N., Loan H. et al. Proinflammatory cytokines and chemokines in humans with Japanese encephalitis // J. Infect. Dis. 2004. Vol. 190. № 9. P. 1618-1626.
  36. Yilmaz D., Yüksel D., Senbil N. et al. Cerebrospinal fluid nitric oxide levels in subacute sclerosing panencephalitis // Pediatr. Neurol. 2009. Vol. 41. N 3. P. 179-182.
  37. Zajkowska J., Grygorczuk S., Pryszmont J. et al. Concentration of interleukin 6 and 10 in tick-borne and purulend encephalomeningitis // Pol. Merkur. Lekarski. 2006. Vol. 21. № 121. P. 29-34.

Views

Abstract - 26

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2011 Zheleznikova G.F., Skripchenko N.V., Lobzin Y.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies