EVALUATION OF THE DATA OF EFFECTIVENESS OF TREATMENT OF AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION BY THE METHOD OF INTEGRATION OF ANGIOGENESIS INHIBITORS INTO THE BACK SUBTENON SPACE ON THE VISCOUS MEDIA

Abstract


Aim of the research. Study of clinical efficacy of treatment of wet form of age-related macular degeneration by using the method of introduction of the inhibitor of angiogenesis into the back s ubtenon s pace on the viscous media. Material and methods of the study. The first group (main group) included 41 patients (43 eyes) with wet form of age-related macular degeneration (AMD). All patients in this group were injected in the back subtenon space 7.5-12.5 mg of an angiogenesis inhibitor on a viscous medium (1.0 ml of 2% solution of hydroxypropylmethyl cellulose). The second group (control group) consisted of 30 patients (30 eyes) with wet form of AMD, for this group a retrospective analysis of dynamics of morpho-functional indices after intravitreal injections of angiogenesis inhibitors according to standard methods (1.25 mg) was carried out. The observance time period amounted to 12 months. Results. When comparing the effectiveness of treatment, the mean best-corrected visual acuity (BCVA) improved significantly in both groups after treatment. Also, according to data of the optical coherence tomography (OCT), the mean central retinal thickness (CRT), the extent, height of pathological changes, the area of the pathological focus and the relative volume of the pathological focus were significantly reduced as a result of treatment. No significant differences were found between the groups (all p>0.05). In accordance with results of the evaluation, the effect duration at subtenon method of administrations amounted to 2-2.5 months, at intravitreal method it amounted to 1-1.5 months. The number of administrations in the 12 months of observation in the main group amounted to 2.8 injections per patient on average, and in the control group it amounted to 4.2 injections. Conclusion: Subtenon injections of the inhibitor of angiogenesis into the back subtenon space gives the positive effect in the treatment of wet form of age-related macular degeneration, and its application on viscous medium has a prolonged effect.

Введение. Влажная форма возрастной макулярной дегенерации (ВМД) является одной из ведущих причин необратимого снижения зрения среди взрослого населения во всех развитых странах. Основная роль в патогенезе влажной формы ВМД принадлежит патологическому ангиогенезу, что связано с увеличением фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [1]. Это приводит к развитию хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) и повышению сосудистой проницаемости, формируется субретинальная неоваскулярная мембрана (СНМ) и отек. Со временем происходит орга-низаци СНМ и образуется грубый фиброзный рубец. На сегодняшний день одним из основных методов лечения влажной формы ВМД является использование ингибиторов ангиогенеза путем ежемесячного введения их в стекловидное тело (ин-травитреально) [2, 3]. Данный способ введения имеет ряд недостатков: ограничен объем вводимого вещества; небезопасен и несет риски асептического и септического поражений стекловидного тела; имеется нестойкий терапевтический эффект, что требует частого, вплоть до 1 раза в месяц, повторения инъекции [4-6] и делает этот метод далеко не идеальным. Кратковременность положительного действия интравитреальных инъекций при монотерапии больных с влажной ВМД определяет поиски иных терапевтических методов, которые обладают не меньшей эффективностью при отсутствии выраженных побочных воздействий [7]. Альтернативой интравитреальному введению может служить введение препаратов в заднее субтеноново пространство. Метод введения лекарственных препаратов в субтеноново пространство лишен вышеперечисленных недостатков. В этом случае препарат более длительное время удерживается у глазного яблока теноновой капсулой, где практически нет сосудов, терапевтическая концентрация сохраняется более продолжительное врем [8]. В связи с этим достаточно перспективным и актуальным представляется изучение субте-нонового введения ингибитора ангиогенеза при влажной форме ВМД. Кроме того, большой интерес представляет изучение эффекта применения вязкого носителя для доставки основного препарата. Цель исследования: изучить клиническую эффективность лечения влажной формы ВМД методом введени ингибитора ангиогенеза в заднее субтеноново пространство на вязком носителе. Материалы и методы исследования. Исследование проводилось сотрудниками кафедры офтальмологии в офтальмологическом отделении клиники РостГМУ. Первую (основную) группу составил 41 пациент (43 глаза) в возрасте 68,6+1,75 года с влажной формой ВМД. Пациентам основной группы проводилось комплексное офтальмологическое обследование, включающее определение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ), биомикроскопию, тонометрию по методу Маклакова, офтальмоскопию, фоторегистрацию на фундус камере F450 (Carl Zeiss, Германия) и оптическую когерентную томографию (ОКТ) на томографе Cirrus (Carl Zeiss, Германи ). На ОКТ оценивали следующие параметры: центральную толщину сетчатки (ЦТС); протяженность и высоту патологических изменений. Рассчитывали площадь патологического очага, относительный объем очага поражения, относительный объем неоваскулярной мембраны в очаге поражения, а также вычисляли объем отека в очаге поражения (V). Площадь оптического среза патологического очага вычисли-ли по формуле расчета площади треугольника: S=1/2 ah, где а - протяженность патологических изменений, h - высота патологических изменений. Относительный объем очага поражения вычисляли по формуле объема эллипсоида V = 3/4nabc, где а - 1/ протяженности патологических изменений во фронтальной плоскости, b - У2 протяженности патологических изменений в аксиальной плоскости, c - высота патологических изменений. Аналогично рассчитывали объем мембраны. Относительный объем отека в очаге вычисляли по формуле: Vотека = = Vпат. очага - Vмембраны. Всем пациентам этой группы вводили в заднее субтеноново пространство ингибитор ангиогенеза (бевацизумаб) в количестве 7,5$ 12.5 мг (0,3$0,5 мл) в зависимости от активности патологического процесса на вязком носителе - 1,0 мл 2% раствора гидроксипро-пилметилцеллюлозы (ГПМЦ). Показания к повторным введениям определяли на основании ежемеся чного обследования пациентов в индивидуальном пор дке. Показания ми к повторному введению были: ОКТ признаки активной неоваскуляризации без или со снижением остроты зрения (исключая другие факторы, ведущие к потере зрения); появление интра- и субретинальных кровоиз-лия ний; увеличение экссудативных процессов в макуле (серозная о тслойка пигментного и нейроэпителия , интраретинальный кистозный отек). Повторные инъекции выполнялись в дозе от 7.5 мг (0,3 мл) до 10 мг (0,4 мл), исходя из степени активности патологического процесса. Если у пациента после двух инъекций отсутствовал положительный результат, то введения прекращали. Вторую (контрольную) группу составили 30 пациентов (30 глаз) с влажной формой ВМД, у которых проведен ретроспективный анализ динамики морфофункциональных показателей (данных МКОЗ и ОКТ) после интравитреальных инъекций ингибиторов ангиогенеза по стандартной методике в виде трех ежемесячных инъекций в дозе 1,25 мг (0,05 мл), а далее по показаниям [9, 10]. Средний возраст пациентов составил 68,32+1,87 года. Сроки наблюдения на 12 месяцев. Данное клиническое исследование было согласовано и разрешено Локальным Независимым Этическим Комитетом при ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол заседания № 9/15 от 14 мая 2015 года), а также проводилось с добровольного информированного согласи пациентов. Статистическа обработка материала выполн -лась с помощью электронной таблицы Microsoft Excel и программы «Statistica 10». Количественные переменные описывались числом пациентов, средним арифметическим значением (М), ошибкой среднего (m). Достоверность различий между группами оценивали с помощью критерия Вил-коксона дл сравнени двух зависимых выборок и критери Манна$Уитни - дл двух независимых выборок. Результаты и их обсуждение. Значение МКОЗ в основной группе до лечени в среднем составл ло 0,19+0,02, через 1 меся ц после введе-ни она повысилась до 0,30+0,03, достигнув максимума через 4 месяца - 0,35+0,05 (р<0,05). В последующие мес цы отмечалось незначительное снижение средней МКОЗ, и через 12 мес -цев она составила 0,29+0,05, что было достоверно выше исходного показател до лечени . При офтальмоскопии наблюдалось уменьшение проминенции патологического очага, частичное или полное рассасывание кровоизли ний и твердых экссудатов. Выявлена положительная динамика показателей ОКТ на фоне проведенной терапии. ЦТС имела тенденцию к снижению и в среднем со-ставл ла до лечени 434,8+21,5 мкм, через 6 месяцев после лечения - 253,7+18,4 мкм, а через 12 месяцев выявлено незначительное увеличение ЦТС, котора составила 271,4+17,38 мкм, однако она была достоверно ниже исходного показателя до лечения (р<0,05). Высота отслойки пигментного эпители сетчатки уменьшилась в среднем с 382,4+39,6 мкм до 235,3+36,7 мкм в течение периода наблюдени , но полного ее прилегани не отмечалось. Протяженность и высота патологических изменений достоверно снижались в течение всего периода наблюдения (р<0,01). Протя женность патологических изменений достоверно сократилась после лечени на 38,5% (в 1,6 раза). Высота патологических изменений также уменьшилась на 33,2% (в 1,5 раза). Площадь очага пораже-ни до лечени составила 0,21+0,06 мм2, через 12 месяцев после лечения - 0,08+0,02 мм2. Объем всего очага поражения составил 9,98+ 0,4 мм3, объем мембраны в очаге поражения - 4,03+0,4 мм3, объем отека в очаге пораже-ни - 5,95+0,4 мм3. Чер ез 12 месяцев после лечени эти показатели уменьшились и составили 6,33+0,5; 3,16+0,4 и 2,97+0,5 мм3 соответственно (рис. 1, 2). Рис. 1. ОКТ пациента с влажной ВМД в двух плоскостях до лечения: а - параметры для расчета объема патологического очага; б - параметры для расчета объема СНМ. а б а б Рис. 2. ОКТ того же пациента в двух плоскостя х после лечения: а - параметры для расчета объема патологи ческого очага; б - параметры дл расчета объема СНМ. Обращает на себя внимание то, что после одной инъекции анти-VEGF препарата в заднее субтеноново пространство на вязком носителе наступила частичная регрессия СНМ, которая выражалась в достоверном уменьшении ее размеров и снижение активности. Данные ОКТ имели важную информативность, так как результаты исследовани позвол ли оценить степень активности СНМ при наблюдении в динамике и вы вить объективные критерии для повторных введений. Внутриглазное давление не имело тенденции к повышению и оставалось в пределах нормальных значений в течение всего периода наблюдения, статистически достоверной разницы между показателями до и после введений не вы влено. В качестве критериев объективной о ценки эффективности применения анти-VEGF препаратов при различных путях введения у пациентов двух групп (основной и контрольной) мы использовали МКОЗ и ЦТС, показатели относительного объема патологических изменений, рассчитанных по данным ОКТ: средняя МКОЗ обеих групп значительно улучшилась после лечения, сходные показатели МКОЗ были выше в контрольной группе (рис. 3). Также средняя ЦТС, показатели относительного объема очага поражения, а также объемов СНМ и отека в очаге пораже-ни по данным ОКТ значительно сократились в результате лечени . Данные средних значений сравниваемых показателей представлены на графиках (рис. 4_7). Каких-либо существенных различий между группами мы не выявили (все р>0,05). СЧ к я йя н о CL н и О 0,5 Основная группа 0,3 1 * контрольная группа 0,1 0 до 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес лечения Период наблюдения Рис. 3. Динамика средних значений МКОЗ в группах сравнения (р>0,05). 500 з. и к Основная группа -* контрольная группа до 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес лечения Периоды наблюдения Рис. 4. Динамика средних значений ЦТС в группах сравнения (р>0,05). Основная группа контрольная группа --- , , " --■---до лечения 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес Периоды наблюдения Рис. 5. Динамика средних значений относительного объема очага поражения в группах сравнения (р>0,05). :<и Я хо О 0 Основная группа контрольная группа 1----« -*--- ■ ■*-■ до лечения 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес Период на б л юдения Рис. 6. Динамика средних значений относительного объема СНМ в группах сравнения (р>0,05). о S :« tO Ю О 7 6 5 4 3 2 1 0 Основная группа контрольная группа ■_ m ^ 1 ■ до 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес лечения Период наблюдения Рис. 7. Динамика средних значений относительного объема отека в патологическом очаге в группах сравнения (р>0,05). Таким образом, лечение больных с влажной формой ВМД с помощью введения ингибитора ангиогенеза в заднее субтеноново пространство на вязком носителе дает положительный эффект, практически не отличающийся от эффекта при интавитреальном способе введения. Длительность эффекта действи после первого введени при субтеноновом способе введени ингибиторов ангиогенеза составила 2-2,5 меся ца, при интра-витреальном - 1-1,5 меся ца. Количество введений ингибиторов ангиогенеза за 12 месяцев в группах сравнения показало, что для достижения и поддержания терапевтического эффекта при интаравитреальном введении пациентам потребовалось 4,2 инъекции, а при субтеноновом введении на в зком носителе - всего 2,8 инъекции, что в 1,5 раза меньше. Так им образом, введение анти-VEGF препарата в заднее субтеноново пространство на в зком носителе оказывает более пролонгированное действие. Отметим необходимость динамического контроля состояния пациентов после инъекции; при по влении признаков активности ХНВ следует повторно выполн ть введени . Выводы. 1. В результате лечения влажной формы ВМД методом введени ингибитора ангиогенеза в заднее субтеноново пространство на вязком носителе отмечается положительный эффект, который заклю-чаетс в частичном восстановлении структуры макулярной области, значительном уменьшении или полной ликвидации отека сетчатки в макуле, позволяет добиться регрессии СНМ по данным ОКТ, стабилизировать или повысить остроту зрени . 2. Субтеноновые инъекции ингибитора ангиогенеза на вязком носителе позволяют уменьшить количество и частоту инъекций, так как отличают-с пролонгированностью воздействи за счет соз-дани депо препарата, тем самым сокраща риски, св занные с введением препарата в стекловидное тело, а также финансовые затраты на лечение.

R V Gaybaryan

FSBSI «Rostov State Medical University» of Ministry of healthcare of the Russian Federation

A N Epikhin

FSBSI «Rostov State Medical University» of Ministry of healthcare of the Russian Federation

U N Epikhina

FSBSI «Rostov State Medical University» of Ministry of healthcare of the Russian Federation

U F Bondarenko

FSBSI «Rostov State Medical University» of Ministry of healthcare of the Russian Federation

N A Epikhin

FSBSI «Rostov State Medical University» of Ministry of healthcare of the Russian Federation

  1. Жайворонок Н.С., Смолякова Г.П., Данилова Л.П., Еманова Л.П., Поваляева Д.А. Отдаленные результаты антиангиогенной терапии неоваскулярных форм возрастной макулярной дегенерации // Современные технологии в офтальмологии. 2017. No 2. С. 198-201. [Zhajvoronok N.S., Smolyakova G.P., Danilova L.P., Emanova L.P., Povalyaeva D.A. Long-term results of antiangiogenic therapy of neovascular forms of age-related macular degeneration, Sovremennye tehnologii v oftal'mologii, 2017, No 2, рр. 198-201].
  2. Solomon S.D., Lindsley K, Vedula S.S., Krzystolik M.G., НашМш B.S. Anti-vascular endothelial growth fаctоr for neovascular аgе-rеlаtеd macular degeneration // Cochrane Dаtаbаsе Syst. Яе^ 2 014. Vol. 8. 139 р.
  3. Zhao L, Grob S, Avery R, Kimura A. et al. Common variant in VEGF-A and response to anti-VEGF therapy for neovascular age-related macular degeneration // Curr. Mol. Med. 2013. Vol. 13 (6). Р. 929-934.
  4. Ventrice P, Leporini C, Aloe J.F. et al. Anti-vascular endothelial growth factor drugs safety and efficacy in ophthalmic diseases // J. Pharmacol Pharmacother. 2013. Vol. 4. P. 38-42.
  5. Sampat K.M., Garg S.J. Complications of intravitreal injections // Curr. Opin. Ophthalmol. 2010. Vol. 21, No 3. P. 178-183.
  6. Ventrice P, Leporini C, Aloe J.F., Greco E, Leuzzi G., Marrazzo G, Scorcia G.B., Bruzzichesi D, Nicola V, Scorcia V. Anti-vascular endothelial growth factor drugs safety and efficacy in ophthalmic diseases // Pharmacol Pharmacother. 2013. Vol. 4. P. 38-42.
  7. Potter M.J., Szabo S.M., Ho T. Combined photodynamic therapy and intravitreal triamcinolone for the treatment of myopic choroidal neovascularization in a 13 -year old girl // Graefe’s A rch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2006. Vol. 244. P. 639-641.
  8. Басинский C.H., Красногорская B.H., Басинский A.C. Ме20ды введения лекарс2венных препара20в к заднему 02делу глаза // Клиническая оф2альмология. 2008. No 2. С. 54-57. [Basinskij S.N., Krasnogorskaya V.N., Basinskij A.S. Methods of administration of drugs to the posterior part of the eye, Klinicheskaya oftal'mologiya, 2008, No 2, рр. 54-57].
  9. Porter R.G., Karki S.B. Choroidal neovascularization secondary to cuticular drusen treated with intravitreal bevacizumab // Retin Cаsеs Brief. 2014. Vol. 8. No 4. P. 326-329.
  10. Menke M.N., Zinkernagel M.S. et al. Functional and anatomical outcome of еуеs with neovascular аgе-rеlаtеd macular degeneration trеаtеd with intravitreal ranibizumab following =п exit strategy regimen // Brit. J. Ophthalmol. 2014. Vol. 98, No 9. P. 1197-1200.

Views

Abstract - 54

PDF (Russian) - 0

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2018 Gaybaryan R.V., Epikhin A.N., Epikhina U.N., Bondarenko U.F., Epikhin N.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies