MOLECULAR DIAGNOSTICS IN ONCOLOGY

Abstract


Molecular diagnostics has become an indispensable part of modern clinical oncology. Most often, molecular tests are used to examine patients suffering from neoplasia of the reproductive organs, lung, colon, and skin. The detection of hereditary defects in the BRCA1 and BRCA2 genes is now a routine in examining females who have breast and ovary carcinomas. Besides discovering patient’s healthy relatives who bear BRCA 1/2 mutations, the objectives of such examination include modifying the regimens of treatment of already diagnosed tumors. The discovery of mutations in the receptor tyrosine kinases EGFR and ALK led to tremendous progress in treating lung cancer: for the first time in oncology the newly developed tests allow to personalise therapy at a virtually 100% confidence. Many publications address the issue of improving the methods of molecular genetic monitoring of tumor cell clones based on testing the physiological and pathological liquids of human body. Of interest are studies of the usability of DNA and RNA markers for the differential diagnostics of tumors whose primary sites are unknown. Molecular diagnostic is currently being revolutionized by the introduction of whole genome sequencing techniques. A significant expansion of the range of DNA and RNA tests used in clinical practice may be expected in the nearest future.

Введение. Бурное развитие молекулярной биологии на рубеже 1970-х и 1980-х гг. привело к колоссальному прорыву в понимании механизмов развития рака. Открытие онкогенов позволило обобщить в единую концепцию многочисленные теории о природе опухолей, выявить основные компоненты регуляции пролиферации клеток в норме и патологии, обнаружить перспективные мишени для противоопухолевой терапии и т. д. Тем не менее, еще 30 лет назад многочисленные упоминания перспектив внедрения достижений молекулярной онкологии в клиническую практику расценивались скорее как лукав- Наследственные опухолевые синдромы Опухоли с неизвестным первичным очагом (поиск органа-источника опухолевых клеток) ство, направленное на привлечение интереса специалистов и широкой общественности к этой новой области науки, нежели чем обоснованное прогнозирование облика медицины XXI века [1, 2]. Ситуация начала меняться в середине 1990-х гг., в связи с получившим большой резонанс открытием генов семейного рака молочной железы - диагностика наследственных раковых синдромов стала постепенно внедряться в повседневную деятельность всех крупных онкологических центров [3]. Примерно 5-7 лет назад получили широкое распространение молекулярные тесты, предназначенные для индивидуального подбора противоопухолевой терапии [7]. В настоящее время мы наблюдаем пик исследований, посвященных совершенствованию способов детекции компонентов опухолевых клеток в физиологических и патологических жидкостях организма [4]. Помимо этого, молекулярно-генетические анализы вошли в арсенал методов дифференциальной диагностики метастатических новообразований с неизвестным первичным очагом [5]. Основные направления молекулярной диагностики в онкологии обобщены на рис. 1. Молекулярные маркеры для выбора терапии «Жидкая биопсия» (анализ компонентов опухолевых клеток в физиологических и патологических жидкостях организма) Рис. 1. Молекулярная диагностика в онкологии. Наследственные опухолевые синдромы. Роль неблагоприятной наследственности в патогенезе рака обычно несколько преувеличивается как обывателями, так и врачами. Подавляющее большинство случаев онкологических заболеваний связано, по-видимому, либо с воздействием каких-либо канцерогенных факторов (например, табачного дыма), либо с особенностями современного стиля жизни (например, ограничение рождаемости и переедание), либо просто с накоплением опасных мутаций в ходе естественного старения [6]. На так называемые наследственные раковые синдромы приходится до 5% онкологической заболеваемости, причем для отдельных разновидностей опухолей (рака яичника, рака молочной железы, медуллярного рака щитовидной железы) этот показатель существенно выше. Более того, семейные раки занимают несомненные лидирующие позиции в общей структуре медико-генетической патологии, особенно взрослого возраста [3]. Механизм реализации наследственных раковых синдромов вытекает из общих принципов процесса злокачественной трансформации (рис. 2). Считается, что для превращения нормальной клетки в опухолевую требуется примерно 5-9 мутаций в онкогенах или антионкогенах. Существенно, что 1 мутация в «раковых» генах, как правило, успешно компенсируется и не отражается на фенотипе клетки. Таким образом, если такое генетическое событие передается по наследству (или возникает de novo), то фенотип носителя мутации остается нормальным - но только до определенного момента. В связи с тем, что каждая клетка такого индивидуума уже содержит одно критическое событие из необходимых 5-9, «путь к раку» сокращается, и риск возникновения опухоли становится практически фатальным! C этой особенностью связаны некоторые клинические характеристики наследственных раков, такие как необычно молодой возраст пациентов и высокая частота первично-множественных опухолей [3, 7]. Большинство известных наследственных новообразований возникают после пика репродуктивной активности, во взрослом возрасте, поэтому риск семейного рака относительно легко передается из поколения в поколение; практически все известные опухолевые синдромы имеют аутосомно-доминантный механизм вертикальной передачи, однако это вовсе не исключает существование рецессивных наследственных неоплазм [8, 9]. В основе каждого семейного ракового синдрома лежит достаточно дискретное, специфическое генетическое событие - именно поэтому многие наследственные опухоли характеризуются типичными фенотипическими характеристиками, отличающими их от спорадических новообразований. Необычайно важно понимать, что медицинская генетика - это наука о наших предках. К настоящему моменту подавляющее большинство медико-генетических исследований выполнено в странах Северной Америки и Западной Европы - таким образом, они описывают мутационный груз, характерный преимущественно для представителей западноевропейских регионов. Остальные нации и/или страны были основаны другими «прародителями», и они могут иметь несколько иной спектр наследуемых мутаций [10]. Подобные закономерности удивительным образом проявляются у нас в стране: например, в отношении самого известного гена наследственного рака молочной железы (РМЖ), BRCA1 - славянское население России, Польши, Белоруссии демонстрирует удивительную, абсолютно неожиданную гомогенность: подавляющее большинство мутаций этого гена представлено лишь несколькими повторяющимися аллелями, что крайне облегчает повседневную клиническую диагностику данного наследственного синдрома [11]. В настоящее время известно несколько десятков разновидностей семейных раков. Наибольшую медико-социальную значимость имеет наследствен - ный синдром рака молочной железы (и яичника). К классическим генам, вызывающим данное заболевание, относятся BRCA1 и BRCA2 - их дефекты наблюдаются примерно у 0,1-0,2% представителей европейской расы. Мутации BRCA1 и BRCA2 отвечают примерно за 5% заболеваемости раком молочной железы и за 15-20% случаев рака яичника. Помимо перечисленных генов, предрасположенность к РМЖ может быть ассоциирована с мутациями в генах 1, PALB2, BRIP, BLM и т. д. Вторым по частоте наследственным раковым синдромом является наследственный неполипозный рак толстой кишки (hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC) - он вызывается мутациями в генах репарации неспаренных оснований ДНК и проявляется развитием опухолей, которые характеризуются феноменом «микросателлит- ной нестабильности» (microsatellite instability, MSI). Помимо рака толстой кишки, к спектру HNPCC- ассоциированных новообразований относится рак эндометрия. К более редким разновидностям наследственных опухолей принадлежат синдром Ли-Фраумени, наследственный рак щитовидной железы, семейный аденоматозный полипоз толстой кишки и т. д. [3, 7]. Изначально наука о наследственных раковых синдромах развивалась исключительно как область высокотехнологичной профилактической медицины. Действительно, выявление носителей «раковых» мутаций среди еще здоровых людей, как правило, позволяет провести целый ряд эффективных медицинских мероприятий. Во-первых, представляется абсолютно очевидной целесообразность организации мониторинга подобных индивидуумов с целью ранней диагностики онкологической патологии. Во-вторых, для ряда синдромов получили распространение профилактические операции, направленные на удаление ткани-мишени [3, 7]. Подобные хирургические вмешательства приобрели широкую известность после того, как американская кинозвезда Анжелина Джоли объявила о том, что она является носительницей мутации гена BRCA1, и сделала публичным свое решение подвергнуться профилактической мастэктомии, а несколькими годами позже - профилактической овариэктомии. В последние годы стали накапливаться данные о том, что многие наследственные опухоли характеризуются совершенно особым спектром лекарственной чувствительности - таким образом, диагностика семейных раков перестала ограничиваться исключительно рамками превентивной медицины; в настоящее время соответствующие ДНК- тесты все чаще и чаще применяются на этапе планирования лечения онкологических больных [12]. Молекулярная диагностика для выбора противоопухолевой терапии. Рак является крайне опасным и при этом исключительно трудным для лечения заболеванием - об этом прекрасно осведомлены не только специалисты, но и простые обыватели. Именно поэтому принципы лечения опухолей в значительной мере отличаются от подходов, присущих другим областям медицины. В частности, в онкологии могут применяться относительно малоэффективные лекарственные препараты - это связано с тем, что арсенал имеющихся у врачей средств крайне ограничен. Например, частота объективных ответов на стандартное лечение меланомы дакарбазином составляет всего 5% (!) - это означает, что огромное число пациентов получает данный препарат без всякой пользы, при этом страдая от его побочных эффектов [13]. Неудивительно, что существующая практика лечебных мероприятий в отношении онкологических больных зачастую вызывает недоумение у других медицинских специалистов. В то же время не вызывает никаких сомнений, что у отдельных пациентов применение того или иного противоопухолевого средства вызывает исключительно выраженный эффект! Как правильно подобрать лекарственный препарат каждому конкретному пациенту? Как выявить тех больных, благом для которых будет осознанный отказ от заведомо бесполезных попыток лечения? Молекулярная диагностика в значительной степени видоизменила подходы к терапии опухолей - уже сейчас назначение многих препаратов основывается на результатах лабораторных тестов [7]. Значительный интерес вызывают методы индивидуализации цитостатической терапии - многие лекарственные вещества из данной группы разрабатывались десятки лет назад, поэтому они стали относительно дешевыми и сейчас доступны абсолютно для всех онкологических клиник (таблица). гена BRCA1 или BRCA2 и, следовательно, характеризуются нормальным состоянием систем репарации ДНК, в опухолевых клетках функция вовлеченного гена полностью утрачена - это приводит к потере способности трансформированных клеток противостоять некоторым разновидностям повреждений ДНК. Именно поэтому BRCA1/2--ассоциированные новообразования характеризуются выраженной чувствительностью к цисплатину - препарату, который практически никогда не применяется для лечения опухолей молочной железы [14]. Эта особенность распространяется не только на наследственные раки, но и на спорадические карциномы, которые в результате тех или иных соматических событий утратили функцию гена BRCA1 [15]. Помимо этого, опухоли, возникшие у носительниц мутаций в гене BRCA1, демонстрируют значимые ответы на другой достаточно простой препарат - митомицин [16]. Изучение BRCA1/2-ассоциированных раков позволило достичь значительного прогресса в понимании фундаментальных механизмов возникновения Таблица Молекулярные маркеры для выбора терапии опухолей KRAS, NRAS Микросателлитная нестабильность Рецептор андрогенов DPD, TS BRCA1/2 ECFR ALK, ROS1 BRAF Маркер Применение Низкий уровень экспрессии коррелирует с чувствительностью опухолей к фторпиримидинам Выраженный эффект цисплатина и ингибиторов PARP в отношении карцином, возникших у носителей наследственных мутаций BRCA1 /2; низкий уровень экспрессии BRCA1 коррелирует с чувствительностью опухолей к производным платины Интрагенные активирующие мутации встречаются преимущественно в карциномах легкого; они ассоциированы с выраженным эффектом терапии низкомолекулярными ингибиторами EGFR Активирующие транслокации ALK. и ROS1 наблюдаются в опухолях легкого, а также в некоторых других разновидностях новообразований; они ассоциированы с выраженным эффектом терапии низкомолекулярными ингибиторами ALK/ROS1 Активирующие мутации в кодоне 600 онкогена BRAF встречаются в меланомах, карциномах щитовидной железы и некоторых других разновидностях новообразований; эффективность ингибиторов мутированного BRAF - вемурафениба и дабрафениба - в значительной мере зависит от органной (гистологической) принадлежности опухоли, содержащей мутацию Активирующие мутации ассоциированы с резистентностью карцином толстой кишки к терапии анти-EGFR антителами Ассоциирована с ответом на противоопухолевую иммунотерапию Сплайс-вариант рецептора андрогенов ассоциирован с резистентностью рака простаты к эндокринной терапии Наиболее ярким примером предиктивного теста для выбора цитостатической терапии является диагностика BRCA1/2-ассоциированных опухолей. Механизмы возникновения новообразований у носителей наследственных мутаций в гене BRCA1 и BRCA2 имеют интересную особенность: развитие карциномы почти всегда предусматривает утрату оставшегося аллеля соответствующего гена на одном из этапов злокачественной трансформации. В результате возникает очень явное терапевтическое окно: в то время как здоровые клетки сохраняют одну из копий лекарственной резистентности. Анализ наследственных карцином яичника, подвергавшихся длительному воздействию платиносодержащей терапии, выявил удивительное явление - возникновение второй мутации в вовлеченном гене, которая восстанавливает «рамку считывания» и, следовательно, функцию гена [17]. Нами выполнены несколько иные эксперименты, направленные на изучение кратко - срочных эффектов химиотерапии (рис. 3). Мы обследовали пациенток с раком яичника, которые проходили короткий курс предоперационной противоопухолевой терапии, состоящий, как правило, из трех циклов введения препаратов платины. До начала лекарственного лечения наследственные карциномы характеризовались стандартным молекулярным фенотипом - в них практически всегда наблюдалась соматическая инактивация оставшегося аллеля гена BRCA1. Однако опухолевая ткань, подвергавшаяся воздействию химиотерапии на протяжении всего двух месяцев и удаленная в ходе операции, демонстрировала полное восстановление функции BRCA1! Соматическая инактивация BRCA1 не является самым ранним событием в патогенезе наследственных раков - в BRCA1 -ассоциированных неоплазмах могут присутствовать клетки, сохранившие оставшийся аллель гена BRCA1 [18]. Удивление вызывает скорость, с которой происходит селекция этих клеток в процессе лечения,- всего двух месяцев терапии достаточно, чтобы опухоль полностью изменила свой фенотип! Это наблюдение может непосредственно отразиться на общих принципах лечения опухолей. Например, сейчас является аксиомой, что предоперационная терапия является своеобразным биологическим тестом: если размеры новообразования значительно уменьшились, это считается признаком высокой лекарственной чувствительности и, следовательно, основанием для назначения такой же терапии после операции, в целях профилактики рецидива. Наши эксперименты, свидетельствующие о практически моментальной селекции резистентных клеток, могут указывать на нецелесообразность подобного подхода [19]. Наибольшую известность получили молекулярные тесты, предназначенные для выбора таргетной терапии (см. таблицу). Одним из наиболее ярких событий прошедшего десятилетия стало практически случайное обнаружение мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR). Изначально антагонисты EGFR рассматривались как универсальное «лекарство против рака» - действительно, данный рецептор представлен в повышенных количествах практически во всех опухолях эпителиального происхождения. Первые клинические испытания, проведенные с использованием специфического ингибитора EGFR - препарата гефитиниб - выявили ответы на терапию у 10-20% пациентов с раком легкого. Хотя частота положительных эффектов была относительно невысокой, те больные, которые отвечали на терапию, демонстрировали исключительно выраженное уменьшение размеров опухоли. Секвениро- вание ДНК из новообразований, полученных от пациентов с ответом на терапию, выявило внутригенные мутации в гене EGFR; эти мутации были неизвестны на этапе разработки ингибиторов EGFR, а их открытие напрямую связано с анализом результатов клинических испытаний гефитиниба [20-22]. Современная онкология содержит немало примеров, когда сфера применения лекарственного препарата значительно отличается от изначально задуманной - это позволило нашему соотечественнику, Ю. Лазебнику, ехидно заявить, что современная фарминдустрия сначала разрабатывает новые лекарственные препараты, а потом подбирает к ним «подходящие» заболевания [23]. Исследования гефитиниба позволили разработать принципиально новую концепцию применения противоопухолевых препаратов (рис. 4). В настоящее время все пациенты с раком легкого проходят тест на присутствие мутации в гене EGFR до начала лечения. Если мутация есть, то эффект препарата практически гарантирован; если ее нет, то практически гарантированным оказывается отсутствие значимых эффектов от EGFR-специфической терапии. Таким образом, относительно дорогостоящий препарат получают не все пациенты с раком легкого, а лишь 6-7% больных - помимо несомненной клинической целесообразности, это обеспечивает реалистичную экономическую модель лекарственного обеспечения онкологических больных [24]. На основании этих данных гефитиниб был включен в приоритетные списки обеспечения противоопухолевыми препаратами у нас в стране и сейчас доступен практически для каждого больного с мутацией в гене EGFR. В настоящее время мы наблюдаем эпоху внедрения принципиально нового класса противоопухолевых средств - препаратов, которые восстанавливают и стимулируют противоопухолевый иммунитет [28]. Успешное применение лекарств этой категории возможно лишь в том случае, если опухоль обладает высоким уровнем антигенности. Наибольшую имму- ногенность демонстрируют новообразования, содержащие большое количество соматических мутаций. В частности, высокая частота длительных ремиссий на фоне приема иммуномодуляторов характерна для карцином с микросателлитной нестабильностью [29]. Детекция компонентов опухолевых клеток в физиологических и патологических жидкостях организма («жидкая биопсия»). Эта область исследований является естественным продолжением лабораторной диагностики, основанной на детекции так называемых «онкомаркеров». Под онкомаркерами подразумеваются биологические молекулы, которые выделяются в физиологические или патологические жидкости организма (чаще всего, в кровоток) опухолевыми клетками, и которые могут использо- В настоящее время в клиническую практику внедрено еще несколько мутационных тестов, предназначенных для выбора таргетной терапии (см. таблицу). Для лечения рака легкого применяются ингибиторы тирозинкиназы ALK - эти препараты изначально разрабатывались как ингибиторы другого рецептора, MET, а их эффективность в отношении опухолей легкого, содержащих транслокацию гена ALK, была открыта в достаточной мере случайно [25]. Применение ингибиторов мутированного BRAF для лечения меланомы также основывается на анализе мутационного статуса данного гена [26]. Тесты на мутации в генах KRAS и NRAS указывают не на спектр чувствительности, а на спектр резистентности опухоли к таргетным препаратам - активация этих генов препятствует реализации клинического эффекта терапевтических антител к EGFR [27]. ваться для диагностики и мониторинга онкологических заболеваний. Наиболее известным примером онкомаркера является простатический специфический антиген (prostate-specific antigen, PSA). В норме он присутствует исключительно в ткани предстательной железы - его выделение в кровоток происходит только вследствие нарушения целостности данного органа, возникающего вследствие воспаления, опухолевого процесса и т. д. Данный маркер не обладает ни достаточной чувствительностью, ни высокой специфичностью в отношении опухолей простаты - тем не менее, это единственный сывороточный маркер, который в некоторых странах используется для скрининга рака предстательной железы [30]. Другие белковые маркеры вообще не применяются для периодических обследований здоровых людей - слишком высока частота ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Тем не менее, эти маркеры, будучи не очень пригодными для нужд профилактической медицины, крайне востребованы теми клиниками, которые занимаются диагностикой и лечением онкологических больных. В частности, использование тканеспецифических маркеров позволяет осуществлять дифференциальную диагностику новообразований, идентифицировать их органное происхождение. Помимо этого, маркеры помогают проводить мониторинг опухолевого процесса - регистрировать ответ опухоли на лечение, выполнять раннюю диагностику рецидива заболевания, оценивать полноту циторедуктивной операции и т. д. С появлением полимеразной цепной реакции, позволяющей, по крайней мере, в теории, выявлять единичные молекулы нуклеиновых кислот, значительно активизировались разработки методов, основанных на детекции опухолеспецифических мутаций или транскриптов. Ряд методик ориентирован на выделение циркулирующих цельных опухолевых клеток посредством прикрепленных к сорбенту антител, с последующим их анализом при помощи ПЦР. Именно таким образом детектируется сплайс-изо- форма рецептора андрогенов, ассоциированная с резистентностью рака простаты к эндокринной терапии [31]. Другим направлением является совершенствование методов анализа циркулирующих нуклеиновых кислот. По не вполне понятным причинам кровь большинства онкологических больных содержит следовые количества опухолевой ДНК - это явление связано либо с распадом трансформированных клеток, либо с активной секрецией фрагментов нуклеиновых кислот [4]. Детекция этих молекул может иметь определенную диагностическую значимость - например, в ходе лечения гефитинибом пациентов с раком легкого возникает резистентный опухолевый клон, содержащий вторую мутацию в гене EGFR, Т790М. Выявление этой мутации в циркулирующей ДНК может указывать на целесообразность смены схемы лечения [32]. Применение «жидкой биопсии» сталкивается с трудностями не только технического, но и «идеологического» характера. Ранее считалось, что выявление единичных опухолевых клеток у пациента является синонимом существующего онкологического заболевания - именно на этих представлениях основаны принципы абластики и антибластики, предусматривающие, например, выполнение крайне обширных и инвалидизирующих операций. Эти догмы стали в последнее время подвергаться переосмыслению. Установлено, что у многих пациентов, считающихся излеченными, на протяжении многих лет после операции сохраняются единичные опухолевые клетки, причем последние, по-видимому, находятся под контролем защитных сил организма. Таким образом, само по себе выявление клеток, несущих, например, мутацию в онкогене или антионкогене, не является эквивалентом постановки онкологического диагноза [33]. По-видимому, в среднесрочной перспективе «жидкие биопсии» имеют шанс быть использованными для мониторинга существующего опухолевого процесса, особенно в контексте проводимого лечения, в то время как применение этих методов для скрининга и ранней диагностики онкологических заболеваний имеет достаточно неопределенные перспективы. Дифференциальная диагностика опухолей с невыявленным первичным очагом. Удивительно, что несмотря на весь имеющийся в распоряжении онкологов арсенал средств дифференциальной диагностики, около 2-5% новообразований не имеют достоверного диагноза. Злокачественная природа заболевания в таких случаях не вызывает ни малейших сомнений, однако поиск органа-источника опухолевых клеток вызывает непреодолимые трудности. Помимо целого спектра объемных и/или полуинвазивных исследований, а также упоминавшихся выше тестов на онкомаркеры, значительная роль в дифференциальной диагностике опухолей с невыявленным первичным очагом отводится иммуногистохимии. Морфологи обычно используют набор антител, специфических к различным тканеспецифическим маркерам; у подобного подхода есть существенные ограничения, связанные, прежде всего, с лимитиро- ванностью набора подобных тестов [5]. Молекулярная биология предоставляет новые перспективы для диагностики подобного рода. В то время как возможности иммуногистохимии ограничиваются только теми тканеспесцифическими молекулами, которые экспрессируются на высоком уровне и, следовательно, способны распознаваться доступными коммерческими тест-системами, РНК -маркеры могут выявляться при любом уровне экспрессии; более того, разработка специфических РНК-тестов не требует никаких производственных мощностей и может проводиться в обычных лабораторных условиях. Помимо этого, в арсенале молекулярных биологов есть не только экспрессионные тесты, но и опухоль-специфические мутации. Например, присутствие мутаций в генах EGFR или ALK позволяет с высочайшей степенью достоверности предположить легочное происхождение изучаемой аденокарциномы, а отсутствие мутации KRAS - исключить из диагностических гипотез рак поджелудочной железы. Следует признать, что применение молекулярно-генетических тестов для диагностики опухолей с неизвестным первичным очагом проработано и стандартизовано в значительно меньшей степени по сравнению с упоминавшимися выше лабораторными технологиями. Перспективы. Самой существенной предпосылкой для появления молекулярной диагностики в медицине в целом, и в онкологии в частности, стало открытие полимеразной цепной реакции (ПЦР). Помимо этого, значительный фундамент в современные возможности трансляционной медицины был заложен программой «Геном человека». В настоящий момент мы наблюдаем новую революцию в биомедицинской науке - бурное распространение методов полногеномного секвенирования уже сейчас приводит к стремительному увеличению арсенала генодиагностических тестов. Применение полноэкзомного секвенирования значительно расширит перечень медико-генетических патологий; ожидается, что в течение всего нескольких последующих лет будут открыты десятки, если не сотни, новых генов наследственного рака [9]. Более того, полногеномное секвенирование имеет хорошие перспективы стать рутинным инструментом скрининга здоровых людей, так как оно способно предоставить исчерпывающую информацию о носи- тельстве клинически значимых мутаций [34]. Помимо этого, значительно расширится спектр предиктивных мутаций. Ожидается, что в недалеком будущем каждая карцинома будет подвергаться полному анализу нуклеотидной последовательности ДНК и профиля экспрессии генов [35]. Предполагается, что именно на основе молекулярных характеристик опухоли будет подбираться наиболее подходящее лечение, соответствующее биологическим характеристикам новообразования. В этом контексте становится крайне актуальным вопрос о подготовке специалистов в области трансляционной медицины, которые, обладая полноценным врачебным образованием, способны уверенно ориентироваться в технических особенностях и перспективах современных молекулярных технологий.

E N Imyanitov

N. N. Petrov Institute of Oncology

Email: evgeny@imyanitov.spb.ru
St. Petersburg, Russia

  1. Имянитов Е. Н., Хансон К. П. Молекулярная онкология: клинические аспекты.- СПб.: ИД СПбМАПО, 2007.- 214 с.
  2. Киселев Ф.Л., Имянитов Е. Н., Киселева Н. П., Левина Е. С. Молекулярная онкология: от вирусной теории к лечению рака.- М.: ГЕОС, 2013.- 152 с.
  3. Имянитов Е. Н. Общие представления о наследственных опухолевых синдромах // Практ. онкол.- 2014.- Т. 15, № 3.- С. 101-106.
  4. Alix-Panabieres C., Pantel K. Clinical Applications of Circulating Tumor Cells and Circulating Tumor DNA as Liquid Biopsy // Cancer Discov.- 2016 (in press).
  5. Pavlidis N., Khaled H., Gaafar R. A mini review on cancer of unknown primary site: a clinical puzzle for the oncologists // J. Adv. Res.- 2015.- Vol. 6, № 3.- P. 375-382.
  6. Greaves M. Cancer causation: the Darwinian downside of past success? // Lancet Oncol.- 2002.- Vol. 3, № 4.- P. 244-251.
  7. Имянитов Е. Н. Молекулярная диагностика в онкологии // Вопр. онкол.- 2012.- Т. 58, № 2.- С. 153-163.
  8. Kuligina E.Sh, Sokolenko A. Р., Mitiushkina N. V. et al. Value of bilateral breast cancer for identification of rare recessive at-risk alleles: evidence for the role of homozygous GEN1 c.2515_2519delAAGTT mutation // Fam. Cancer.- 2013.- Vol. 12, № 1.- P. 129-132.
  9. Sokolenko A. Р., Suspitsin E.N., Kuligina E.Sh. et al. Identification of novel hereditary cancer genes by whole exome sequencing // Cancer Lett.- 2015.- Vol. 369, № 2.- P. 274-288.
  10. Kurian A. W. BRCA1 and BRCA2 mutations across race and ethnicity: distribution and clinical implications // Curr. Opin. Obstet. Gynecol.- 2010.- Vol. 22, № 1.- P. 72-78.
  11. Соколенко А. П., Иевлева А. Г., Митюшкина Н. В. и др. Синдром наследственного рака молочной железы и яичников в Российской Федерации // Acta Naturae.- 2010.- Т. 2, № 7.- С. 53-57.
  12. Imyanitov E. N., Moiseyenko V. M. Drug therapy for hereditary cancers // Hered. Cancer. Clin. Pract.- 2011.- Vol. 9, № 1.- P. 5.
  13. Chapman P.B., Hauschild A., Robert C. et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation // N. Engl. J. Med.- 2011.- Vol. 364, № 26.- P. 2507-2516.
  14. Moiseyenko V. M., Dolmatov G. D., Moiseyenko F. V. et al. High efficacy of cisplatin neoadjuvant therapy in a prospective series of patients carrying BRCA1 germ-line mutation // Med. Oncol.- 2015.- Vol. 32, № 4.- P. 514.
  15. Silver D. Р., Richardson A. L., Eklund A. C. et al. Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer // J. Clin. Oncol.- 2010.- Vol. 28, № 7.- P. 1145-1153.
  16. Moiseyenko V. M., Chubenko V. A., Moiseyenko F. V. et al. Evidence for clinical efficacy of mitomycin C in heavily pretreated ovarian cancer patients carrying germ-line BRCA1 mutation // Med. Oncol.- 2014.- Vol. 31.- P. 199-205.
  17. Edwards S. L., Brough R., Lord C. J. et al. Resistance to therapy caused by intragenic deletion in BRCA2 // Nature.- 2008.- Vol. 451, № 7182.- P. 11111115.
  18. Martins F. C., De S., Almendro V. et al. Evolutionary pathways in BRCA1-associated breast tumors // Cancer Discov.- 2012.- Vol. 2, № 6. - P. 503-511.
  19. Gorodnova T. V., Sokolenko A. Р., Ivantsov A. O. et al. High response rates to neoadjuvant platinum-based therapy in ovarian cancer patients carrying germ-line BRCA mutation // Cancer Lett.- 2015.- Vol. 369, № 2.- P. 363-367.
  20. Lynch T. J., Bell D. W., Sordella R. et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib // N. Engl. J. Med.- 2004.- Vol. 350, № 21.- P. 2129-2139.
  21. Paez J. G., Janne P. A., Lee J. C., Tracy S., Greulich H, Gabriel S., Herman P., Kaye F. J., Lindeman N., Boggon T. J., Naoki K., Sasaki H., Fujii Y., Eck M. J., Sellers W. R., Johnson B. E., Meyerson M. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy // Science.- 2004.- Vol. 304, № 5676.- P. 1497-1500.
  22. Pao W., Miller V., Zakowski M. et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from «never smokers» and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004.- Vol. 101, № 36.- P. 13306-13311.
  23. Lazebnik Y. Are scientists a workforce? - Or, how Dr. Frankenstein made biomedical research sick: A proposed plan to rescue US biomedical research from its current ‘malaise’ will not be effective as it misdiagnoses the root cause of the disease // EMBO Rep.- 2015.- Vol. 16, № 12.- P. 1592-1600.
  24. Moiseyenko V. M., Procenko S. A., Levchenko E. V. et al. High efficacy of first-line gefitinib in non-asian patients with EGFR-mutated lung adenocarcinoma // Onkologie.- 2010.- Vol. 33, № 5.- P. 231-238.
  25. Sullivan I., Planchard D. ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: the latest evidence and developments // Ther. Adv. Med. Oncol.- 2016.- Vol. 8, № 1.- P. 32-47.
  26. Имянитов Е. Н. Выявление мутаций в гене BRAF для выбора терапии меланомы // Архив патол.- 2012.- Т. 74, №5.- С. 64-70.
  27. Tran N. H., Cavalcante L. L., Lubner S. J. et al. Precision medicine in colorectal cancer: the molecular profile alters treatment strategies // Ther. Adv. Med. Oncol.- 2015.- Vol. 7, № 5.- P. 252-262.
  28. Suzuki S., Ishida T., Yoshikawa K., Ueda R. Current status of immunotherapy // Jpn. J. Clin. Oncol.- 2016.- Vol. 46, № 3.- P. 191-203.
  29. Le D. T., Uram J.N., Wang H. et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency // N. Engl. J. Med.- 2015.- Vol. 372, № 26.- P. 2509-2520.
  30. Wilt T. J., Dahm P. PSA Screening for Prostate Cancer: Why Saying No is a High-Value Health Care Choice // J. Natl. Compr. Canc. Netw.- 2015.- Vol. 13, № 12.- P. 1566-1574.
  31. Antonarakis E. S., Lu C., Wang H. et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer // N. Engl. J. Med.- 2014.- Vol. 371, № 11.- P 1028-1038.
  32. Imamura F., Uchida J., Kukita Y. et al. Monitoring of treatment responses and clonal evolution of tumor cells by circulating tumor DNA of heterogeneous mutant EGFR genes in lung cancer // Lung Cancer.- 2016.- Vol. 94.- P. 68-73.
  33. Имянитов Е. Н. Спорные аспекты фундаментальной онкологии // Практ. онкол.- 2014.- Т. 15, № 2.- С. 49-60.
  34. Jamuar S. S., Tan E. C. Clinical application of next-generation sequencing for Mendelian diseases // Hum. Genomics.- 2015.- Vol. 9.- P. 10.
  35. MacConaillL. E. Existing and emerging technologies for tumor genomic profiling // J. Clin. Oncol.- 2013.- Vol. 31, № 15.- P. 1815-1824.

Views

Abstract - 37

PDF (Russian) - 0

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2016 Imyanitov E.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies