THE GENETIC MARKERS OF MALIGNANT GLIOMAS

Abstract


Advances in genomic technologies provide for a better understanding of the molecular mechanisms of the development of gliomas. The current classification of gliomas is based on their histological features and does not account of the molecular differences between the subtypes of gliomas. High-throughput methods of molecular analysis make it possible to distinguish such subtypes and to suggest novel prognostic criteria. Key genetic alterations having clinical significance reviewed in the present paper include mutations in the genes CIC, FUBP1, IDH1 /IDH2, and ATRX and in TERT gene promoter and 1p/19q co-deletion. These markers may be used in a more accurate classification of gliomas suitable for clinical assessments and therapeutic choices.

Введение. Самым многочисленным типом клеток центральной нервной системы (ЦНС) человека являются клетки глии, которые играют ключевую роль в развитии и регенерации нервной системы, в поддержании пластичности мозга, передаче сигналов, выполняют трофические и защитные функции. Опухоли глии, или глиомы, считаются наиболее распространенным гистологическим вариантом первичных опухолей ЦНС [1]. По данным CBTRUS, использующим данные американских канцер-регистров, среди всех первичных опухолей ЦНС взрослого населения их доля составляет 31%, а среди злокачественных - 80% [2]. Следует отметить, что в отличие от стран Западной Европы и США, в которых статистический анализ эпидемиологической информации о первичных опухолях ЦНС, собранной в национальных канцер-регистрах, ведется уже не одно десятилетие, в России присутствуют только разрозненные данные, не позволяющие на сегодняшний день представить целостную картину об эпидемиологии первичных опухолей ЦНС в РФ [3]. Согласно последней гистологической классификации первичных опухолей ЦНС, принятой на конференции Международной ассоциации по исследованию рака (МАИР) в 2007 году в Лионе, Франция, выделяют три основных гистологических варианта глиом: астроцитомы, олигодендроглиомы и олиго-астроцитомы. Эта классификация основана на морфологическом сходстве опухолевых клеток с определенным типом неизмененных клеток глии [4]. Так, клетки астроцитомы морфологически напоминают нормальные и реактивные астроциты, и в них экспрессируются маркеры астроцитарной линии, включая GFAP, YKL-40 и ApoE [5]. Клетки олигодендроглиом морфологически похожи на предшественников олигодендроцитов, и в них синтезируются белки, специфичные для этой линии глиальных клеток, такие как Olig2, NG2 и PDGFRa [5]. Олигоастроцитома относится к смешанному типу и содержит клетки, напоминающие как астроциты, так и олигодендроциты. Наиболее распространен -ным гистологическим вариантом глиом являются аст- МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2016 г., ТОМ 16, № 3 65 роцитомы, на долю которых приходится около 76% всех глиом, доля олигодендроглиом составляет 7-8% [2]. Дополнительно опухоли оцениваются по степени злокачественности (по гистопатологической классификации ВОЗ от I до IV степени), в зависимости от выраженности признаков малигнизации, таких как атипия клеток, усиленная митотическая активность, неоангиогенез, некроз. Эта градация отражает агрессивность поведения опухоли. Среди астроцитом выделяют опухоли I-IV степени злокачественности. Олигодендроглиальные и олигоастроцитарные опухоли оцениваются как опухоли II или III степени злокачественности. Предполагают, что глиомы разной степени злокачественности могут возникать как самостоятельно, так и в результате прогрессии пред-существующей опухоли с меньшей степенью злокачественности. В гистологической классификации 2007 года введен дополнительный критерий - поведение опухоли, которое оценивают как 0, 1 и 3 и указывают в коде опухоли: 0 - доброкачественные опухоли, 1 - для пограничных опухолей и опухолей с неопределенным поведением, 3 - злокачественные опухоли [4]. Согласно этой классификации, к злокачественным относятся опухоли, имеющие II-IV степень гистопатологической классификации по ВОЗ. Самым агрессивным и наиболее часто встречаемым типом глиом (55%) является глиобластома мультиформная, которая классифицируется как астроцитома IV степени злокачественности. В зависимости от клинической истории глиобластомы дифференцируют на два гистологически не различимых типа: первичные и вторичные [6]. Первичная глио-бластома (встречается в 90% случаев) возникает de novo, без признаков предшествующей менее злокачественной опухоли, и развивается очень быстро: первые симптомы заболевания возникают у пациентов менее чем за 6 мес до диагноза. Вторичная глио-бластома встречается намного реже, развивается медленнее и является результатом прогрессии астроцитом более низких степеней злокачественности. Каждый вариант глиобластом имеет свои возрастные и гендерные особенности. Первичная глиобла-стома поражает в основном пожилых людей (средний возраст 65 лет) и чаще встречается у мужчин, в то время как средний возраст пациентов со вторичной глиобластомой 45 лет, и женщин в этой группе пациентов больше, чем мужчин. Несмотря на активные исследования, этиология глиом пока не известна. Единственным внешним фактором, влияние которого на развитие глиом научно доказано, является терапевтическое облучение. Новые технологии расширили возможности поиска генетических факторов риска развития глиом. Так, результатом широкомасштабных исследований геномных ассоциаций (GWAS, Genome Wide Association Stadies) стала идентификация 8 геномных локусов, полиморфизм которых ассоциирован с предрасположенностью к развитию глиом (TERC, TERT, EGFR, CCDC26, CDKN2B, PHLDB1, TP53, RTEL1) [7-10]. Гистопатологическая классификация в настоящее время является основой для выбора терапевтического плана и прогнозирования течения заболевания. Наиболее благоприятное клиническое поведение характерно для олигодендроглиом. Медиана выживаемости пациентов с олигодендроглиомами низкой степени злокачественности (II) составляет 11,5 лет. Наихудший прогноз имеют пациенты с глиобластома-ми, медиана выживаемости которых всего лишь 4,9 месяца [2]. Однако гистологический метод диагностики глиом имеет ряд существенных ограничений. Метод основан на визуальных, не всегда однозначно определенных критериях, которые в некоторой степени субъективны, что приводит к значительному расхождению в оценках гистологических препаратов. Дополнительную сложность вносит исключительно высокая межопухолевая и внутриопухолевая фенотипическая гетерогенность глиом, особенно глиобла-стом, что увеличивает вероятность диагностической ошибки. Большую проблему представляет диагностика олигоастроцитом, а также таких гистологически неразличимых вариантов, как первичные и вторичные глиобластомы. Кроме того, принятая гистологическая классификация не всегда коррелирует с клиническим течением заболевания. Так, например, среди пациентов с первичными глиобластомами встречается минорная группа пациентов (3-6%), которые живут более трех лет [11]. Поведение глиом более низкой степени злокачественности также характеризуется значительной вариабельностью: одни опухоли растут очень медленно, другие же очень быстро трансформируются в глиобластомы [12]. Опухоли одного и того же гистологического варианта различаются и по ответу на облучение и химиотерапию. Таким образом, гистологическая классификация не всегда позволяет спрогнозировать клиническое поведение опухоли у индивидуального пациента. Это активировало поиск альтернативных прогностических и предиктивных маркеров, позволяющих дифференцировать опухоли. Ранее полученные данные о том, что хромосомная ко-делеция 1p/19q в олигодендроглиомах коррелирует с благоприятным прогнозом и ответом на облучение и химиотерапию, стимулировали интерес к новым молекулярным маркерам, позволяющим спрогнозировать течение заболевания и ответ на выбранную схему лечения. 66 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2016 г., ТОМ 16, № 3 В современных молекулярно-биологических исследованиях канцерогенеза глиомы стали, пожалуй, самым изучаемым объектом. Внедрение геномных и биоинформационных технологий способствовало созданию международных консорциумов по исследованию молекулярных нарушений, ассоциированных с патогенезом глиом, таких как The Cancer Genome Atlas (TCGA), REpository for Molecular BRAin Neoplasia DaTa (REMBRANDT). Результатом активных исследований последних десяти лет стала идентификация ключевых генов и сигнальных путей, нарушения в которых приводят к возникновению и развитию глиом [13-18]. Полученные данные не только значительно продвинули нас в понимании молекулярных механизмов глиомагенеза, но и показали, что существуют различные молекулярные субварианты глиом со своим специфическим спектром генетических изменений, среди которых мутации в генах CIC, FUBP1, IDH1/IDH2, TERT, ATRX, ко-делеция 1p/19q. Результаты клинических исследований доказывают перспективность использования этих генетических маркеров для более точной диагностики и индивидуального прогнозирования течения заболевания и эффективности лечения. В данном обзоре представлены современные данные о ключевых молекулярно-генетических изменениях, играющих, возможно, первичную роль в формировании различных субвариантов глиом, и обсуждаются перспективы использования молекулярных маркеров в клинической практике. Классификация глиом на основе транскрипционных профилей. Впервые высокоэффективные методы анализа, такие как микрочиповые технологии, в молекулярной онкологии были использованы для изучения транскрипционных профилей опухолей. В 2006 г. H. S. Phillips и соавт. опубликовали работу, где было показано, что все глиобластомы могут быть классифицированы на основе экспрес-сионных профилей на три различных субварианта, которые отражают их клиническое поведение [17]: пронейрональный, мезенхимальный и пролиферативный. Авторами было показано, что молекулярная классификация имеет прогностическое значение, не зависящее от гистопатологической классификации. Наиболее благоприятным прогнозом характеризуются опухоли пронейронального подтипа, в то время как мезенхимальный вариант отличает агрессивное течение. Позднее R. G. Verhaak и соавт. классифицировали глиобластомы на четыре различных экспрессионных субвариантата, среди которых также были выделены пронейрональный и мезенхимальный субварианты [19]. Дополнительно авторами были выделены нейрональный и классический субварианты. Ассоциативный анализ показал, что три из четырех субвариантов (пронейрональный, классический и мезенхимальный) характеризуются специфическими генетическими нарушениями. В частности, для пронейронального типа характерны мутации в генах PDGFRA или IDH1/IDH2, для классического - мутации в гене EGFR, для мезенхимального - мутации в гене NF1 (рис. 1, б). В работе L. A. D. Cooper и соавт. были получены данные об экспрессионных профилях глиом II и III степени злокачественности [14]. Используя базу данных REMBRANDT, авторы установили, что, подобно глиобластомам, глиомы более низкой степени злокачественности также могут быть разделены на различные транскриптомные варианты, отражающие клиническое поведение опухоли. Пациенты с опухолями пронейронального типа имеют более высокую выживаемость по сравнению с другими типами, особенно пациенты с олигодендроглиомами. В различных гистологических вариантах глиом каждый экспрес-сионный тип встречается с разной частотой. Например, олигодендроглиомы чаще всего имеют пронейрональный профиль экспрессии, а мезенхимальный вариант среди этих опухолей практически не встречается. В глиобластомах пронейрональный профиль экспрессии обнаруживается реже, в то время как мезенхимальный - более чем в 40% опухолей. Большинство глиобластом c мутацией в гене IDH1, характерной для вторичных глиобластом (см. ниже), имеют пронейрональный экспрессионный профиль, в то время как среди глиобластом без IDH-мутации (первичные глиобластомы) встречаются все четыре экспрессионных варианта [19]. То, что в одном экс-прессионном кластере присутствуют различные гистологические подтипы глиом, а опухоли с различными генетическими мутациями сегрегируют в разные молекулярные подтипы, указывает, что в развитие фенотипически различных опухолей могут быть вовлечены одинаковые генетические изменения. Ко-делеция ^/19q. Потеря гетерозиготности по хромосомным плечам 1p и 19q (ко-делеция 1 р/19q) является характерным генетическим признаком олигодендроглиом (более чем 70% олигодендроглиом имеют это генетическое нарушение) [20]. Ко-делеция 1 р/19q почти всегда ассоциирована с мутацией в генах IDH1 или IDH2 и коррелирует с более высокой продолжительностью жизни и чувствительностью к алкилирующим препаратам [21, 22]. Следует отметить, что ко-делеция ^/19q практически не встречается в неглиальных опухолях, поэтому определение статуса 1 р/19q позволяет в спорных случаях дифференцировать олигодендроглиому от других морфологически схожих опухолей Пронейро- Нейро- Классиче- МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2016 г., ТОМ 16, № 3 67 s а к о О (N1 Он OS г я & л 3 о S 2 СС а, ^ öS <V аЗ S Св О -G a s S s eа s s si si E S а as к s si «8* os s S S а ЦНС, таких как светлоклеточная эпен-димома, нейроцитома, мелкоклеточная глиобластома. В олигодендроглиальных опухолях крайне редко выявляется неполная потеря плечей 1р и 19q или потеря только 1р. В то же время, если полная потеря плеча 1р все-таки более характерна для олигодендроглиом, то утрата плеча 19q встречается и в опухолях других гистологических вариантов. Следует заметить, что ко-делеция 1 p /19q не является исключительной характеристикой только олигодендроглиом, и, хотя и редко, но встречается в астроцитомах, и даже глиобластомах. В олигоастроцитомах ко-делеция 1p/19q детектируется в 25-40% случаев [22]. Олигоастроцитомы, несущие ко-делецию 1 р/19q, часто по клиническому поведе -нию напоминают олигодендроглиомы [23]. Молекулярные механизмы вовлеченности ко-делеции ^/19q в возникновение и развитие олигодендроглиальных опухолей пока не установлены. Есть основания полагать, что утрачиваемые участки содержат гены-супрессоры. В качестве потенциальных генов-супрессоров рассматриваются гены FUBP1 (far-upstream element (FUSE) binding protein) и CIC (homologue to Drosophila gene capicua), расположенные на хромосомах 1p и 19q соответственно. Соматические аллельные мутации в этих генах часто выявляются в олигодендроглиальных опухолях с ко-делецией 1 p/19q [24]. Ген CIC человека высокогомологичен гену CIC дрозофилы, кодирующему репрессор ряда генов, входящих в систему передачи сигнала в клетке при участии рецепторных тирозинкиназ. Большинство мутаций, идентифицированных в гене CIC в глиомах, - это миссенс-мутации, затрагивающие ДНК-связывающую область белка, или мутация со сдвигом рамки считывания, приводящая к потере функции [24]. FUBP1 подавляет экспрессию онкогена MYC путем связывания с его регуляторной областью, известной как FUSE (far-upsteram element). Все известные мутации в гене FUBP1 вызывают потерю его функции, что, возможно, способствует неопластическому процессу за счет усиления экспрессии MYC. 68 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2016 г., ТОМ 16, № 3 IDH1/IDH2. Пожалуй, самым важным открытием последних лет в изучении глиом стало обнаружение в этих опухолях мутаций в генах IDH1/IDH2, кодирующих изоцитрат-дегидрогеназы [25]. Несмотря на то, что впервые мутация в гене IDH1 была выявлена в глиобластомных образцах, дальнейшие исследования показали, что в первичных глиобластомах мутация в этом гене встречается исключительно редко (<5%) и является маркером других гистологических вариантов, таких как астроцитомы, олигодендроглиомы, олигоастро-цитомы II и III степени злокачественности и вторичные глиобластомы. В этих гистологических вариантах IDH1 -мутация обнаруживается в 70-80% случаев [18, 26]. Позднее в глиомах была выявлена мутация еще в одном изоцитрат-дегидрогеназном гене - гене IDH2, которая встречается гораздо реже (менее 3%) и никогда вместе с IDH1 [18]. Гены IDH1 и IDH2 кодируют NADP+^ависи-мые гомодимерные формы изоцитрат-дегидрогеназ, которые локализованы в цитоплазме и митохондриях соответственно. Эти ферменты катализируют окислительное декарбоксилирование изоцитрата, превращая его в а-кетоглутарат (a-KG). Более чем в 90% случаев выявленная в глиомах мутация в гене IDH1 является гетерозиготной миссенс-мутацией в 132 аминокислотном остатке (R132H), которая приводит к замене аргинина на гистидин в активном центре фермента и нарушает его связывание с изоцитратом. Мутантный белок IDH1 приобретает новую активность: он катализирует восстановление a-KG в R(-)-2-гидроксиглутарат (2-HG), что подтверждается высоким уровнем 2-HG в глиомах с IDH1 -мутацией [27]. 2-HG является конкурентным ингбитором a-KG-зависимых диоксигеназ, среди которых гистоновые деметилазы, метилцито-зиновых гидроксилазы из TET-семейства (Ten-eleven translocation) [10, 28]. Накопление метаболита 2-HG в клетках с мутантным аллелем IDH1 вызывает глобальное гиперметилирование клеточного генома, что, полагают, связано с подавлением активности метилцитозиновой гидроксилазы TET, которая участвует в деметилировании CpG-сайтов клеточной ДНК. H. Noushmehr и соавт. впервые выявили ассоциацию IDH -мутаций с гиперметили-рованным фенотипом глиобластом (так называемый (CIMP+)- фенотип), который коррелирует с молодым возрастом и более высокой выживаемостью пациентов [29]. Позднее были получены экспериментальные доказательства того, что молекулярной основой формирования (CIMP+)-фенотипа глиом является единственная мутация IDH1 в 132 кодоне [29]. Другими потенциальными механизмами реа лизации онкогенных эффектов IDH-мутаций могут быть изменение уровня метилирования гистонов путем подавления активности a-KG-зависимых гистоновых деметилаз, а также регуляция уровня HIF - ключевой молекулы гипоксия-индуцирован-ных сигнальных путей в клетке [29, 30]. IDH-мутации с высокой частотой обнаруживаются в глиомах (II и III) и вторичных глиобластомах, и очень редко в первичных глиобластомах [18, 31, 32]. Опухоли, мутантные по IDH, обычно взаимоисключающим образом содержат дополнительно либо мутацию в гене TP53, либо ко-делецию 1p/19q. Для астроцитом характерна мутация в гене TP53, в то время как характерной особенностью олигодендроглиом является ко-делеции 1p/19q. Общая мутация IDH и взаимоисключающий характер мутаций TP53 и ко-делеции 1p/19q указывают на существование иерархии в геномных событиях и расхождение путей эволюции внутри IDH-мутантных опухолей. По наличию IDH -мутации можно отличить вторичную глио-бластому от первичной. Поскольку вторичная глиобла-стома возникает в результате прогрессии менее злокачественной астроцитомы, то она также имеет мутантную форму IDH. Дополнительным маркером, который помогает дифференцировать первичную глиобластому от вторичной, является амплификация гена EGFR. Амплификация EGFR и высокая экспрессия этого белка обнаруживается более чем в 40% первичных глиобластом и является характерной особенностью этого гистологического варианта [33]. В опухолях с IDH-мутацией амплификация EGFR не встречается. Кроме наличия мутации TP53 или ко-делеции 1p/19q, IDH-мутантные глиомы отличаются по мутациям в генах TERT и ATRX, участвующих в удлинении длины теломер. Мутации в этих генах часто встречаются в глиомах разных гистологических вариантов. По-видимому, поддержание длины тело-мер является ключевым условием развития опухолей мозга. Ген TERT кодирует субъединицу теломеразы c обратно транскриптазной активностью. Мутации в промоторе TERT, приводящие к увеличению экспрессии теломеразы, детектируются в 80% олигодендроглиом [34]. С такой же частотой, как в олигодендроглиомах, имеющих наиболее благоприятный прогноз, промоторные TERT -мутации встречаются в самых агрессивных опухолях - первичных глиобластомах [34]. В IDH-мутантных опухолях промо-торная TERT -мутация коррелирует с ко-делецией 1p/19q [35]. В астроцитомах (II и III) и вторичных глиобластомах мутация в промоторе гена TERT выявляется крайне редко. Помимо теломеразы, в поддержание длины тело-мер в клетках участвует альтернативный, не зависи МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2016 г., ТОМ 16, № 3 69 мый от теломеразной активности, механизм удлинения теломер - ALT (Alternative Lengthening of Telomeres). ALT основан на гомологичной ДНК-рекомбинации и характеризуется появлением в клетке гетерогенных по длине теломер (ALT-фенотип). В астроцитомах, олигоастроцито-мах и вторичных глиобластомах часто детектируются инактивирующие мутации в гене ATRX, который ассоциирован с ALT-фенотипом опухолей [36]. Как правило, ATRX-мутации коррелируют с мутациями IDH1 и TP53 и не выявляются в опухолях с ко-делецией 1 р/19q [36]. Хроматин-ремодели-рующий фактор ATRX вместе с гистоновым шапе-роном DAXX контролирует включение гистона H3.3 в теломерный участок ДНК [37]. Мутация с потерей функции ATRX приводит к образованию аберрантной структуры ДНК в теломерных участках, что способствует гомологичной рекомбинации и последующему рекомбинационно-опосредуемому синтезу теломер [37]. Мутации ATRX и в промото развития опухоли, а ко-делеция ^/19q и промотор-ная мутация в гене TERT - олигодендроглиальный. Молекулярная природа первичных глиобластом, в которых статус IDH -генов обычно не изменен, менее изучена. Драйверными генетическими событиями для них являются, по-видимому, увеличение количества хромосомы 7 (место локализации гена EGFR), потеря хромосомы 10 (место локализации онкосупрессорного гена PTEN), плеча 9p, мутация в гене TP53 или в генах, контролирующих функции этого онкосупрессорного белка, таких как MDM2 и p14ARF [16, 38]. Таким образом, гистологическая классификация глиом может быть дополнена следующими молекулярными диагностическими маркерами: трижды мутантные опухоли по генам IDH1 /IDH2, TP53 и ATRX - астроцитомы (II и III); опухоли с мутациями в генах IDH1 /IDH2, TERT и ко-делецией 1 р/19q- олигодендроглиомы. Статус генов IDH, ATRX и TERT может также быть использован для Глиальные прогениторные клетки Мутация в промоторе TERT (-80%) -3-6 месяцев клинической истории ECFR амплификация (-40%) ТР53 мутация (-30%) PTEN мутация (-25%) LOH lOq (-70%) LOH Юр (-50%) Глиальные прогениторные клетки ^ IDH1/IDH2 мутации (-80%) Общие клетки-предшественники с IDH1 /ЮН2 мутацией ТР53 мутация (-65%) ATRX мутация (-65%) Коделеция 1 р/19q (>75%) Мутация в промоторе TERT (-80%) CIC мутация (-40%) FUBP1 мутация (-15%) Диффузная астроцитома (II) Олигодендроглиома LOH 19q (-50%) LOH lOq (-60%) I I Анапластическая Анапластическая астроцитома (III) олигодендроглиома : года Первичная глиобласгома {de novo) Вторичная глиобласгома Пронейрональный варианты, СІМР+фенотип Нейрональный, классический, мезенхимальный, пронейрональный варианты Рис. 2. Генетические изменения, ассоциированные с развитием глиом разных гистологических вариантов (адаптировано из Ohgaki H. et al., 2009). ре гена TERT практически никогда не встречаются в одной опухоли одновременно. Высокая частота встречаемости IDH -мутации как в астроцитомах (II) , так и в олигодендроглиомах (II) позволяет предполагать, что эта мутация является общим ранним молекулярным событием в патогенезе глиом разных гистологических вариантов [32]. Но затем пути их эволюции расходятся: мутации в генах TP53 и ATRX определяют астроцитарный путь дифференциальной диагностики первичной и вторичной глиобластомы: пожилой возраст, нормальный статус гена IDH, наличие промоторной TERT-мутации, EGFR-амплификация, потеря функции PTEN - первичная глиобластома; молодой возраст, мутации в генах IDH и ATRX - вторичная глио-бластома [39] (рис. 2). Роль молекулярных маркеров в классификации глиом и прогнозе. Полученные на сегодня данные 70 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2016 г., ТОМ 16, № 3 о взаимосвязи различных генетических нарушений с клиническим поведением глиом демонстрируют потенциал их использования не только в качестве диагностических маркеров, но и для прогнозирования и оптимизации терапии для индивидуального пациента. Результаты клинических исследований показали, что глиомы с IDH -мутацией составляют отдельную группу, характеризующуюся относительно благоприятным течением заболевания в сравнении с опухолями без мутации, независимо от их гистологического типа [7, 40, 41]. Самую высокую выживаемость и эффективный ответ на облучение и терапию алки-лирующими препаратами имеют пациенты с двойной мутацией IDH и 1p/19q, чаще всего выявляемой в олигодендроглиальных опухолях [12]. Как показано в работе C. Hartmann и соавт., для пациентов с астроцитомами определение статуса IDH является более мощным прогностическим фактором в оценке выживаемости, чем стандартные гистологические критерии [40]. Выявлена следующая последовательность ряда ухудшения прогноза: (1) астроцитома (III) с IDH-мутацией; (2) глиобла-стома с IDH-мутацией; (3) астроцитома (III) без IDH-мутации; (4) глиобластома без IDH-мутации. Тем не менее имеющиеся клинические данные свидетельствуют о том, что, по-видимому, нельзя абсолютно точно спрогнозировать течение заболевания, полагаясь только на статус IDH в опухоли, и, по-видимому, существуют другие факторы, влияющие на клиническое поведение опухоли [40]. Новые аналитические технологии, известные как оmics-технологии, позволили за короткий срок получить и проанализировать огромный объем информации о транскриптомных, протеомных, метиломных профилях глиом разных гистологических типов. Все молекулярные данные об опухолях, а также клинические данные о пациентах, чьи опухоли были проанализированы, собраны в компьютерных базах данных с открытым доступом. Результаты недавно опубликованных работ демонстрируют, что задача идентификации молекулярных маркеров, позволяющих дифференцировать глиомы с разным клиническим поведением, может быть эффективно решена с использованием мультиплатформенного подхода, который основан на комплексном анализе информации, представленной в базах данных [42-45]. С использованием такого комплексного подхода было установлено, что среди глиом II и III можно выделить три отдельных молекулярных подтипа, отличающихся по клиническим характеристикам, в зависимости от наличия или отсутствия мутаций в генах IDH и ко-делеции1p/19q: 1-я группа - опухоли с мутацией IDH и ко-делецией 1p/19q (30 %); 2-я группа - опухоли только с мутацией в IDH (50 %); 3-я группа - опухоли с интактным IDH и без ко-делеции1p/19q (20%) [42, 45]. Самую высокую медиану выживаемости имеют пациенты с опухолями из 1-й группы, самую низкую - из 3-й группы (рис. 3). Большая часть опухолей из 1-й группы гистологически классифицируются как олигодендроглиомы и имеют мутации в генах CIC, FUBP1, NOTCH1 и промоторе TERT. Основная часть опухолей из 2-й группы относятся к астроцитомам и содержат мутации в генах TP53 (94%) и/или ATRX (86%). Глиомы II и III из 3-й группы имеют мутации и клиническое поведение, схожее с глиобластомами. В другой работе было показано, что 98% из 1087 проанализированных образцов глиом (II и III) и глиобластом, могут быть разнесены в одну из 5 групп, в зависимости от наличия мутаций в IDH, промоторе TERT и ко-делеции 1p/19q: 1-я группа - опухоли с тремя мутациями (трижды положительные), 2-я - опухоли с мутациями в IDH и TERT, 3 -я - опухоли с мутацией только в IDH, 4 -я - опухоли без мутаций в генах IDH, TERT и без ко-делеции 1p/19q (трижды негативные), 5-я - опухоли с мутацией только в промоторе TERT [44]. Согласно результатам, полученным ранее, наилучший прогноз имеют пациенты с опухолями из 1-й группы (трижды положительные). Пациенты с глиомами II и III из 4-й группы (трижды негативные) и 5-й группы (только TERT мутация) имеют более высокий риск смертности в сравнении с пациентами, в опухолях которых присутствует IDH-мутация в любой комбинации (группы 1-3). Пациенты с глиобластомами с мутациями в гене IDH и промоторе TERT имеют такой же плохой прогноз, как и пациенты с глиомами II и III только с TERT-мутацией. Таким образом, это еще раз доказывает, что только наличие IDH -мутации не всегда является маркером благоприятного прогноза. M. В. Ceccarelli и соавт. выделили клинически значимые молекулярные субварианты глиом на основании профиля метилирования опухолевой ДНК и профиля экспрессии генов [43]. Такая классификация позволила идентифицировать субвариант IDH -мутантной опухоли с низким уровнем метилирования и плохим прогнозом, а в группе IDH -интактных опухолей выделить субвариант с благоприятным прогнозом. Результаты этих исследований доказывают практическую значимость молекулярной классификации для целей диагностики и выбора терапевтических подходов для пациентов с глиомами. Например, 20% пациентов с глиомами II и III степени злокаче- МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2016 г., ТОМ 16, № 3 71 ственности с интактным IDH -геном, по-видимому, ных маркеров глиом, среди которых ко-делеция необходима более агрессивная терапия, как для 1p/19q, мутации в генах IDH, ATRX, промоторе пациентов с глиобластомами [46]. TERT. Некоторые из них (ко-делеция 1p/19q Глиомы II и III степени злокачественности по ВОЗ IDH1 /2 мутация 80% 1 р/19q ко-делеция 30% Нет 1 р/19q ко-делеция 50% Ілисгологическая классификация Дополнительно мутантные гены Олигодендроглиома Астроцитома TERT, CÎC, FUBP1, NOTCH1 ТР53, ATRX Клинический прогноз f Относительно V благоприятный Промежуточный Нет ЮН мутации 20% Неблагоприятный (как для глиобласгом) TERT, EGFR, CDKN2A, MDM4, PTEN, NF1 Группа 1 Группа 2 Группа 3 Рис. 3. Молекулярная классификация глиом II и III на основе генетических мутаций, ассоциированных с клиническими характеристиками (адаптировано из Wen P. Y. et al., 2016). Заключение. Расширение знаний о молекулярных механизмах канцерогенеза доказывает необходимость персонифицированного подхода к лечению онкологических заболеваний. Важным этапом современных исследований глиом стало понимание того, что существуют различные молекулярные варианты глиом, которые отличаются по клиническому поведению и не всегда коррелируют с гистологическими характеристиками. Идентификация генетических и эпигенетических профилей различных типов глиом способствовала выявлению новых диагностических, прогностических и предиктивных молекуляри IDH) уже сегодня рекомендованы для использования в клинической практике [47]. Имеющиеся данные демонстрируют, что молекулярная классификация намного точнее гистологической, и следует ожидать, что уже в ближайшем будущем будет разработана комплексная система диагностики, включающая в себя гистологические особенности и молекулярную информацию об опухоли. Существующие эффективные и недорогие методологии ДНК-диаг-ностики создают предпосылки для быстрого внедрения молекулярной диагностики опухолей в клиническую практику. Литература

A V Kartashev

Russian Research Centre for Radiology and Surgical Technologies; North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov

Email: аrxiator@mail.ru
St. Petersburg, Russia

E I Yakubovich

Russian Research Centre for Radiology and Surgical Technologies

St. Petersburg, Russia

  1. Wesseling P. Classification of Gliomas // Emerging Concepts in Neuro-Oncology.- London: Springer, 2013.- P. 3-20.
  2. CBTRUS 2010 statistical report: Primary brain tumors in the United States, 2004-2006. Central Brain Tumor Registry of the United States. Availiable online: http:// www.cbtrus.org/reports/ (accessed on 3 February 2010).
  3. Дяченко А. А., Субботина А. В., Измайлов Т. Р. и др. Эпидемиология первичных опухолей головного мозга (обзор литературы) // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России.- 2013.- Т. 1, № 13.- http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/ v13/papers/valkov1_v13.html
  4. Louis D. N., Ohgaki H., Wiestler O. D. et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system // Acta neuropathologica.- 2007.- Vol. 114, № 2.- P. 97-109.
  5. Rousseau A., Nutt C. L., Betensky R. A., Iafrate A. J. et al. Expression of oligodendroglial and astrocytic lineage markers in diffuse gliomas: use of YKL-40, ApoE, ASCL1, and NKX2-2 // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology.- 2006.- Vol. 65, № 12.- P. 1149-1156.
  6. Ohgaki H., Kleihues P. Genetic pathways to primary and secondary glioblastoma // The American journal of pathology.- 2007.- Vol. 170, № 5.- P. 1445-1453.
  7. Sanson M., Marie Y., Paris S. et al. Isocitrate dehydrogenase 1 codon 132 mutation is an important prognostic biomarker in gliomas // Journal of Clinical Oncology.- 2009.- Vol. 27, № 25.- С. 4150-4154.
  8. Shete S., Hosking F. J., Robertson L. B. et al. Genome-wide association study identifies five susceptibility loci for glioma // Nat. Genet.- 2009.- Vol. 41 (8).- P. 899-904.
  9. Stacey S. N., Sulem P., Jonasdottir A. et al. A germline variant in the TP53 polyadenylation signal confers cancer susceptibility // Nat. Genet.- 2011.- Vol. 43 (11).- P. 1098
  10. Wrensch M., Jenkins R. B., Chang J. S. et al. Variants in the CDKN2B and RTEL1 regions are associated with high-grade glioma susceptibility // Nat. Genet.- 2009.- Vol. 41 (8).- P. 905-908.
  11. Das P., Puri T., Jha P. et al. A clinicopathological and molecular analysis of glioblastoma multiforme with long-term survival // Journal of Clinical Neuroscience.- 2011.- Vol. 18, № 1.- P. 66-70.
  12. Van den Bent M. J., Brandes A. A., Taphoorn M. J. et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951 // Journal of Clinical Oncology.- 2013.- Vol. 31, № 3.- P. 344-350.
  13. Brennan C., Momota H., Hambardzumyan D. et al. Glioblastoma subclasses can be defined by activity among signal transduction pathways and associated genomic alterations // PloS one.- 2009.- Vol. 4, № 11.- P. 7752.
  14. Cooper L. A. D., Gutman D. A., Long Q. et al. The proneural molecular signature is enriched in oligodendrogliomas and predicts improved survival among diffuse gliomas // PloS one.- 2010.- Vol. 5, № 9.- P. 12548.
  15. Frattini V., Trifonov V., Chan J. M. et al. The integrated landscape of driver genomic alterations in glioblastoma // Nature genetics.- 2013.- Vol. 45, № 10.- P. 1141-1149.
  16. McLendon R., Friedman A., Bigner D. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways // Nature.- 2008.- Vol. 455, № 7216.- P. 1061-1068.
  17. Noushmehr H., Weisenberger D. J., Diefes K. et al. Identification of a CpG island methylator phenotype that defines a distinct subgroup of glioma // Cancer cell.- 2010.- Vol. 17, № 5.- P. 510-522.
  18. Yin H., Parsons D. W., Jin G. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas // New England Journal of Medicine.- 2009.- Vol. 360, № 8.- P. 765-773.
  19. Verhaak R. G., Valk P. J. Genes predictive of outcome and novel molecular classification schemes in adult acute myeloid leukemia // Cancer Treat Res.- 2010.- Vol. 145.- P. 67-83.
  20. Riemenschneider M. J., Jeuken J. W., Wesseling P., Reifenberger G. Molecular diagnostics of gliomas: state of the art // Acta neuropathologica.- 2010.- Vol. 120, № 5.- P. 567-584.
  21. Anderson M. D., Gilbert M. R. Clinical Discussion of the Management of Anaplastic Oligodendroglioma / Oligoastrocytoma (Both Codeleted and Nondeleted) // Journal of the National Comprehensive Cancer Network.- 2014.- Vol. 12, № 5.- P. 665-672.
  22. Jenkins R. B., Blair H., Ballman K. V. et al. A t (1; 19)(q10; p10) mediates the combined deletions of 1p and 19q and predicts a better pro gnosis of patients with oligodendroglioma // Cancer research.- 2006.- Vol. 66, № 20.- P. 9852-9861.
  23. Eoli M., Bissola L., Bruzzone M. G. et al. Reclassification of oligoastrocytomas by loss of heterozygosity studies // International journal of can cer.- 2006.- Vol. 119, № 1.- P. 84-90.
  24. Bettegowda C., Agrawal N., Jiao Y. et al. Mutations in CIC and FUBP1 contribute to human oligodendroglioma // Science.- 2011.- Vol. 333, № 6048.- P. 1453-1455.
  25. Parsons D. W., Jones S., Zhang X. et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme // Science.- 2008.- Vol. 321, № 5897.- P. 1807-1812.
  26. Ichimura K., Pearson D. M., Kocialkowski S. et al. IDH1 mutations are present in the majority of common adult gliomas but rare in primary glioblastomas // Neuro-oncology.- 2009.- Vol. 11, № 4.- P. 341-347.
  27. Dang L., White D. W., Gross S. et al. Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate // Nature.- 2009.- Vol. 462, № 7274.- P. 739-744.
  28. Chowdhury R., Yeoh K. K., Tian Y. M. et al. The oncometabolite 2hydroxyglutarate inhibits histone lysine demethylases // EMBO reports.- 2011.- Vol. 12, № 5.- P. 463-469.
  29. Lu C., Ward P. S., Kapoor G. S. et al. IDH mutation impairs histone demethylation and results in a block to cell differentiation // Nature.- 2012.- Vol. 483, № 7390.- P. 474-478.
  30. Cohen A. L., Holmen S. L., Colman H. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas // Current neurology and neuroscience reports.- 2013.- Vol. 13, № 5.- P. 1-7.
  31. Sanson M., Hosking F. J., Shete S. et al. Chromosome 7p11.2 (EGFR) variation influences glioma risk.// Hum. Mol. Genet.- 2011.- Vol. 20 (14).- P. 2897-2904.
  32. Huse J. T., Aldape K. D. The evolving role of molecular markers in the diagnosis and management of diffuse glioma // Clinical Cancer Research.- 2014.- Vol. 20, № 22.- P. 5601-5611.
  33. Hatanpaa K. J., Burma S., Zhao D., Habib A. A. Epidermal growth factor receptor in glioma: signal transduction, neuropathology, imaging, and radioresistance // Neoplasia.- 2010.- Vol. 12, № 9.- P. 675-684.
  34. Killela P. J., Reitman Z. J., Jiao Y. et al. TERT promoter mutations occur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-renewal // Proceedings of the National Academy of Sciences.- 2013.- Vol. 110, № 15.- P. 6021-6026.
  35. Arita H., Narita Y., Fukushima S. et al. Upregulating mutations in the TERT promoter commonly occur in adult malignant gliomas and are strongly associated with total 1p19q loss // Acta neuropathologica.- 2013.- Vol. 126, № 2.- P. 267-276.
  36. Jiao Y., Killela P. J., Reitman Z. J. et al. Frequent ATRX, CIC, FUBP1 and IDH1 mutations refine the classification of malignant gliomas // Oncotarget.- 2012.- Vol. 3, № 7.- P. 709.
  37. Clynes D., Jelinska C., Xella B. et al. Suppression of the alternative lengthening of telomere pathway by the chromatin remodelling factor ATRX // Nature communications.- 2015.- Vol. 6.- P. 1-11.
  38. Ozawa T., Riester M., Cheng Y. K. et al. Most human non-GCIMP glioblastoma subtypes evolve from a common proneural-like precursor glioma // Cancer cell.- 2014.- Vol. 26, № 2.- P. 288-300.
  39. Suvà M. L. Genetics and epigenetics of gliomas // Swiss Med. Wkly.- 2014.- Vol. 144.- P. 14018.
  40. Hartmann C., Hentschel B., Wick W. et al. Patients with IDH1 wild type anaplastic astrocytomas exhibit worse prognosis than IDH1-mutated glioblastomas, and IDH1 mutation status accounts for the unfavorable prognostic effect of higher age: implications for classification of gliomas // Acta neuropathologica.- 2010.- Vol. 120, № 6.- P. 707-718.
  41. Schittenhelm J., Mittelbronn M., Meyermann R. et al. Confirmation of R132H mutation of isocitrate dehydrogenase 1 as an independent prognostic factor in anaplastic astrocytoma // Acta neuropathologica.- 2011.- Vol. 122, № 5.- P. 651-652.
  42. Brat D. J., Verhaak R. G., Aldape K. D. Comprehensive, integrative genomic analysis of diffuse lower-grade gliomas // The New England journal of medicine.- 2015.- Vol. 372, № 26.- P. 2481-2498.
  43. Ceccarelli M., Barthel F. P., Malta T. M. et al. Molecular profiling reveals biologically discrete subsets and pathways of progression in diffuse glioma // Cell.- 2016.- Vol. 164, № 3.- P. 550-563.
  44. Eckel-Passow J. E., Lachance D. H., Molinaro A. M. et al. Glioma groups based on 1p/19q, IDH, and TERT promoter mutations in tumors // New England Journal of Medicine.- 2015.- Vol. 372, № 26.- P. 2499-2508.
  45. Suzuki H., Aoki K., Chiba K. et al. Mutational landscape and clonal architecture in grade II and III gliomas // Nature genetics.- 2015.- Vol. 47, № 5.- P. 458-468.
  46. Wen P. Y., Reardon D. A. Neuro-oncology in 2015: Progress in glioma diagnosis, classification and treatment // Nature Reviews Neurology.- 2016.- Vol. 12.- № 2.- Р. 69-70
  47. Stupp R., Brada M., van den Bent M. J., Tonn J. C., Pentheroudakis G. High-grade glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Annals of Oncology.- 2014.- P. 93-101.
  48. Barnholtz-Sloan J. S., Davis F. G., Ilyasova D. et al. Brain tumor epidemiology: consensus from the Brain Tumor Epidemiology Consortium // Cancer.- 2008.- Vol. 113.- P. 1953-1968.
  49. Rice T., Decker P. A., Hansen H. M. et al. Variants near TERT and TERC influencing telomere length are associated with high-grade glioma risk // Nat. Genet.- 2014.- Vol. 46 (7).- P. 731-735.
  50. Walsh L. A., Fang F., Yilmaz E. et al. IDH1 mutation is sufficient to establish the glioma hypermethylator phenotype // Nature.- 2012.- Vol. 483, № 7390.- P. 479-483.
  51. Xu W., Yang H., Liu Y. et al. Oncometabolite 2-hydroxyglutarate is a competitive inhibitor of -ketoglutarate-dependent dioxygenases // Cancer cell.- 2011.- Vol. 19, № 1.- P. 17-30.

Views

Abstract - 65

PDF (Russian) - 1

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2016 Kartashev A.V., Yakubovich E.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies