THE WAY OF REDUCING MATERNAL AND PERINATAL MORTALITY IN WOMEN WITH HEMOSTATIC SYSTEM DISTURBANCES

Abstract


The article discusses the dynamics and structure of maternal and perinatal mortality in the Russian Federation, Saint-Petersburg and North-West Federal district. Based on the structure of maternal mortality, caused by hemorrhage, hypertensive disorders, and thromboembolic complications, and the structure of perinatal mortality, caused by decompensation of placental insufficiency, we came to conclusions about the importance of control of the hemostatic system to prevent these complications. The paper presents algorithms for complex prevention of hemostatic system disturbances in pregnant women with congenital and acquired thrombophilia, complicated obstetrical, gynecological or general medical history, complicated pregnancy and signs of the activation of intravascular coagulation, developed in The D.O. Ott Research Institute RAMS. The use of these algorithms allowed to reduce the frequency of major bleeding by 10 times from 1998 to 2011., to prevent thrombotic complications, to decrease the of abruptio placenta by 5 times and led to 2-fold decrease of intrauterine growth retardation in the structure of infant morbidity.

Full Text

В 2007 году Президентом РФ утверждена Концепция демографической политики, в которой объединены политика финансовых доходов, систем охраны труда, семейная политика и мероприятия, направленные на улучшение демографической ситуации, рост рождаемости и улучшение материального положения матерей с детьми. Результатом реализации программы стал прирост рождаемости, который не наблюдался в РФ в течение последних 25 лет. За период с 2007 по 2011 г в Российской Федерации наблюдается рост числа родившихся живыми с 1 581 023 в 2007 г. до 1 762 496 в 2011 г., что составляет около 10%. Подобная положительная динамика за данный период имеет место и в Северо-Западном федеральном округе (СЗФО) с 133 774 до 151108. В Санкт-Петербурге число родившихся живыми возросло с 2007 по 2011 г. на 30%. По мере усовершенствования методов профилактики, диагностики и лечения за период с 1980 г. по 2011 г наблюдалось снижение показателя материнской смертности с 68 до 16,2 на 100 тыс. живорожденных. Подобная положительная динамика от 74 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 мечена также в Санкт-Петербурге и в Северо-Западном федеральном округе, однако эта тенденция не имела устойчивости. За период с 2006 по 2011 г. минимальный показатель материнской смертности в СЗФО составил 14,5 (на 100 тыс. живорожденных) в 2007 г., а максимальный 22,5 (на 100 тыс. живорожденных) в 2008 г., в Санкт-Петербурге минимальный показатель 15,9 (на 100 тыс. живорожденных) в 2008 г., а максимальный 25,7 (на 100 тыс. живорожденных) в 2009 г. Отсутствие стойкого снижения материнской смертности требует дальнейшей разработки мероприятий по ее снижению. В Российской Федерации в 2011 г. в структуре материнской смертности преобладали случаи смерти беременных после 28 недель беременности, а также рожениц и родильниц (259 случаев), на втором месте случаи смерти беременных до 28 недель (24 случая), и наименьшее число случаев смерти было связано с внематочной беременностью (8 случаев). Экстрагенитальные заболевания занимали наибольшую долю в структуре материнской смертности и составили 35,4%, за ними по частоте следуют кровотечения (17%), преэклампсия, эклампсия (10,9%), септические осложнения (10,9%), ТЭЛА (6,1%), осложнения анестезии (4,8%). В СЗФО и Санкт-Петербурге также на первом месте среди причин материнской смертности остаются экстрагенитальные заболевания. При этом удельный вес кровотечений в 2011 г. в СЗФО оказался значительно выше, чем в РФ (23,3%). В 2011 г. Санкт-Петербурге впервые, по сравнению с другими регионами, ТЭЛА (16,6%) в структуре материнской смертности разделила второе место с кровотечениями (16,7%) и септическими осложнениями (16,7%). Аналогичная тенденция наблюдается и в других экономически развитых странах. На территории Европейского Союза ежегодно от 335 до 1000 женщин умирают во время беременности или по причинам, связанным с ее осложнениями [1]. В странах Европы за 2003-2004 г. показатель материнской смертности колебался от 0 до 29,6 и в среднем составлял 6,3 (на 100 тыс. живорожденных). Минимальный показатель материнской смертности за данный период отмечен в Греции (1,9 на 100 тыс. живорожденных), максимальный в Эстонии (29,6 на 100 тыс. живорожденных). Среди причин материнской смертности в развитых странах большой удельный вес имеют тромбоэмболические осложнения (Словения - 25%, Чехия — 21%, Латвия — 20%), напротив, в развивающихся странах основной причиной материнской смертности являются геморрагические осложнения. [2] В целом, надо отметить, что почти все случаи материнской смерти (99%) происходят в раз вивающихся странах. Более половины этих случаев происходит в Африке к югу от Сахары и почти одна треть — в Южной Азии. Коэффициент материнской смертности в развивающихся странах составляет 240 на 100 тыс. случаев рождения живых детей по сравнению с 16 на 100 тыс. в развитых странах [3]. Среди причин материнской смертности от кровотечений в РФ преобладают преждевременная отслойка (ПОНРП) и предлежание плаценты, удельный вес которых составил 53,2% в 2011 г., при этом частота кровотечений, связанных с ПОНРП, в 4 раза превышает частоту кровотечений, связанных с предлежанием плаценты. Кровотечения в последовом и раннем послеродовом периоде в 2011 г. занимают второе место в структуре материнской смертности от кровотечений и имеют удельный вес 38,3%. За последние 10 лет на 1000 родов в РФ приходится порядка 12,92-17,88 случаев кровотечений в последовом и послеродовом периоде и от 9,21 до 8,4 случаев преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, при этом 1/3 этих случаев сопровождается массивной акушерской кро-вопотерей. Несмотря на то, что динамика частоты этих состояний имеет тенденцию к снижению, что подтверждается показателями последних лет, необходимо дальнейшее совершенствование профилактики и акушерской помощи при кровотечениях. В период с 2007 по 2011 г. наблюдалось и снижение перинатальной смертности. В РФ данный показатель снизился с 9,07 до 7,16%о, с 8,36 до 6,29%о с СЗФО, в Санкт-Петербурге в 2011 г. он составил 3,69% . В структуре перинатальной смертности наибольшую долю составила мертворождаемость — 62,7%, а 37,3% — ранняя неонатальная смертность. Аналогичное соотношение (2 : 1) между мер-творождаемостью и ранней неонатальной смертностью наблюдается и в экономически развитых странах Европы (Швеция, Германия, Австрия) [4]. Необходимо отметить, что 84,3% случаев мертворо-ждаемости обусловлены антенатальной гибелью плода, основная причина которой — декомпенсация плацентарной недостаточности, протекающей с задержкой внутриутробного развития плода, нарушением плацентарной гемодинамики, ПОНРП. Исходя из структуры материнской смертности, в которой основными причинами являются кровотечения, гипертензивные расстройства и тромбоэмболические осложнения, и структуры перинатальной смертности, в основе которой лежит мертворождаемость в результате декомпенсации плацентарной недостаточности, необходимо уделять пристальное внимание нарушениям в системе гемостаза, играющим решающую роль в патогенезе перечисленных осложнений. МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 75 Общая частота тромбоэмболических осложнений (ТЭО) при беременности составляет 1 на 1200 беременностей и зависит от возраста беременной [5]: у женщин до 35 лет — около 1 на 1600 беременностей [6], и 1 на 800 у женщин старше 35 лет [5, 6]. Частота наступления смерти, связанной с тромбоэмболическими осложнениями при беременности, наблюдается в одном случае на 70 000 беременностей [7], что в 12 раз чаще по сравнению с небеременными, у которых соответствующий риск составляет 1 случай на миллион человек. При беременности возникают изменения кровеносных сосудов под воздействием прогестерона, в результате чего с конца I триместра нарастает явление венозного стаза. Сдавление тазовых вен при поздних сроках беременности затрагивает, в основном, левые отделы венозной системы, что обусловливает более высокую частоту тромбозов глубоких вен (ТГВ) слева (до 90%), по сравнению с частотой таковых у небеременных (55%). От 72 до 80% ТЭО, связанных с беременностью,— это тромбозы глубоких вен [6] и от 20 до 25% — ТЭЛА [5, 8]. Половина этих случаев развивается при беременности и половина — в послеродовом периоде [8, 9]. До 72% ТГВ при беременности являются илеофеморальными, что создает больший риск эмболии при беременности [8]. За последние 50 лет изучение вопроса наследственной предрасположенности к нарушениям гемостаза привело к открытию мутаций и полиморфизмов ряда генов: мутация фактора V Лейден, гена протромбина, наследственный дефицит протеинов С и S, антитромбина III. Носительство неблагоприятных мутаций усугубляет изменения, происходящие в сосудистой системе при беременности, и может стать решающим в запуске процесса тромбообразования. По данным O. Wu и соавт. (2006), при наличии мутации фактора V Лейден и мутации G20210A в гене протромбина риск ТЭО значительно возрастает (OR = 34,40 (95% CI, 9,86-120,05) и OR = 26,36 (95% CI, 1,24-559,2) соответственно) [10]. Комбинация мутации фактора V Лейден и мутации G20210A в гене протромбина удваивает риск тромбообразования [11]. Описано также значительное возрастания риска тромбоза при гомозиготном носительстве мутации фактора V Leiden (RR=41,3 (95% CI 4,1-419,7)) по сравнению с ее гетерозиготной формой RR=9,2 (95% CI 0,8-103,2) [12]. Дефицит антитромбина III относится к редким видам тромбофилии, но несет наивысший тромбогенный риск [13]. Среди беременных с дефицитом антитромбина частота ТЭО составляет 32-44% [6]. При дефиците протеинов С и S риск тромбоза при беременности составляет 3-10% и 0-6% соответственно. Наличие наследственной тромбофилии неблагоприятно не только в отношении тромботических осложнений, но и развития акушерских осложнений, таких как невынашивание беременности, преэклам-псия, задержка внутриутробного развития плода. По данным А. Д. Макацарии, В. О. Бицадзе, тром-бофилия выявлена в 65-100% случаев при акушерской патологии. Данные систематического обзора 79 работ показали повышенный риск развития гестоза тяжелой степени, ПОНРП, задержки внутриутробного развития плода у носителей мутации фактора V Лейден, мутации G20210A в гене протромбина [10]. Наличие мутации фактора V Лейден, дефицита антитромбина III, протеина C, протеина S также увеличивает риск мертворождения, по данным исследования, проведенного с участием 1384 пациентов [14]. Наличие гипергомоцистеинемии является также неблагоприятным в отношении развития акушерских и тромботических осложнений. Систематический обзор и мета-анализ 19 исследований (n=21326), проведенный M. Hogeveen и соавт. (2011), демонстрирует важную роль наличия мутации С677/T в гене MTHFR в развитии задержки внутриутробного развития плода [15]. Антифосолипидный синдром (АФС) занимает особое место среди патологических состояний, обусловливающих развитие акушерских осложнений, в том числе приводящих к материнской смертности. Женщины с антифосфолипидным синдромом находятся в группе высокого риска по развитию тромбозов и нуждаются в тромбопрофилактике, начиная с ранних сроков беременности. У 83% пациенток с АФС с наличием антител к Р2-гликопротеину-1 имеются указания на тромбозы в анамнезе [16]. Женщины с АФС без тромботического анамнеза без профилактики имеют риск развития тромбозов при беременности 1% [17, 18]. В целом, риск тромбозов при беременности у женщин с АФС составляет 5-12% [19]. Фатальным состоянием при АФС является его катастрофическая форма, или катастрофический ан-тифосфолипидный синдром (КАФС) (синдром Ашерсона). Он проявляется множественными тромбозами жизненно важных органов и развитием синдрома полиорганной недостаточности (ПОН) на фоне высокого титра антифосфолипидных антител (АФА) [20]. В исследовании J. A. Gomez-Puerta и соавт. проанализировано 15 случаев КАФС при беременности и в послеродовом периоде, зарегистрированных в течение 30 последних лет [21]. У 7 пациенток (46%) КАФС привел к смерти. В этих случаях наиболее частыми клиническими проявлениями заболевания были массивные множественные тромбозы, панцитопения и ДВС. 76 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 При АФС описана высокая частота синдрома потери плода, включая мертворождение (23,46—59,4%) [22-24], преэклампсии (10-23,1%) [19, 22, 24, 25], преждевременных родов (32-65%) [26], задержки внутриутробного развития плода (12-30%) [19], тромбоэмболических осложнений при беременности (5-12%) [19]. Наиболее неблагоприятное влияние на течение беременности оказывает выявление антител к ß2-гликопротеину-1. В крупном систематическом обзоре K. Abou-Nassar при выявлении данного вида антител отмечалась преэклампсия (OR 19,14, 95% CI 6,34-57,77), задержка внутриутробного развития плода (OR 20,03; 95% CI 4,59-87,43), поздние потери плода (OR 23,46, 95% CI 1,21-455,01) [22]. В созданном в 2006 г. в НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта инновационном Центре диагностики и лечения тромбофилии ежегодно обследуется и проходит лечение около 3000 амбулаторных пациенток из группы риска по материнской и перинатальной смертности. В стационаре работает специализированное отделение патологии беременности на 40 коек, где ежегодно получают лечение 1200 беременных с нарушениями системы гемостаза. Такая связь амбулаторного и стационарного звена Центра обеспечивает преемственность в ведении пациенток на этапе подготовки к беременности, при ее наступлении и ведении беременности. Обследование пациенток с тромбофилией и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом проводится в лабораториях биохимии, иммунологии, эндокринологии, генетики НИИ АГ, которые ежегодно выполняют 14,5 тысяч исследований тромбофиличес-ких полиморфизмов, 55 тысяч иммунологических исследований, более 94 тысяч гемостазиологических исследований. Полноценную лечебно-диагностическую помощь позволяет осуществить программа высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП) по профилю «акушерство и гинекология», включающая комплексное лечение при привычном невынашивании беременности, вызванном тромбофиличес-кими мутациями, АФС-синдромом; плацентарной недостаточности, сопровождающейся задержкой роста плода, преэклампсии в сроке до 34 недели беременности. С 2006 по 2012 г. количество квот в НИИ АГ на высокотехнологичное лечение по акушерству и гинекологии возросло в 6 раз. Стандарты обследования при оказании высокотехнологичной помощи, разработанные в ФГБУ «НИИ АГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, включают: выявление содержания антифосфолипидных антител и антител к кофакторам фосфолипидов (тест на волчаночный антикоагулянт, антитела к ß2-глико-протеину, кардиолипину, протромбину, аннексину-5, фофатидилсерину, фосфатидилинозитолу и фосфати-диловой кислоте) методом иммуноферментного анализа, также определяется содержание гомоцистеина, генетическое исследование проводится методом биочипов. В комплекс обследования входит определение мутаций в генах, ответственных за обмен гомоцисте-ина: MTHFR (677 OT), MTRR (66 A<G), MTR (2756 A>G (D[Asp]>G[Gly]), в генах факторов свертывания крови: F1 (455 G>A), F2 (20210 G>A), F5 (161G>A (Arg506Gln- Мутация Лейдена), в генах факторов фибринолитической системы: PAI-1 (5G>4G в -675 в положении промотор-ной области гена), PLAT (I/D), а также в генах тромбоцитаных рецепторов: GpIa(ITGA2) 807 C>T, GpIIIa(ITGB3) 1565 T>C (Leu33Pro), PLA1/PLA2, GpIba (Thr145Met, 3550 C>T). Заслуживает быть отмеченным тот факт, что широко применяемая скрининговая коагулограмма не обладает достаточной диагностической ценностью, и для адекватной оценки риска тромботических или геморрагических осложнений требуется проведение дополнительных тестов: определение числа тромбоцитов в периферической крови и их функциональной активности, содержания естественных антикоагулянтов (антитромбина, нарушений в системе протеина С) и факторов свертывания крови, содержания маркеров активации свертывания крови (Д-димеров, комплекса тромбин-антитромбин, плазмин-антиплазмин). Методом лечения пациентов в рамках высокотехнологической помощи является терапия с использованием генно-инженерных препаратов и экстракорпоральных методов лечения (аппаратный плазмаферез, каскадная плазмафильтрация, иммуносорбция) с последующим введением иммуноглобулинов под контролем молекулярных диагностических методик, имму-ноферментных, гемостазиологических методов исследования. Согласно вышеперечисленным алгоритмам высокотехнологичной медицинской помощи за период с 2007 по 2012 г. в специализированном отделении патологии беременности НИИ АГ было обследовано и пролечено 1280 женщин с тромбофилией. В ФГБУ «НИИ АГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН совместно с лабораторией пренатальной диагностики врожденных и врожденных заболеваний была разработана балльная шкала оценки степени риска осложнений беременности при наследственной тромбофилии (табл. 1), позволившая создать алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при тромбофилии различной степени риска. Использование шкалы риска и данного алгоритма позволяет осуществлять патогенетические подходы к профилактике осложнений на этапе планирования и ведения бере МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 77 Т аблица 1 Оценка степени риска осложнений беременности при наличии тромбофилических полиморфизмов (Зайнулина М. С. и др., 2005) Фактор риска Баллы Гетерозиготный полиморфизм в гене PLAT, гетерозиготный полиморфизм в гене фибриногена 0 Гетерозиготные полиморфизмы по неблагоприятным аллелям генов рецепторов тромбоцитов GPIIIA, 1 GPIA и PAI-1, гомозиготные полиморфизмы в гене PLAT, в гене фибриногена Гетерозиготный полиморфизм в гене MTHFR, гомозиготные полиморфизмы в генах рецепторов 2 тромбоцитов GPIIIA, GPIA и PAI-1 Гомозиготный полиморфизм в гене MTHFR, гетерозиготная мутация фактора V Leiden и гетерози 3 готный полиморфизм в гене протромбина Гомозиготная мутация фактора V Leiden и гомозиготный полиморфизм в гене протромбина 4 менности в группах риска с применением индивидуального подхода к пациентке исходя из особенностей анамнезе и генетического статуса. Женщины с анти-фосфолипидным синдромом, наследственной тромбо-филией и гипергомоцистеинемией входят в группу высокого риска развития тромботических осложнений и неблагоприятного течения беременности (табл. 2). Подбор дозы и контроль эффективности антикоа-гулянтной терапии проводится наиболее чувствительным и информативным лабораторным тестом, который отражает фармакологическое действие НМГ — определением анти-Ха активности в плазме крови. Целью мониторирования терапии низкомолекулярными гепаринами является достижение Таблица 2 Алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при тромбофилии различной степени риска Группа риска Тактика ведения Высокий риск Наследственная тромбофилия, баллы >4 АФС Гипергомоцистеинемия Умеренный риск Наследственная тромбофилия, баллы 2—3 Низкий риск Наследственная тромбофилия, баллы 0—1 Прегравидарная оценка показателей свертывающей системы крови. Динамический контроль показателей свертывающей системы крови при беременности. Назначение антиагрегантов и антикоагулянтов под контролем показателей свертывания крови на этапе подготовки к беременности и длительный прием препаратом во время беременности и в течение 1—2 мес после родоразрешения Прегравидарная оценка показателей свертывающей системы крови. Динамический контроль показателей свертывающей системы крови при беременности. Коррекция гемостаза курсами антиагрегантов и антикоагулянтов при возникновении нарушений свертывающей системы крови, начиная с I триместра беременности Динамический контроль показателей свертывающей систем крови, начиная с I триместра беременности, 1 раз в 4 недели и прием поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту и витамины группы В Основные усилия по предотвращению тяжелых осложнений беременности должны быть направлены на раннюю диагностику и коррекцию нарушений в системе свертывания. Патогенетические подходы к профилактике осложнений на этапе планирования и ведения беременности включают: лечение гиперго-моцистеинемии с применением активной формы фолиевой кислоты — метафолина — и витаминов группы В, коррекцию функции тромбоцитов антиаг-регантами, применение антикоагулянтов (низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при выявлении признаков активации внутрисосудистого свертывания крови, антиоксидантов (омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, эссенциале). пика анти-Ха активности через 4 часа после инъекции. Терапевтическая область анти-Ха активности составляет 0,64-0,96 ед/мл, профилактическая область — 0,16-0,24 ед/мл. Данное исследование позволяет корректно подобрать дозы и режим введения НМГ и избежать геморрагических осложнений. Контроль эффективности антиагрегантной терапии проводится при исследовании индуцированной агрегации тромбоцитов с аденозиндифосфатом (АДФ) (в концентрации 2 мкМ и 0,2 мкМ). Контроль изменений в свертывающей системе крови проводится при исследовании расширенной коагулограммы по 10 параметрам (индекс АПТВ, протромбиновый индекс, МНО, концентрация фибриногена, тромбино- 78 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 вое время, РФМК, скрининговый тест на волчаноч-ный антикоагулянт, антитромбин III, Д-димер, содержание VIII фактора свертываемости крови). Для уточнения факторов риска тромботических осложнений нами были проанализированы причины и сопутствующие факторы возникновения венозных тромбозов у 102 женщин: 67 беременных и 35 родильниц. Полученные данные позволили сформулировать основные риски развития тромбоэмболических осложнений при беременности, такие как отягощенный тромботический анамнез, личный или семейный (OR 24,26; 95% CI, 3,18-184,9), анти-фосфолипидный синдром (OR 21,20; 95% CI, 2,76-162,53), мутация фактора V Лейден (F5 1691G>A) (OR 10,5; 95% CI, 2,36-46,72), мутация 20210 G>A в гене протромбина (OR 5,08; 95% CI, 1,07-24,11), мультигенные формы тром-бофилии (с тремя и более неблагоприятными генотипами по генам тромбофилии (OR 2,73; 95% CI, 1,50-4,97), наличие двух и более неблагоприятных гомозиготных генотипов (OR 2,90; 95% CI, 1.08-7,81), беременность, наступившая после стимуляции овуляции или ЭКО (OR 14,13; 95% CI, 1.8-110,8), сопутствующая экстрагенитальная патология: варикозная болезнь (OR 14,45; 95% CI, 7,36-28,37), ожирение (OR 2,37; 95% CI, 1,23-4,55), артериальная гипертензия (OR 2,39; 95% CI, 1,29-4,43), отягощенный акушерский анамнез (невынашивание беременности, мертворо-ждение, ПОНРП, тяжелое течение гестоза, хроническая плацентарная недостаточность) (OR 11,77; 95% CI, 3,99-34,76) [27, 28]. Нами также отмечено, что у беременных с высоким риском развития ТЭО нарушения в системе гемостаза развивались с I триместра беременности и проявлялись активацией внутрисосудистого свертывания крови и повышением агрегационной активности тромбоцитов, что выражалось в увеличении концентрации Д-димера и РФМК в плазме крови в 1,5 раза и степени и скорости индуцированной агрегации тромбоцитов в 1,3 раза, что подтверждает важность мониторирования системы гемостаза с ранних сроков беременности [27, 28]. С учетом вышеперечисленных факторов риска выделена группа беременных с высоким риском тромботических осложнений, которым с раннего срока проводилась профилактика ТЭО антиагрегантами и длительными курсами низкомолекулярных гепари-нов под контролем свертывающей системы крови. Проведение профилактики в данной группе позволило предотвратить развитие тромбозов в 100% случаев, избежать геморрагических осложнений и акушерских кровотечений, а также значительно улучшить исходы беременности. На фоне проводимой терапии не наблюдалось развития тяжелых форм гестоза, не выявлено случаев ПОНРП, достоверно реже встречалась ЗВРП (1,72% и 15,63% соответственно, р<0,01), достигнута достоверно более низкая частота преждевременных родов по сравнению с группой с венозными тромбозами (1,72% и 11,76% соответственно, p<0,05) [27, 28]. В группе с развившимися венозными тромбозами хирургическая профилактика ТЭЛА потребовалась 22 женщинам (21,57% случаев), т. е. чаще, чем каждой пятой пациентке. 15 больным выполнено кли-пирование нижней полой вены. Показанием к установке каваклипсы явилось наличие эмбологенных (флотирующих) тромбов, диагностированных по результатам ультразвукового дуплексного сканирования с цветовым допплеровским картированием, а также развитие тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии, которое диагностировано у 7 пациенток. 5 каваклипс установлено при беременности (при сроках: 12 нед, 25/26 нед, 28/29 нед, 29/30 нед и 33 нед беременности), 5 каваклипс — во время операции кесарева сечения и 5 — в послеродовом периоде. При изучении отдаленных результатов лечения данных больных в течение 5 лет отмечена реканализация тромбов до 75-90%, клипированный участок нижней полой вены сохранял проходимость, внутрипросветные тромбы в нижней полой вене, подвздошных венах не определялись. Смещения кава-клипсы, случаев развития тромбоэмболии легочной артерии, даже мелких ее ветвей, за весь период наблюдения после установки каваклипсы не выявлено. Таким образом, метод каваклипирования титановой клипсой конструкции Н. А. Гордеева является надежным и безопасным методом хирургической профилактики ТЭЛА при выявлении флотирующего тромбоза в системе НПВ [27-29]. При проведении морфологических и иммуноги-стохимических исследований плацент нами обнаружена связь клинических проявлений, наличия склонности к активации прокоагуляционного звена гемостаза и особенностей плацентарного кровообращения. При ПОНРП выявлено значительное повышение количества маточно-плацентарных артерий с экспрессией тромбомодулина (61%) и фактора Виллебранда (51%), имеющих узкий просвет и неполную децидуальную перестройку, по сравнению с контрольной группой (12% и 14% соответственно) [30, 31]. Необходимо отметить, что при ПОНРП и у беременных с гестозом тяжелой степени обнаружено повреждение локальных плацентарных механизмов, предотвращающих процесс свертывания в межворсинчатом пространстве, в виде снижения МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 79 экспрессии антикоагулянтного плацентарного протеина аннексина-5 в синцитиотрофобласте (экспрессия в контрольной группе — 100%, в группе ПОНРП — 16%, при гестозе тяжелой степени — 23%, р<0,001) [30, 31]. Проявлением дисфункции эндотелия при ПОНРП и гестозе тяжелой степени является дефицит эндотелиальной NO-синтазы в синцитиотрофобласте (экспрессия в контрольной группе — 97,35%, в группе ПОНРП — 58,28%, при гестозе тяжелой степени — 54,17%, р<0,001) [30, 31]. Патологические изменения эндотелия приводят к нарушению регуляции сосудистого тонуса, тромборезистентности сосудистой стенки, адгезии лейкоцитов и проницаемости сосудов, что ведет к декомпенсации плацентарной недостаточности, клинически проявляющейся ПОНРП. Полученные данные позволяют установить патогенетическую связь между наследственной склонностью к активации свертывания крови, локальным состоянием антикоагулянтной защиты, особенностями плацентарного кровообращения и осложнениями беременности, такими как гестоз тяжелой степени, плацентарная недостаточность, ПОНРП. Нами обследованы 93 беременных с плацентарной недостаточностью и задержкой внутриутробного развития плода (ЗВУР). Диагноз плацентарной недостаточности устанавливался на основании данных ультразвукового исследования (УЗИ) с фетометрией. У 53 (56,98%) беременных обнаружена наследственная тромбофилия. С терапевтической целью применены НМГ и антиагреганты. Использование алгоритмов ведения беременных с наследственной тромбофилией и наличием хронической плацентарной недостаточности с задержкой внутриутробного развития плода привело к нормализации показателей допплерометрии соответственно сроку гестации, достоверному снижению сосудистой резистентности в маточных артериях и артерии пуповины (p<0,01 и p<0,001 соответственно). При гистологическом исследовании плаценты пациенток иммунологические депозиты на мембране синцитиотрофобласта выявлены в достоверно меньшем числе наблюдений, чем у беременных с ЗВРП и наследственной тром-бофилией, не получивших в составе комплексной терапии НМГ и антиагреганты (р<0,001). Общий процент женщин, родоразрешенных досрочно, в том числе посредством кесарева сечения, в подгруппах, не получивших НМГ и антиагреганты, достоверно выше (62%) в сравнении с подгруппами, получивших НМГ и антиагреганты в составе комплексной терапии ЗВРП (30,81%) (р<0,001). Таким образом, применение данных алгоритмов у пациенток с наследственной тромбофилией и хронической пла центарной недостаточностью с задержкой внутриутробного развития плода привело к статистически достоверному улучшению показателей коагулограммы, показателей допплерометрии плацентарного кровотока, снижению процента досрочного родоразреше-ния, в том числе путем кесарева сечения [32]. Особое значение имеют изменения системы гемостаза, проявляющиеся активацией внутрисосудисто-го свертывания, при тяжелом течении гестоза. У беременных с тяжелым течением гестоза наблюдаются дисфункция эндотелия, активация внутрисосудисто-го свертывания крови и фибринолиза, что проявляется повышением содержания фибронектина в крови (в 1,4 раза выше, чем в контрольной группе), уровня Д-димеров (в 1,4 раза выше), комплекса плазмин-Р2-антиплазмин (в 1,5 раза выше), причем содержание плазмин-а2-антиплазминового комплекса имеет выраженную корреляционную взаимосвязь с величиной интраоперационной кровопотери при родоразре-шении (коэффициент корреляции 0,67) [33, 34]. Последнее подтверждает коагулопатический механизм массивных кровотечений при тяжелом течении гестоза и требует специфического подхода к их профилактике с позиции особенностей гемостаза. Методом профилактики коагулопатических кровотечений во время операции кесарева сечения у женщин с гестозом является применение аутоплаз-мотрансфузии, интраоперационной реинфузии крови [35, 36], применение антифибринолитиков при признаках активации фибринолитической системы (транексамовая кислота) [33, 34]. Проведенные нами исследования показали, что кровопотеря у женщин с гестозом легкой и средней степени при выполнении аутоплазмотрансфузии достоверно ниже: 701±92 мл по сравнению с теми пациентками, которым аутоплазмотрансфузия не проводилась (группа сравнения) 754±82 мл (р<0,05) [35]. В послеоперационном периоде выявлено, что уровень Д-димеров на 1-е и 3-и сутки после родоразреше-ния у женщин группы сравнения достоверно выше: 546,1±123,6 нг/мл и 831,4±105,5 нг/мл (р<0,001); 604,8±114,7 нг/мл и 819,1±126,8 нг/мл (р<0,001). Выявлены более высокие показатели фактора Виллеб-ранда у женщин группы сравнения на 1-е и 6-8-е сутки после операции: 2,7±1,0 Ед/мл и 4,6±1,0 Ед/мл (р<0,001); 2,4±0,5 Ед/мл и 3,1±0,9 Ед/мл (р<0,05). Показатели скорости и степени агрегации тромбоцитов с индуктором АДФ у родильниц группы сравнения в первые 24 часа после родов были также достоверно выше: 63,0±9,4% в минуту и 80,3±12,0% в минуту (р<0,001), 70,9±9,9% и 78,1±12,4% (р<0,05) соответственно. Таким образом, использование аутологичной плазмы при родо- 80 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 разрешении беременных с гестозом способствует нормализации гемостатического потенциала. Анализ полученных данных позволяет заключить, что использование аутоплазмы снижает риск развития тромботических и тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде [35]. Исследование результатов интраоперационной реинфузии эритроцитов у пациенток с анемией в послеоперационном периоде выявило достоверно более значимое снижение уровня гемоглобина у тех родильниц, которым реинфузия не проводилась (группа сравнения) в 1-е, на 3-и и на 6-8-е сутки (р<0,001). Содержание тромбоцитов и лейкоцитов в сравниваемых группах до и после операции достоверно не различалось (р>0,05) [34]. Таким образом, применение интраоперационной реинфузии эритроцитов позволяет эффективно восстанавливать показатели гемоглобина, эритроцитов и гематокрита и уменьшает частоту переливания донорской крови на 20% после кесарева сечения [38]. Особое значение следует придавать ведению беременных с невынашиванием, поскольку именно они являются группой высокого риска по формированию плацентарной недостаточности, мертворождению, ПОНРП, перинатальной смертности. Обследованы 106 беременных с невынашиванием. 2 и более тромбо-филических полиморфизма встречались у 82 пациенток (77,35%), что достоверно чаще по сравнению с контрольной группой (физиологическое течение беременности), где частота ее обнаружения составила 47,22%. При оценке частоты выявления каждого полиморфизма в отдельности выявлено, что частота встречаемости полиморфизмов генов, отвечающих за нарушения в системе фибринолиза — PAI-1 и PLAT, при невынашивании достоверно превышала таковую в контрольной группе (78,30% и 44,34%; 58,33% и 19,44% соответственно, р<0,05). При применении антикоагулянтов (НМГ) и антиагрегантов (курантил) у беременных с невынашиванием беременности была достоверно ниже общая частота гестоза по сравнению с контрольной группой (р<0,001), не наблюдалось случаев преэклам-псии и эклампсии, тромбозов и ПОНРП. Также не отмечено случаев прерывания беременности, при этом в группе сравнения (с невынашиванием и без патогенетической терапии НМГ и курантилом) частота прерывания беременности составила 18%, что было значимо чаще, чем в контрольной группе — 3,57% (р<0,05). Частота срочных родов (89,29%) значительно превышала таковую в группе сравнения (70%) (р<0,05) и достоверно не отличалась от частоты срочных родов в контрольной группе (100%) [37]. В 37,5% случаев в нашем исследовании невынашивание развивалось на фоне АФС. При обследовании 113 женщин, имеющих антифосфолипидный синдром и невынашивание, наряду с выраженными изменениями в системе гемостаза было обнаружено достоверное снижение относительного и абсолютного содержания T-регуляторных лимфоцитов, значимое повышение показателей относительного содержания CD19+ и CD8+-лимфоцитов, снижение относительного и абсолютного количества CD16+CD56+ — клеток и уровня активированных NK-клеток. Наличие патогенетической взаимосвязи между уровнями T-регуляторных лимфоцитов и концентрациями аутоантител подтверждается коэффициентами корреляции: r=-0,43 для антифосфолипидных антител и r=-0,40 для антитела к Р2-гликопротеину [38-40]. В НИИ АГ с 2008 по 2012 гг. внедрены новые технологии в ведении беременности у женщин с ан-тифосфолипидным синдромом. Пациенткам с анти-фосфолипидным синдромом проводится 2 курса лечения внутривенным иммуноглобулином в I и II триместре (курсовая доза 600 мл — 30 г) [38-40]. Применение внутривенного иммуноглобулина на фоне стандартной терапии привело к снижению титра антифосфолипидных антител (антител к протромбину и аннексину-5 на 22% и 20% соответственно, антител к Р2-гликопротеину в 3,9 раза, содержания антифосфолипидных антител на 45%), повышению уровня Т-регуляторных лимфоцитов (увеличение уровня Тген практически до аналогичного в контрольной группе (6,27±1,32%), в то время как у беременных группы сравнения количество этих клеток оставалось прежним — 3,42±0,28%), нормализации иммунологических показателей (снижению Т-цитотоксических лимфоцитов на 25%, В-лимфо-цитов — на 33%) и улучшению исходов беременности (снижение частоты угрозы выкидыша в 3 раза, угрозы преждевременных родов — на 54%, развития гестоза — на 37%, плацентарной недостаточности — в 4 раза; задержка внутриутробного развития плода наблюдалась в 5,7 раз реже). Таким образом, в комплексном лечении женщин с антифосфолипид-ным синдромом при беременности важнейшим компонентом лечебно-профилактических мероприятий должно стать целенаправленное воздействие на им-мунорегуляторное звено, в частности на уровень и активность Т-регуляторных лимфоцитов [38-40]. Применение комплексной профилактики коагуло-патий у беременных с врожденной и приобретенной тромбофилией, отягощенным акушерско-гинекологическим, соматическим анамнезом, осложненным течением беременности и признаками активации внутри-сосудистого свертывания крови позволило снизить в НИИ АГ частоту массивных кровотечений (>20% ОЦК) в 10 раз в период с 1998 по 2011 гг., предот МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 81 вратить тромботические осложнения, снизить частоту преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты в 5 раз до 0,3%, а также частоту задержки внутриутробного развития плода в 2 раза до 25,8V в структуре заболеваемости новорожденных. В перспективе дальнейшее развитие и совершенствование диагностических и лечебных алгоритмов, анализ эффективности новых методов терапии, реализация программы «Клинико-патогенетические аспекты терапии и профилактики акушерских осложнений у женщин с тромбофилией» в лечебных учреждениях Северо-Западного федерального округа России, а также разработка всероссийских протоколов ведения беременных с тромбофилией

About the authors

M S Zainulina

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences

Email: zainulina@yandex.ru

References

  1. European Perinatal Health Report. Better statistics for better health for pregnant women and their babies // European Union. — 2008. — Р. 280.
  2. Bouvier-Colle M.-H., Mohangoo A. D., Gissler M. et al. What about the mothers? An analysis of maternal mortality and morbidity in perinatal health surveillance systems in Europe. BJOG. — 2012. — Vol. 119 (7). — Р. 880—890.
  3. Maternal mortality. Media centre WHO. — Fact sheet № 348. — 2012.
  4. European health for all database (HFA-DB). — World Health Organization Regional Office for Europe Updated. — July 2012.
  5. Simpson E. L., Lawrenson R. A., Nightingale A. L., Farmer R. D. Venous thromboembolism in pregnancy and the puerperium: incidence and additional risk factors from a London perinatal database // Brit. J. Obstet Gynecol. — 2001. — Vol. 108. — Р. 56—60.
  6. Greer I. A. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues // Lancet. — 1999. — Vol. 353. — Р. 1258—1265.
  7. Lewis G. Why Mothers Die 2000—2002. Report of the Confidential Enquiry into Maternal Deaths in the UK. — London: RCOG Press, 2004. — 350 p.
  8. James A. H., Jamison M. G., Brancazio L. R. et al. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2006. — Vol. 194. — Р. 1311—1315.
  9. Jacobsen A. F., Skjeldestad F. E., Sandset P. M. et al. Incidence and risk patterns of venous thromboembolism in pregnancy and puerperium — a register-based casecontrol study // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol. 198. — Р. 231—237.
  10. Wu O., Robertson L., Twaddle S. et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study // Health Technol Assess. — 2006. — Vol. 10 (11). — Р. 1-110.
  11. Gerhardt A., Scharf R. E., Beckmann M.W. et al. Prothrombin and factor V mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and the puerperium // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342 (6). — Р. 374-380.
  12. Martinelli I., Legnani C., Bucciarelli P. et al. Risk of pregnancy-related venous thrombosis in carriers of severe inherited thrombophilia // Thromb Haemost. — 2001. — Vol. 86 (3). — Р. 800-803.
  13. Jilma B., Kamath S., Lip G. Y. H. Antithrombotic therapy in special circumstances. II. In children, thrombophilia, and miscellaneous conditions // BMJ. — 2003. — Vol. 326. — Р. 93-96.
  14. Preston F. E., Rosendaal F. R., Walker I. D. et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia // Lancet. — 1996. — Vol. 348 (9032). — Р. 913-916.
  15. Hogeveen M., Blom H. J., den Heijer M. Maternal homocysteine and small-for-gestational-age offspring: systematic review and meta-analysis // Am. J. Clin. Nutr. — 2012. — Vol. 95 (1). — Р. 130-136.
  16. De Laat B., Pengo V., Pabinger I. et al. The association between circulating antibodies against domain I of beta2-glycoprotein I and thrombosis: an international multicenter study // J. Thromb. Haemost. — 2009. — Vol. 7 (11). — Р. 1767-1773.
  17. Branch D. W., Silver R. M., Blackwell J. L. et al. Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome: an update of the Utah experience // Obstet Gynecol. — 1992. — Vol. 80. — Р. 614-620.
  18. Lima F., Khamashta M. A., Buchanan N. M. et al. A study of sixty pregnancies in patients with the antiphospholipid syndrome // Clin. Exp. Rheumatol. — 1996. — Vol. 14. — Р. 131-136.
  19. Geis W., Branch D. W. Obstetric Implications of Antiphospholipid Antibodies: Pregnancy Loss and Other Complications // Clinical Obstet Gynecol. — 2001. — Vol. 44 (1). — Р. 2-10.
  20. Cervera R., Font J., Gomez-Puerta J. A. et al. Catastrophic Antiphospholipid Syndrome Registry Project Group. Validation of the preliminary criteria for the classification of catastrophic antiphospholipid syndrome // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — Vol. 64. — Vol. 1205-1209.
  21. Gomez-Puerta J. A., Cervera R., Espinosa G. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome during pregnancy and puerperium: maternal and fetal characteristics of 15 cases // Ann. Rheum. Dis. — 2007. — Vol. 66 (6). — Р. 740-746.
  22. Abou-Nassar K., Carrier M., Ramsay T. et al. The association between antiphospholipid antibodies and placenta mediated complications: a sys tematic review and meta-analysis // Thromb. Res. — 2011. — Vol. 128 (1). — Р. 77-85.
  23. Lefkou E., Mamopoulos A., Vakalopoulou S. et al. Prevalence of antiphospholipid antibodies in women with stillbirths and normal embryo karyotypes // Thromb Res. — 2013. — Vol. 131 (Suppl. 1). — Р. 99.
  24. Rodriguez-Garcia J. L., Bertolaccini M. L., Cuadrado M. J. et al. Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome (APS) with and without antiphospholipid antibodies (the so-called seronegative APS) // Ann. Rheum. Dis. — 2012. — Vol. 71 (2). — Р. 242-244.
  25. Do Prado A. D., Piovesan D. M., Staub H. L. et al. Association of anticardiolipin antibodies with preeclampsia: a systematic review and metaanalysis // Obstet Gynecol. — 2010. — Vol. 116 (6). — Р. 1433-1443.
  26. Branch D. W., Khamashta M. A. Antiphospholipid Syndrome: Obstetric Diagnosis, Management, and Controversies // Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol. 101 (6). — С. 1333-1344.
  27. Шабанова Н. А., Зайнулина М. С., Гордеев Н.А. и др. К вопросу о медикаментозной и хирургической профилактике тромбоэмболических осложнений при беременности. Журнал акушерства и женских болезней. — 2010. — Т. LIX (3). — С. 5-14.
  28. Шабанова Н. А., Зайнулина М. С., Гордеев Н. А. и др. Современные методы медикаментозной и хирургической профилактики венозных тромбоэмболических осложнений при беременности и в послеродовом периоде // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2010. — Т. 10 (5). — С. 54-59.
  29. Зайнулина М. С. и др. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии клипированием нижней полой и подвздошных вен: показания, техника, ближайшие и отдаленные результаты // Новости хирургии. — 2010. — Т. 18 (4). — С. 157-164.
  30. Зайнулина М. С. К вопросу о патогенетических механизмах преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты // Журнал акушерства и женских болезней. — 2004. — Т. LIII (4). — С. 19-25.
  31. Зайнулина М. С. Маркеры дисфункции эндотелия и тромбофилии в диагностике преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты // Журнал акушерства и женских болезней. — 2005. — Т. LIV(2). — С. 9-16.
  32. Пюрбеева Е. Н., Зайнулина М. С. Значимость врожденной тромбофилии в патогенезе внутриутробной задержки развития плода // Журнал акушерства и женских болезней. — 2007. — Т. LVII (Спецвыпуск). — С. 32.
  33. Бикмуллина Д. Р., Борисов Ю. В., Зайнулина М. С. К вопросу о профилактике коагулопатических кровотечений при родоразрешении беременных группы высокого риска // Анестезиология и реаниматология. — 2010. — № 6. — С. 46-51.
  34. Бикмуллина Д. Р., Зайнулина М. С. Применение транексамовой кислоты с целью профилактики коагулопатического кровотечения при оперативном родоразрешении // Журнал акушерства и женских болезней. — 2009. — Т. LVIII (5). — С. 97-98.
  35. Борисов Ю. В., Зайнулина М. С., Широков Д. М. Опыт применения интраоперационной аппаратной реинфузии эритроцитов в акушерской практике // Журнал акушерства и женских болезней. — 2011. — Т. LX (5). — С. 11-17.
  36. Борисов Ю. В., Зайнулина М. С., Красильщикова И. В. и др. Клинико-лабораторная эффективность аутоплазмотрансфузии для восстановления гемостатических показателей при родоразрешении беременных с гестозом // Журнал акушерства и женских болезней. — 2011. — Т. LX (6). — С. 19-25.
  37. Зайнулина М. С., Арутюнян А. В., Корнюшина Е. А. и др. Современные подходы к диагностике, медикаментозной терапии и профилактике акушерских осложнений у женщин с тромбофилией // Журнал акушерства и женских болезней. — 2010. — Т. LIX (4). — С. 90-98.
  38. Чугунова А. С., Зайнулина М. С., Селютин А. В. Влияние иммуномодулирующей терапии на клинико-лабораторные показатели беременных с невынашиванием и антифосфолипидным синдромом // Журнал акушерства и женских болезней. — 2011. — № 3. — С. 152-160.
  39. Чугунова А. С., Зайнулина М. С., Селютин А. В. Содержание основных субпопуляций иммунокомпетентных клеток у беременных с невынашиванием и антифосфолипидным синдромом при лечении препаратами иммуноглобулинов // Акушерство и гинекология. — 2012. — № 2. — С. 30-36.
  40. Сельков С. А., Зайнулина М. С., Чугунова А. А. и др. Клинико-иммунологическое обоснование использования иммуноглобулинов для внутривенного введения в лечении антифосфолипидного синдрома при беременности // Журнал акушерства и женских болезней.— 2012. — № 2. — С. 5-12.

Statistics

Views

Abstract - 41

PDF (Russian) - 1

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2013 Zainulina M.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies