The role of sensitization in migraine

Abstract


The review provides recent knowledge on the contribution of peripheral and central sensitization to neurobiology of migraine. Mechanism underling development of sensitization, methods of induction and study of the phenomenon are described. A correlations between neurophysiological consequences of sensitization occurred in various anatomic structures and clinical manifestations of the disease are set up.

В классическом понимании мигрень представляет собой комплексное неврологическое расстройство, проявляющееся эпизодическими спонтанными приступами односторонней пульсирующей головной боли, которая усиливается при физической нагрузке и нередко сопровождается тошнотой, рвотой, депрессивным состоянием и различными сенсорными нарушениями, в частности фото- и фонофобией, а также кожными аллодинией и гипералгезией [45,90]. Наряду с головной болью напряжения и кластерной цефалгией мигрень относится к так называемым первичным головным болям, т. е. является идиопатическим заболеванием [100]. Согласно современным представлениям, в основе патогенеза мигрени лежит нарушение взаимодействия между тройничным нервом, экстра- и интракраниальными сосудами и центральной нервной системой, приводящее к развитию асептического нейрогенного воспаления в периваскулярных участках мозговых оболочек за счет высвобождения из периферических окончаний тройничных афферентов различных вазоактивных нейропептидов, прежде всего кальцитонин-ген родственного пептида (CGRP), нейрокинина А (NKA) и вещества Р (SP) [2]. В конце 30-х гг. прошлого века было показано, что основными источниками головной боли являются синусы твердой мозговой оболочки и ряд крупных мозговых и менингеальных сосудов, получающих чувствительную иннервацию по ветвям тройничного нерва [106, 114]. На основании полученных результатов было предложено рассматривать мигрень как генерализованный срыв вазомоторной регуляции, проявляющийся локальным падением сосудистого тонуса. С позиций этой гипотезы, приступ головной боли является следствием избыточной дилаіации интра- и экстракраниальных сосудов и последующего механического возбуждения иннервирующих их сенсорных волокон, а периодическое растяжение сосудистой стенки в такт сокращениям сердца придает этой боли пульсирующий характер [49, 57, 58, 133]. В течение почти 50 лет сосудистая теория патогенеза мигрени считалась вполне устоявшейся и принималась большинством исследователей и клиницистов. Ее подтверждением служили данные многочисленных наблюдений, свидетельствующих о том, что механическая компрессия наружной височной артерии или назначение обладающего вазоконстрик- торным эффектом эрготамина приводят к ослаблению боли во время мигренозной атаки [133]. Также было показано, что баллонная дилатация крупных церебральных сосудов, проводимая у пациентов во время лечебных эндоваскулярных процедур, сопровождается появлением односторонней головной боли, ипсилатеральной по отношению к инвазивной стороне, и преимущественно в областях иннервации первой ветви тройничного нерва [86, 94, 95]. ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ СЕНСИТИЗАЦИЯ Безусловно, сосудистая теория не лишена смысла, однако в настоящее время она не подтверждается из-за недостатка доказательств того, что вазодилатация является более выраженной во время приступа головной боли по сравнению с безболевым периодом [45, 102]. Баллонная дилатация слишком грубо имитирует расширение сосудов, и вызванное таким образом увеличение их просвета значительно превосходит естественные изменения диаметра во время приступа, которые без вмешательства извне лимитированы собственными возможностями сосудистой стенки [36, 81]. Более того, колебания тонуса интракраниальных сосудов воспринимаются как физиологические и потому не ощущаются вообще в достаточно широком диапазоне значений. Предполагается, что это происходит благодаря неплотному прилеганию к сосудистой стенке сенсорных окончаний тройничного нерва и высокому порогу чувствительности последних [75, 90, 123]. Таким образо,м, расширение менингеальных и мозговых сосудов не является обязательным и постоянным звеном патогенеза головной боли, равно как вазоконстрикция не является необходимым компонентом успешного лечения приступа мигрени или кластерной цефалгии [82]. Если церебральная вазодилатация и наблюдается во время атаки мигрени, то она нередко рассматривается всего лишь как эпифеномен активации три- гемино-парасимпатического рефлекса [2, 47, 89]. В 1984 г. была сфорхмулирована альтернативная тригемино-васкулярная теория, рассматривающая мигрень как результат нейро-сосудистой дисфункции [92, 93]. Эта гипотеза в последние годы получила интенсивное развитие в связи с постулированием идеи о химической активации менингеальных сенсорных волокон тройничного нерва. Предполагается, что вследствие тканевой альтерации, дегрануляции мастоцитов и агрегации тромбоцитов, возникающих в результате развития асептического нейрогенного воспаления сосудов мозговых оболочек, происходит высвобождение разнообразных эндогенных алгоин- дукторных субстанций - серотонина, гистамина, некоторых простагландинов, кининов, ионов калия, протонов и т. д. [77, 85, 132, 142]. Эти вещества не только раздражают хемочувствительные периферические окончания тройничного нерва (ноцицепторы сосудов), но и через вовлечение ц-АМФ-протеинкиназного сигнального каскада вызывают их сенситизацию, т. е. обратимое уменьшение порога чувствительности к любым раздражителям за счет стойкого сдвига мембранного потенциала на больший уровень деполяризации [16, 74, 75, 99]. При этом нарушается механизм трансдукции и происходит сдвиг в перцепции стимула, при котором неповреждающее в обычных условиях воздействие будет восприниматься как болевое (аллодиния), а но- цицептивное - как гиперболевое (гипералгезия) [ 1, 29]. Есть сведения, что такая гиперчувствительность первичных тройничных афферентов - периферическая сенситизация - при определенных условиях может сохраняться часы и даже дни [17]. Свою роль в развитии этого состояния могут играть распространяющаяся кортикальная депрессия [109, 143] и активация парасимпатической системы [140]. Таким образом, периферическая сенситизация представляет собой острую, химически индуцированную форму функциональной пластичности чувствительных нервных окончаний, при которой происходит обратимая конвертация высокопороговых ноцицепторов в низкопороговые механоцепторы [125]. Клиническим проявлением гиперчувствительности менингеальных ноцицепторов является интракраниальная аллодиния - появление у пациентов болевых ощущений при невоспринимаемых в норме физиологических колебаниях внутричерепного давления, возникающих, например, вследствие пульсации мозговых сосудов или движений головы [45, 99]. Считается, что периферическая сенситизация развивается в течение 20 мин после начала болевой фазы приступа мигрени [17, 19]. Именно через такой промежуток времени начинают наиболее ярко проявляться такие особенности головной боли, как ее пульсирующий характер и усиление при физической нагрузке или кашле. В эксперименте периферическая сенситизация может быть вызвана химическим раздражением твердой мозговой оболочки. Для этой цели практически идеальным ирритантом с точки зрения моделирования реальных патофизиологических процессов является так называемый «воспалительный суп» («Inflammatory Soup», IS) - смесь в различных соотношениях брадикинина, гистамина, серотонина и простагландина Е2 при pH 5,5 [120, 121]. Основанием для выбора именно этих веществ является тот факт, что все они выделяются в очаге асептического воспаления менингеальных сосудов, могут активировать и сенситизировать соматические и висцеральные ноцицепторы, т. е. являются алгоге- нами, и при совместном использовании потенцируют эффекты друг друга [77, 142]. Низкое значение pH смеси имитирует кислую среду воспаленной ткани, способствует раздражению полимодальных С-воло- кон и усиливает сенситизирующее действие на них компонентов «супа» [16, 120]. Показано, что аппликация «воспалительного супа» на поверхность твердой мозговой оболочки крысы приводит к длительному увеличению фоновой активности псевдоуниполярных нейронов тройничного ганглия и заметному снижению порогов их чувствительности при механической менингеальной стимуляции [66, 78, 122]. Эти нейрофизиологические изменения являются основой для формирования описанных выше клинических особенностей головной боли [17, 18]. В механизме формирования боли и особенностях ее распространения при различных видах цефалгий важное значение имеет конвергенция сомато-висце- ральных входов на нейронах тригемино-цервикаль- ного комплекса (ТЦК) [2]. Поэтому, говоря о роли периферической сенситизации в патогенезе мигрени, было бы неправильным ограничиться только внутричерепными процессами. Так, нередко обнаруживаемые у пациентов с мигренью, головной болью напряжения и кластерной цефалгией миофасциальные триггерные точки, пальпация которых индуцирует приступ, а инфильтрация анестетиками, глюкокортикоидами или ботулотоксином способствует уменьшению частоты и тяжести атак, также являются следствием сенситизации первых афферентных нейронов, относящихся к системе тройничного или верхних шейных спинномозговых нервов [6, 22, 23, 33, 34, 40, 88]. По всей видимости, существует единый механизм формирования миофасциальных триггерных точек при всех указанных нозологиях. Предполагается, что повторяющиеся обострения хронической боли при участии конвергентных механизмов сенси- тизируют мышечные ноцицепторы, порождая активные точки, которые, в свою очередь, способствуют потенцированию цефалгии. Такого рода порочный круг объясняет, почему активные триггерные зоны в большем количестве обнаруживаются у пациентов с хроническими первичными головными болями, чем у здоровых субъектов или у больных с низкой частотой атак [23]. Необходимо отметить, что «выключение» периферических афферентов, будь то волокна нейронов спинальных шейных ганглиев или клеток Гассерова узла, является одним из альтернативных и зачастую успешных способов лечения первичных цефалгий. Помимо инактивации миофасциальных триггерных точек, к числу похожих процедур относятся также интраназальное назначение местных анестетиков и блокада или стимуляция большого затылочного нерва [27, 46, 107]. ЦЕНТРАЛЬНАЯ СЕНСИТИЗАЦИЯ Помимо периферической выделяют центральную сенситизацию, т. е. стойкое повышение возбудимости нейронов 2-го порядка, локализованных в тройничных ядрах ствола, и нейронов 3-го порядка, расположенных в подкорковых образованиях головного мозга [45]. Мощная ноцицептивная афферентация от мозговых оболочек нарушает функциональную стабильность конвергентных нейронов ТЦК, что сопровождается длительным увеличением их фоновой активности, повышением чувствительности к любым входящим внешним стимулам и расширением рецептивных полей [16, 67, 127, 134, 139]. В свою очередь, усиление восходящего болевого потока от сенситизированных сегментарных структур центральной нервной системы будет аналогичным образом способствовать изменению активности нейронов супраспинальных образований - таламуса, гипоталамуса, ретикулярной формации, результатом чего является развитие центральной сенситизации второго и более уровней [5, 17, 21]. В целом, результирующим эффектом центральной сенситизации, определяющей ряд временных (хронизация), пространственных (иррадиация) и пороговых (аллодиния и гипералге- зия) изменений болевой чувствительности, является потенцирование входящего с периферии сигнала и облегчение его передачи вышележащим структурам мозга [73]. Сенситизация нейронов тригемино-цервикаль- ного комплекса. В клиническом аспекте центральная сенситизация первого (сегментарного) уровня, т. е. увеличение возбудимости конвергентных нейронов ТЦК, получающих афферентные входы от менингеальных сосудов и наружных тканей головы, проявляется усилением болевых ощущений (гипералге- зией) и тактильной и/или термической аллодинией экстракраниальных структур в области иннервации всех ветвей тройничного нерва, исходно ипсилате- рально по отношению к больной стороне [17, 30]. Эта сенситизация развивается в течение часа после начала атаки головной боли, о чем свидетельствует появление соответствующей симптоматики. Например, пациенты начинают ощущать боль во время расчесывания волос или при легком касании лобноглазнично-височной области головы, т. е. возникает сдвиг в перцепции стимулов - явно безболезненное воздействие воспринимается как ноцицептивное. Отмечается гиперчувствительность кожи лица к термическим воздействиям, могут быть жалобы на старые шрамы, причиняющие дискомфорт во время приступа. Некоторые пациенты отмечают распространение боли на область затылка и шеи, что можно объяснить конвергенцией тройничных и верхних шейных афферентов на нейронах ТЦК и непосредственным участием большого затылочного нерва в иннервации твердой мозговой оболочки [2, 9, 14, ПО, 111, 118]. По мере прогрессирования центральной сенси- тизации болевые ощущения продолжают нарастать, а аллодиния может захватывать контралатеральные области головы, что объясняется наличием анатомических связей между клетками тройничных ядер правой и левой сторон и начинающимся увеличением возбудимости таламических нейронов 3-го порядка [1,17,96]. По разным данным, явление кожной аллодинии отмечают у себя от 60 до 80% больных мигренью, до 35% пациентов с эпизодическими болями напряжения и порядка 35% людей, страдающих разными формами хронической ежедневной головной боли [13, 17, 83, 86]. Есть сведения о наличии симптомов механической аллодинии и у некоторых больных с кластерной цефалгией [7]. В эксперименте состояние центральной сенсити- зации сегментарного уровня индуцируется аналогичным описанному выше способом, т. е. аппликацией на поверхность твердой мозговой оболочки «воспалительного супа» [66, 67, 119]. Имеются данные, что уже само повреждение тканей в области иннервации тройничного нерва во время оперативного вмешательства при подготовке животного к опыту может способствовать развитию сенситизации [16, 32, 60]. Стоит отметить, что IS-вызванное повышение возбудимости нейронов ТЦК как самостоятельное явление достаточно сложно дифференцировать от их реакции на резко возросший афферентный поток с периферии. Действительно, наблюдаемые после кратковременной экспозиции «супа» эскалации фоновой активности указанных клеток и снижение порогов их чувствительности к механической стимуляции менингеальных рецептивных полей можно объяснить продолжающимися периферическими влияниями, сохраняющимися даже после отмывания dura mater физиологическим раствором [115]. Однако после аппликации «супа» на твердую мозговую оболочку происходит постепенное расширение не только менингеальных, но и кожных рецептивных полей конвергентных нейронов ТЦК. При этом их реакция на безвредное (поглаживание кожи морды) воздействие становится столь же интенсивной, как и ответ на болевое (щипок) раздражение до нанесения IS, что свидетельствует о развитии тактильной аллодинии [16, 19]. Принимая во внимание тот факт, что иннервирующие кожу афферентные волокна в отличие от ноцицепторов твердой мозговой оболочки не подвержены воздействию IS, совершенно очевидно, что кожная гиперчувствительность обусловлена изменением состояния центральных нейронов тройничного комплекса. Кроме того, было показано, что аппликация лидокаина на твердую мозговую оболочку через 1-2 ч после нанесения «супа» полностью угнетает ответы нейронов ТЦК на механическую и электрическую менингеальную стимуляцию и несколько снижает их фоновую активность, но не изменяет реакцию на тактильное и термическое раздражение кожных рецептивных полей. Следовательно, устойчивость повышенной возбудимости центральных нейронов мало зависит от афферентации с периферии и обеспечивается некими внутренними механизмами [16, 32, 72, 139]. К их числу могут относиться усиление синаптической передачи, даун- и/или ап-регуляция рецепторов тормозных и/или, соответственно, возбуждающих медиаторов, изменение структурно-функциональных свойств и распределения потенциал-за- висимых ионных каналов мембран нейронов второго порядка и даже уменьшение количества ингибиторных интеронейронов [29, 54, 63, 70, 97, 117, 127]. Таким образом, несмотря на то, что периферическая сенситизация инициирует развитие центральной [17], в дальнейшем они могут существовать независимо друг от друга. Как правило, продолжительность центральной сенситизации больше, чем периферической, что клинически может проявляться сохранением аллодинии экстракраниальных тканей после прекращения головной боли [19, 32, 66, 72]. Предполагается, что поддержание определенного уровня центральной сенситизации может быть реализовано при посредничестве монооксида азота, простагландинов, пуринов и возбуждающих аминокислот, прежде всего глутамата [18, 38, 62, 113, 125, 127, 134, 135]. Исследования In vivo с использованием микродиализа продемонстрировали увеличение уровня глутамата в каудальной порции спинального ядра тройничного нерва во время и после менингеальной стимуляции [42]. У крыс аппликация «воспалительного супа» на поверхность твердой мозговой оболочки приводила к повышению внеклеточного содержания этой аминокислоты в глубоких пластинах ТЦК до значений, в 3 раза превышающих исходные показатели. Высокая концентрация глутамата сохранялась более 3 ч после аппликации, что коррелирует по времени с уменьшением порогов чувствительности кожных рецептивных полей и увеличениєм фоновой активности нейронов ТЦК [101]. Эти данные свидетельствуют о существенной роли глутамата в развитии и поддержании центральной сен- ситизации и его вкладе в формирование симптомов аллодинии и гипералгезии при мигрени. Персистен- ция глутамата в синаптической щели при передаче ноцицептивного сигнала на спинальном и, видимо, таламическом уровнях вследствие, например, дефекта глутаматных переносчиков будет приводить к тонической активации его рецепторов на постсинапсе и развитию стойкой гиперчувствительности [5, 80, 126]. Существуют веские доказательства длительной ап-регуляции различных подтипов глутаматных рецепторов на мембране нейронов второго порядка, индуцированной возросшим ноцицептивным потоком в результате воспаления периферических тканей или повреждения нерва [31, 50, 51,52, 97]. Роль нейроглии в развитии центральной сенситизации. В последние годы появляется все больше сведений об участии нейроглиальных элементов медуллярного и спинального задних рогов в развитии центральной сенситизации [39, 98]. Установлено, что усиление ноцицептивной импульсации с периферии, в том числе при орофациальном воспалении или повреждении тройничного нерва, ведет к интенсификации реципрокрокного взаимодействия между глией, местными имммунными клетками и спинальными нейронами, что поддерживает гипервозбудимость последних [25, 53, 55, 108, 128. 130, 131, 136]. При усилении болевого потока происходит активация глиальных клеток, что сопровождается изменением их морфологии [68, 138] и резким увеличением синтеза сигнальных молекул, в частности АТФ, хемоки- нов, цитокинов и ростовых факторов, вовлеченных в модуляцию нейрональной пластичности[4,39, 53, 65, 91, 129]. Кроме этого, усиление глиального метаболизма приводит к индукции внутриклеточных ферментов и повышенному образованию глутамата, который в норме синтезируется астроцитами лишь в минимальных количествах и попадает в них преимущественно извне. Известно, что клетки астроглии участвуют в глу- тамин-глутаматном глиально-нейрональном цикле, освобождая синаптическую щель от глутамата после каждого эпизода синаптической передачи [5, 25, 26]. С помощью специальных переносчиков астроциты поглощают «отработанный» глутамат и при участии глутамин-синтазы превращают его в глутамин. Последний высвобождается в межклеточное пространство и захватывается пресинаптическими нервными окончаниями, где происходит обратное превращение глутамина в глутамат под влиянием глутаминазы. Так в нормальных условиях происходит пополнение истощенного пула медиатора [35, 56, 98]. В случае длительной ноцицептивной стимуляции астроциты начинают производить собственный глутамат, излишки которого поступают в описанный выше цикл. В результате этого в пресинапсе постепенно накапливается избыток трансмиттера, что приводит к усилению глутаматергической передачи. Повышение концентрации глутамата в синаптической щели ведет к нарастанию объема его циркуляции между окончанием аксона первичного нейрона и астроцитом, что замыкает своеобразный порочный круг и может являться нейрохимическим механизмом автономного поддержания высокой интенсивности ноцицептивной трансмиссии. В эксперименте угнетение астроцитарного метаболизма осуществляется с помощью флюороацетата или метионин-сулфоксимина - ингибиторов глиальных ферментов аконитазы и глутамин-синтазы соответственно, участвующих в синтезе глутамина [25, 98]. Было показано, что интратекальное введение флюороацетата или метионин-сулфоксимина в области расположения ТЦК сопровождается устранением нейрофизиологических признаков сенситизации нейронов каудального тройничного подъядра без нарушения их базовой активности, а также исчезновением симптомов гипералгезии в поведенческих болевых тестах у крыс при экспериметальном пульпите, введении формалина под кожу морды или перерезке нижнего альвеолярного нерва [25, 64, 71, 98, 124, 136]. Интратекальное введение селективного ингибитора специфического глутаминового переносчика метиламиноизомасляной кислоты, угнетающего захват пресинаптическими нервными окончаниями высвобождаемого астроцитами глутамина, также приводит к редуцированию сенситизации клеток куадального подъядра тройничного комплекса [26]. Все эти данные подтверждают предположение о том, что астроглия, не играющая значимую роль в нормальном ноцицептивном процессинге, вносит существенный вклад в развитие гипералгетического статуса, обусловленного центральными изменениями синаптической пластичности при патологической боли [25, 26]. Феномен «взвинчивания» и центральная сенси- тнзация. Следует отметить, что из всех популяций сенсорных клеток ТЦК чаще других сенситизиру- ются нейроны широкого динамического диапазона (WDR-клетки), известные также своей способностью демонстрировать явление нейрональной пластичности под названием «эффект взвинчивания» (wind-up) [8, 9,16]. Несмотря на внешнюю схожесть по такому ключевому критерию, как увеличение возбудимости нейронов, два нейрофизиологических феномена - центральная сенситизация и wind-up - все-таки отличаются друг от друга [79]. Центральная сенси- тизация - стабильное состояние повышенной возбудимости нейронов, существующее автономно от периферических влияний и длящееся, как правило, часы. В свою очередь, wind-up зависит от постоянной стимуляции извне, причем определенной частоты и интенсивности, и не сохраняется дольше нескольких минут после ее окончания. У сенситизированного нейрона усилена спонтанная активность, расширены рецептивные поля и увеличена их чувствительность к разномодальным стимулам, тогда как «взвинченный» нейрон не обладает такими характеристиками. Более того, было показано, что нейроны каудального тройничного подъядра, которые демонстрировали wind-up при электрическом раздражении кожи морды, сразу после прекращения последнего не усиливали свои ответы на механическую стимуляцию этой области [15]. Временная суммация боли, являющаяся клиническим коррелятом wind-up, остается неизменной после развития центральной сенситизации [84, 105]. Таким образом, wind-up не только не является эквивалентом центральной сенситизации, но и не служит необходимым условием для индукции всех ее характеристик. Иными словами, нейрон может сенситизироваться и при отсутствии способности к «взвинчиванию», даже при активации одних и тех же афферентных входов [28]. Например, ноцицеп- тивное раздражение твердой мозговой оболочки является эффективным способом индукции сенситизации нейронов ТЦК, но не способно вызвать в них wind-up [9, 15]. Сенситизация нейронов супрасегментарных структур. Как уже отмечалось выше, понятие «центральная сенситизация» подразумевает изменение активности не только нейронов ядер тройничного комплекса, но и клеток некоторых супрасегментарных структур, являющихся высшими релейными и модулирующими инстанциями в передаче ноцицеп- тивного потока, задействованными в процессинге сенсорных, аффективных, эндокринных и автономных функций [3, 12, 16, 20, 21]. Сенситизация нейронов таламических и гипоталамических ядер, образований лимбической системы и ретикулярной формации клинически выражается в расширении зоны экстракраниальной аллодинии контралатерально по отношению к стороне боли и за пределы головы с захватыванием области верхнего плечевого пояса, а также в появлении вегетативной (тошнота, рвота, колебания артериального давления) симптоматики, повышенной чувствительности органов зрения, слуха и обоняния (фото-, фоно- и осмофобия), гормональных и психоэмоциональных (депрессия) сдвигов [ 16, 20, 21,30, 118]. В эксперименте сенситизация нейронов вентрального заднемедиального (ѴРМ) и заднего (РО) ядер таламуса со всеми характерными признаками (увеличение фоновой активности, расширение рецептивных полей и снижение порогов возбудимости) была вызвана химическим раздражением твердой мозговой оболочки [21] или аппликацией горчичного масла на пульпу зуба контралатеральной верхней челюсти крысы [141]. Развитие сенситизации таламических нейронов в подобных опытах зависело от функциональной активности клеток каудального, но не орального подъядер спинального тройничного ядра, что подчеркивает превалирующую роль именно каудальной части в проведении ноцицептивной информации [103]. РІзменения нейрональной пластичности, характерные для сенситизации сегментарного уровня, выявлены также в миндалевидном комплексе, передней поясной извилине и префронтальной коре, что может быть морфофункциональным субстратом для длительных изменений настроения, поведения и когнитивных функций [29, 37, 104]. Предполагается, что в условиях центральной сенситизации облегчается возбуждение через соответствующие анатомические проекции участков ствола мозга, регулирующих уровень артериального давления, таких, как вентролатеральная область ретикулярной формации, околоводопроводное серое вещество и ядро одиночного тракта. В частности, в экспериментах на крысах показано, что реакции артериального давления, вызываемые в норме только ноцицептивным воздействием на кожу морды, роговицу и твердую мозговую оболочку, после дуральной аппликации «супа» инициируются как повреждающими, так и безвредными стимулами [139]. Роль структур эндогенной антиноцицептив- ной системы в развитии сенситизации. Одной из вероятных причин развития центральной сенситизации при цефалгиях может быть дисфункция субкор- тикальных систем, модулирующих активность нейронов тройничных и вентробазальных таламических ядер [45,47]. Наиболее значимыми структурами этих систем являются околоводопроводное серое вещество (PAG), ростровентромедиальная область продолговатого мозга (RVM) и гипоталамус, но и другие образования, такие как парабрахиальный комплекс (PBN), дорсальное ядро шва (DRN), голубое пятно (LC) и участки коры тоже вовлечены в процесс нисходящего контроля [3, 5,32,43,44,45]. Известно, что нейроны PAG, RVM и ядер заднего гипоталамуса, зачастую объединяемых неврологами под термином «стволовой генератор мигрени», посылают как возбуждающие, так и тормозные аксональные проекции в ТЦК и, вероятно, ѴРМ и могут, соответственно, как способствовать, так и препятствовать проведению болевого импульса [5, 10, 11, 24, 32, 48, 59, 61, 112, 116]. Очевидно, что любое изменение баланса этих влияний повлечет за собой нарушение регуляции, следствием чего может быть либо неадекватное усиление сенсорного сигнала, либо недостаточное ингибирование ноцицептивной афферентации, что в любом случае будет способствовать развитию центральной сенситизации [3, 24, 29,45, 69, 137]. В эксперименте сдвиг равновесия позитивного и негативного контроля в сторону функционального доминирования нисходящих активирующих проекций можно спровоцировать химическим раздражением твердой мозговой оболочки. Так, в опытах на крысах было показано, что менингеальная аппликация «воспалительного супа», сопровождающаяся снижением порогов тактильной чувствительности кожи морды в поведенческих тестах, вызывает стойкое увеличение спайковой активности ON-клеток RVM, облегчающих проведение болевого сигнала на сегментарном уровне. В то же время микроинъекция бупивакаина в RVM способствовала устранению симптомов кожной аллодинии [32]. Эти результаты подчеркивают важность участия стволовых структур в развитии центральной сенситизации. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Нейрофизиологический феномен сенситизации играет важнейшую роль в патогенезе мигрени и во многом определяет ее клиническую картину. Если говорить о непосредственно болевых ощущениях при мигрени, то без учета сосудистого компонента они являются следствием химического раздражения ноцицепторов менингеальных сосудов алгогенны- ми субстанциями [99]. Локализация боли, ее распространенность и миграция определяются областями иннервации тройничного нерва и конвергенцией висцеральных и соматических афферентов на нейронах спинального ядра [2]. Однако такие особенности мигренозной боли, как ее пульсирующий характер и усиление при физической нагрузке, а также кожная аллодиния и наличие вегетативной симптоматики, являются следствием развития периферической и центральной сенситизации [41, 76, 85]. Центральная сенситизация возникает вслед за периферической из- за выраженного усиления афферентного ноцицептив- ного потока от мозговых оболочек в ТЦК и далее по восходящим проекциям вплоть до соматосенсорных зон коры головного мозга, что происходит в условиях функционального дефицита тормозных влияний эндогенной антиноцицептивной системы [118]. По всей видимости, именно развитие центральной сенситизации, существующей автономно от периферических влияний, лежит в основе хронизации мигрени и эпизодических головных болей напряжения и их трансформации в хроническую ежедневную головную боль [38, 45, 66, 67]. Литература

A Y Sokolov

Valdman Institute of Pharmacology, St. Petersburg Pavlov State Medical University, St. Petersburg

Email: leshasokolov1@rambler.ru

O A Lyubashina

Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences, St. Petersburg

Y D Ignatov

Valdman Institute of Pharmacology, St. Petersburg Pavlov State Medical University, St. Petersburg

A V Amelin

Valdman Institute of Pharmacology, St. Petersburg Pavlov State Medical University, St. Petersburg

S S Panteleev

Valdman Institute of Pharmacology, St. Petersburg Pavlov State Medical University, St. Petersburg; Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences, St. Petersburg

  1. Волчков В.А., Игнатов Ю.Д., Страшное В.И. Болевые синдромы в анестезиологии и реаниматологии. М.: МЕДпрссс-информ, 2006.
  2. Соколов А.Ю., Игнатов Ю.Д. Сегментарные анатомические структуры ствола мозга, участвующие в механизмах формирования головной боли // Мед. акад. журн. 2010. Т. 10. № 2. С. 17-31.
  3. Соколов А.Ю., Игнатов Ю.Д. Основные подкорковые структуры мозга как мишень действия препаратов для фармакотерапии первичных головных болей // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2010. № 2. С. 13-26.
  4. Abbadie С., Bhangoo S., Koninck Y. et al. Chemo- kines and pain mechanisms // Brain Res. Rev. 2009. Vol. 60(1). P. 125-134.
  5. Andreou A.P Involvement of kainate glutamate receptors in the modulation of neuronal transmission in brain areas involved in migraine pathophysiology // Thesis submitted for the Degree of PhD at the faculty of Medicine. University College of London, 2008.
  6. Argoff C.E. The use of botulinum toxins for chronic pain and headache // Curr. Treat. Options Neurol. 2003. Vol. 5. P. 483-492.
  7. Ashkenazi A., Young W.B. Dynamic mechanical (brush) allodynia in cluster headache // Headache. 2004. Vol. 44 (10). P. 1010-1012.
  8. Bartsch T., Goadsby P. J. Stimulation of the greater occipital nerve induces increased central excitability of dural afferent input // Brain. 2002. Vol. 125. P 1496- 1509.
  9. Bartsch T., Goadsby PJ. Increased responses in trigem- inocervical nociceptive neurons to cervical input after stimulation of the dura mater// Brain. 2003. Vol. 126. P. 1801-1813.
  10. Bartsch T., Knight Y.E., Goadsby P.J. Activation of 5-HT (1B/1D) receptor in the periaqueductal gray inhibits nociception //Ann. Neurol. 2004. Vol. 56. P.371-381.
  11. Bartsch T., Levy M.J., Knight Y.E., Goadsby P.J. Differential modulation of nociceptive dural input to [hypocretin] orexin A and В receptor activation in the posterior hypothalamic area // Pain. 2004. Vol. 109. № 3. P. 367-378.
  12. Benarroch E.E. Pain-autonomic interactions // Neurol. Sci. 2006. Vol. 27. P. 130-133.
  13. Bigal M.E., Ashina S., Burstein R. et al. Prevalence and characteristics of allodynia in headache sufferers: a population study//Neurology. 2008. Vol. 70. P. 1525- 1533.
  14. Biondi D.M. Cervicogenic Headache: A Review of Diagnostic and Treatment Strategics // JAOA. 2005. Vol. 105. № 4. P. 16-22.
  15. Bolton S., O’Shaughnessy C.T., Goadsby P.J. Properties of neurons in the trigeminal nucleus caudal is responding to noxious dural and facial stimulation // Brain Res. 2005. Vol. 1046. P. 122-129.
  16. Burstein R., Yamamura H., Malick A. et al. Chemical stimulation of the intracranial dura induces enhanced responses to facial stimulation in brain stem trigeminal neurons // J. Neurophysiol. 1998. Vol. 79. P. 964-982.
  17. Burstein R., Cutrer M.F., Yarnitsky D. The development of cutaneous allodynia during a migraine attack clinical evidence for the sequential recruitment of spinal and supraspinal nociceptive neurons in migraine // Brain. 2000. Vol. 123. Pt. 8. P. 1703-1709.
  18. Burstein R. Deconstructing migraine headache into peripheral and central sensitization // Pain. 2001. Vol. 89 (2-3). P. 107-110.
  19. Burstein R., Jakubowski M. Analgesic triptan action in an animal model of intracranial pain: a race against the development of central sensitization // Ann. Neurol. 2004. Vol. 55. № 1. P. 27-36.
  20. Burstein R., Jakubowski M. Unitary hypothesis for multiple triggers of the pain and strain of migraine // J. Comp. Neurol. 2005. Vol. 493. № 1. P. 9-14.
  21. Burstein R., Jakubowski M., Garcia-Nicas E. et al. Thalamic sensitization transforms localized pain into widespread allodynia // Ann. Neurol. 2010. Vol. 68 (1). P. 81-91.
  22. Calandre E.P., Hidalgo J., Garcia-Leiva J.M., Rico-Vil- lademoros F. Trigger points evaluation in migraine patients: An indication of peripheral sensitization linked to migraine predisposition? // Eur. J. Neurol. 2006. Vol. 13. P. 244-249.
  23. Calandre E.P., Hidalgo J., Garcia-Leiva J.M. et al. Myofascial trigger points in cluster headache patients: a case series // Head & Face Med. 2008. Vol. 4. P. 32-35.
  24. Carlson J.D., Maire J.J., Martenson M.E., Heinricher M.M. Sensitization of Pain-Modulating Neurons in the Rostral Ventromedial Medulla after Peripheral Nerve Injury // J. Neurosci. 2007. Vol. 27. dSTe 48. P. 13222- 13231.
  25. Chiang C.Y.,Wang J., Xie Y.F. et al. Astroglial Glutamate-Glutamine Shuttle Is Involved in Central Sensitization of Nociceptive Neurons in Rat Medullary Dorsal Horn // J. Neurosci. 2007. Vol. 27 (34). P. 9068-9076.
  26. Chiang C.Y., Li Z., Dostrovsky J.O. et al. Glutamine uptake contributes to central sensitization in the medullary dorsal horn // Neurorep. 2008. Vol. 19. P. 1151-1154.
  27. Costa A., Pucci E., Antonaci F. et al. The effect of intranasal cocaine on nitroglycerin-induced attacks in cluster headache // Cephalalgia. 2000. Vol. 20. P. 85-91.
  28. Coste J., Voisin D.L., Luccarini P, Dallel R. A role for wind-up in trigeminal sensory processing: intensity coding of nociceptive stimuli in the rat // Cephalalgia. 2008. Vol. 28. P.631-639.
  29. Costigan M., Scholz J., Woolf C.J. Neuropathic pain: a maladaptive response of the nervous system to damage //Annu. Rev. Neurosci. 2009. Vol. 32. P. 1-32.
  30. Dodick D., Silberstein S. Central sensitization theory of migraine: clinical implications // Headache. 2006. Vol. 46 (Suppl. 4). P. 182-191.
  31. Dolan S., Kelly J.G., Monteiro A.M., Nolan A.M. Up- regulation of metabotropic glutamate receptor subtypes 3 and 5 in spinal cord in a clinical model of persistent inflammation and hyperalgesia // Pain. 2003. ѴЫ. 106. P. 501-512.
  32. Edelmayer R.M., Vanderah T.W., Majuta L. et al. Medullary pain facilitating neurons mediate allodynia in headache-related pain//Ann. Neurol. 2009. Vol. 65 (2). P. 184-193.
  33. Fernandez-de-las-Penas C., Cuadrado M.L., Pa- reja J.A. Myofascial trigger points, neck mobility and forward head posture in unilateral migraine // Cephalalgia. 2006a. Vol. 26. P. 1061-1070.
  34. Femandez-de-las-Penas C., Alonso-Bianco C., Cuadrado M.L. et al. Myofascial trigger points and their relationship to headache clinical parameters in chronic tension-type headache//Headache. 2006b. Vol. 47. P. 662-672.
  35. Fonseca L.L., Monteiro M.A., Alves P.M. et al. Cultures of rat astrocytes challenged with a steady supply of glutamate: new model to study flux distribution in the glutamate-glutamine cycle // Glia. 2005. Vol. 51. P. 286-296.
  36. Friberg L., Olesen J., Iversen H.K., Sperling B. Migraine pain associated with middle cerebral artery dilatation: reversal by sumatriptan // Lancet. 1991. Vol. 338. P. 13-17.
  37. Fu Y., Han J., Ishola T. et al. PKA and ERK, but not PKC, in the amygdale contribute to pain-related synaptic plasticity and behavior// Mol. Pain. 2008. Vol. 4. P.26-31.
  38. Gallai V, Alberti A., Gallai B. et al. Glutamate and nitric oxide pathway in chronic daily headache: evidence from cerebrospinal fluid // Cephalalgia. 2003. Vol. 23. № 3. P. 166-174.
  39. Gao Y.J., Ji R.R. Chemokines, neuronal-glial interactions, and central processing of neuropathic pain // Pharmacol. Ther. 2010. Vol. 126 (1). P. 56-68.
  40. Garcia-Leiva J.M., Hidalgo J., Rico-Villademoros F. et al. Effectiveness of ropivacaine trigger points inactivation in the prophylactic management of patients with severe migraine // Pain Med. 2007. Vol. 8. P. 65-70.
  41. Ghelardini C., Galeotti N., Grazioli I., Uslenghi C. In- domethacin, alone and combined with prochlorperazine and caffeine, but not sumatriptan, abolishes peripheral and central sensitization in in vivo models of migraine // J. Pain. 2004. Vol. 5.№ 8. P. 413-419.
  42. Goadsby P.J., Classey J.D. Glutamatergic transmission in the trigeminal nucleus assessed with local blood flow // Brain Res. 2000. Vol. 875. № 1-2. P. 119-124.
  43. Goadsby P.J. Neurovascular headache and a midbrain vascular malformation: evidence for a role of the brainstem in chronic migraine // Cephalalgia. 2002. Vol. 22 (2). P. 107-111.
  44. Goadsby P.J., Hoskin K.L., Storer R.J. ct al. Adenosine A1 receptor agonists inhibit trigeminovascular nociceptive transmission // Brain. 2002. Vol. 125 (Pt. 6). P. 1392-1401.
  45. Goadsby P.J. Migraine, Allodinia, sensitisation and all of that.. // Eur. Neurol. 2005. Vol. 53 (Suppl. 1). P. 10-16.
  46. Goadsby P.J., Bartsch T., Dodick D.W. Occipital nerve stimulation for headache: mechanisms and efficacy // Headache. 2008. Vol. 48. № 2. P. 313-318.
  47. Goadsby P.J., Chabrit A.R., Andreou A.P., Akerman S. Neurobiology of migraine // Neuroscience. 2009. Vol. 161. P.327-341.
  48. Goncalves L., Almeida A., Pertovaara A. Pronociceptive changes in response properties of rostroventrome- dial medullary neurons in a rat model of peripheral neuropathy//Eur. J. Neurosci. 2007. Vol. 26. P. 2188- 2195.
  49. Graham J.R., Wolff H.G. Mechanism of migraine headache and action of tartrate //Arch. Neurol. Psych. 1938. Vol. 38. P. 737-763.
  50. Guan Y., Guo W., Zou S.P. et al. Inflammation-induced upregulation of AMPA receptor subunit expression in brainstem pain modulatory circuitry // Pain. 2003. Vol. 104. P.401-413.
  51. Guo H., Huang L.Y. Alteration in the voltage dependence of NMDA receptor channels in rat dorsal horn neurones following peripheral inflammation // J. Physiol. 2001. Vol. 537. P. 115-123.
  52. Guo W., Zou S., Таї M., Ren K. Activation of spinal kainate receptors after inflammation: behavioral hyperalgesia and subunit gene expression // Eur. J. Pharmacol. 2002. Vol. 452. P. 309-318.
  53. Guo W., Wang H., Watanabe M. et al. Glial-cyto- кіпё-neuronal interactions underlying the mechanisms of persistent pain // J. Neurosci. 2007. ѴЫ. 27. P.6006-6018.
  54. Hains B.C., Saab C.Y., Klein J.P et al. Altered sodium channel expression in second-order spinal sensory neurons contributes to pain after peripheral nerve injury // J. Neurosci. 2004. Vol. 24. P. 4832^1829.
  55. Haydon P.G., Carmignoto G. Astrocyte control of synaptic transmission and neurovascular coupling // Physiol. Rev. 2006. Vol. 86. P. 1009-1031.
  56. Hertz L., Zielke H.R. Astrocytic control of glutamatergic activity: astrocytes as stars of the show // Trends Neurosci. 2004.ѴЫ. 27. P. 735-743.
  57. Heyck H. Migraine //Arq. Neuropsiquiatr. 1962. Vol. 20. P.200-211.
  58. Heyck H. Vascular shunt mechanisms and migraine pathogenesis//Neurology. 1981. ѴЫ. 31 (9). P. 1203- 1204.
  59. Holland P.R., Akennan S., Goadsby P.J. Modulation of nociceptive dural input to the trigeminal nucleus cau- dalis via activation of the orexin 1 receptor in the rat // Eur. J. Neurosci. 2006. Vol. 24 (10). P. 2825-2833.
  60. Hoskin K.L., Goadsby P.J. Exposure and isolation of the superior sagittal sinus elicits Fos in the trigeminal nucleus caudalis and dorsal horn of the cervical spinal cord: how long should you wait? // Brain Res. 1999. Vol. 824. P. 133-135.
  61. Hoskin K.L., Bulmer D.C.E., Lasalandra M. et al. Fos expression in the midbrain periaqueductal grey after trigeminovascular stimulation // J. Anat. 2001. Vol. 198. P. 29-35.
  62. Hu B., Chiang C.Y., Hu J.W. et al. P2X receptors in trigeminal subnucleus caudalis modulate central sensitization in trigeminal subnucleus oralis // J. Neurophysiol. 2002. Vol. 88. P. 1614-1624.
  63. Hu H.J., Glauner K.S., Gereau R.W. ERK integrates PKA and PKC signaling in superficial dorsal horn neurons. I. Modulation of А-type К currents // J. Neurophysiol. 2003. Vol. 90. P. 1671-1679.
  64. Hu J.W., Tsuboi Y., Sessle B.J. Iwata K. Modulation of glutamine synthetase (GS) activity in astroglia affects nociceptive behaviour in rats with chronic pulp exposure // Soc. Neurosci. Abstr. 2006. Vol. 32. P. 50-54.
  65. Inoue K. The function of microglia through pu- rinergic receptors: neuropathic pain and cytokine release // Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 109. P.210-226.
  66. Jakubowski M., Levy D., Goor-Aryeh I. et al. Terminating migraine with alloaynia and ongoing central sensitization using parenteral administration of COX1/COX2 inhibitors // Headache. 2005. Vol. 45. P. 850-861.
  67. Jakubowski M., Levy D., Kainz V. et al. Sensitization of central trigeminovascular neurons: blockade by intravenous naproxen infusion // Neuroscience. 2007. Vol. 148. №2. P. 573-583.
  68. Jongen J.L., Jaarsma D., Hossaini M. et al. Distribution of RET immunoreactivity in the rodent spinal cord and changes after nerve injury // J. Comp. Neurol. 2007. Vol. 500. P. 1136-1153.
  69. Kincaid W., Neubert M.J., Xu M. et al. Role for medullary pain facilitating neurons in secondary thennal hyperalgesia//J. Neurophysiol. 2006. Vol. 95. P. 33-41.
  70. Kohno T., Ji R.R., Ito N. et al. Peripheral axonal injury results in reduced m opioid receptor pre- and post-synaptic action in the spinal cord // Pain. 2005. Vol. 117. P. 77-87.
  71. Lan L., Yuan H., Duan L. et al. Blocking the glial function suppresses subcutaneous formalin induced nociceptive behavior in the rat // Neurosci. Res. 2007. Vol. 57. P. 112-119.
  72. Landy S.H., McGinnis J.E., McDonald S.A. Clarification of developing and established clinical allodynia and painfree outcomes // Headache. 2007. Vol. 47. P. 247-252.
  73. Latremoliere A., Woolf C.J. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity// J. Pain. 2009. Vol. 10 (9). P. 895-926.
  74. Levy D., Strassman A.M. Distinct sensitizing effects of the cAMP/PKA second messenger cascade on rat dural mechanonociceptors // J. Physiol. 2002a. Vol. 538 (2). P. 483-493.
  75. Levy D., Strassman A.M. Mechanical response properties of A and C primary afferent neurons innervating the rat intracranial dura // J. Neurophysiol. 2002b. Vol. 88. P.3021-3031.
  76. Levy D., Jakubowski M., Burstein R. Disruption of communication between peripheral and central trigemi- novascular neurons mediates the antimigraine action of 5HT 1B/1D receptor agonists // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. № 12. P. 4274-4279.
  77. Levy D., Burstein R., Kainz V. et al. Mast cell degranulation activates a pain pathway underlying migraine headache//Pain. 2007. Vol. 130. P. 166-176.
  78. Levy D., Zhang X., Jakubowski M. Burstein R. Sensitization of meningeal nociceptors: inhibition by Naproxen // Eur. J. Neurosci. 2008. ѴЫ. 27. P. 917-922.
  79. Li J., Simone D.A., Larson A.A. Windup leads to characteristics of central sensitization // Pain. 1999. Vol. 79. P. 75-82.
  80. Liaw W.J., Stephens R.L., Binns B.C. et al. Spinal glutamate uptake is critical for maintaining normal sensory transmission in rat spinal cord // Pain. 2005. Vol. 115. P. 60-70.
  81. Limmroth V, Cutrer F.M., Moskowitz M.A. Neurotransmitters and neuropeptides in headache // Curr. Opin. In Neurol. 1996. Vol. 9. P. 206-210.
  82. Lipton R.B., Dodick D.W. CGRP antagonists in the acute treatment of migraine // Lancet Neurol. 2004. Vol. 3 (6). P. 332.
  83. Lipton R.B., Bigal M.E., Ashina S. et al. Cutaneous allodynia in the migraine population // Arm. Neurol. 2008. Vol. 63. P. 148-158.
  84. Magerl W., Wilk S.H., Treede R.D. Secondary hyperalgesia and perceptual wind-up following intradermal injection of capsaicin in humans // Pain. 1998.Vol. 74 (2-3). P. 257-268.
  85. Malick A., Burstein R. Peripheral and central sensitization during migraine // Funct. Neurol. 2000. Vol. 15 (Suppl. 3). P. 28-35.
  86. Martins I.P., Baeta E., Paiva T. et al. Headaches during intracranial endovascular procedures: a possible model of vascular headache // Headache. 1993. Vol. 33. P. 227-233.
  87. Mathew N.T., Kailasam J., Seifert T. Clinical recognition of allodynia in migraine // Neurology. 2004. Vol. 63. P. 848-852.
  88. Mauskop A. The Use of Botulinum Toxin in the Treatment of Headaches // Pain Physician. 2004. Vol. 7. P. 377-387.
  89. May A., Goadsby P.J. The trigeminovascular system in humans: pathophysiological implications for primary headache syndromes of the neural influences on the cerebral circulation // J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1999. Vol. 19. P. 115-127.
  90. Messlinger K. Migraine: where and how does the pain originate? // Exp. Brain Res. 2009. Vol. 196. № 1. P. 179-193.
  91. Miller R.J., Jung H., Bhangoo S.K., White F.A. Cytokine and Chemokine Regulation of Sensory Neuron Function// Handb. Exp. Pharmacol. 2009. Vol. 194. P. 417-449.
  92. Moskowitz M.A. The neurobiology of vascular head pain //Ann. Neurol. 1984. Vol. 16. P. 157-168.
  93. Moskowitz M.A., Henrikson B.M., Markowitz S., Saito K. Intra- and extracraniovascular nociceptive mechanisms and the pathogenesis of head pain // Basic Mechanisms of Headache / edited by Olesen J., Edvinsson L. Amsterdam: Elsevier, 1988. P. 429-437.
  94. Nichols F.T., Mawad M., Mohr J.P. et al. Focal headache during balloon inflation in the internal carotid and middle cerebral arteries // Stroke. 1990. Vol. 21. P. 555-559.
  95. Nichols F.T., Mawad M., Mohr J.P. et al. Focal headache during balloon inflation in the vertebral and basilar arteries // Headache. 1993. Vol. 33. P. 87-89.
  96. Noseda R., Monconduit L., Constandil L. et al. Central nervous system networks involved in the processing of meningeal and cutaneous inputs from the ophthalmic branch of the trigeminal nerve in the rat // Cephalalgia. 2008. Vol. 28. P. 813-824.
  97. Ohtori S., Takahashi К., Ino H. et al. Up-regulation of substance P and NMDA receptor mRNA in dorsal hom and preganglionic sympathetic neurons during adjuvant-induced noxious stimulation in rats // Ann. Anat. 2002. Vol. 184. P.71-76.
  98. Okada-Ogawa A., Suzuki I., Sessle B. J. et al. Astroglia in Medullary Dorsal Hom (Trigeminal Spinal Subnucleus Caudalis) Are Involved in Trigeminal Neuropathic Pain Mechanisms // J. Neurosci. 2009. Vol. 29 (36). P. 11161-11171.
  99. Olesen J., Burstein R., Ashina M., Tfelt-Hansen P. Origin of pain in migraine: evidence for peripheral sensitization // Lancet Neurol. 2009. Vol. 8 (7). P. 679- 690.
  100. Olesen J. The International Classification of Headache Disorders. 2nd ed. // Cephalagia. 2004. Vol. 24 (Suppl. 1). P. 1-160.
  101. Oshinsky M.L., Luo J. Neurochemistry of trigeminal activation in an animal model of migraine // Headache. 2006. Vol. 46 (Suppl. 1). P. 39-44.
  102. Panconcsi A., Bartolozzi M.L., Guidi L. Migraine pain: reflections against vasodilatation I IJ. Headache Pain. 2009. Vol. 10 (5). P. 317-325.
  103. Park S.J., Zhang S., Chiang C.Y. et al. Central sensitization induced in thalamic nociceptive neurons by tooth pulp stimulation is dependent on the functional integrity of trigeminal brainstem subnucleus cau- dalis but not subnucleus oralis // Brain Res. 2006. Vol. 1112(1). P. 134-145.
  104. Pedersen L.H., Scheel-Kruger J., Blackburn-Mun- ro G. Amygdala GABA-A receptor involvement in mediating sensory-discriminative and affective-motivational pain responses in a rat model of peripheral nerve injury // Pain. 2007. Vol. 127. P. 17-26.
  105. Pedersen J.L., Andersen O.K., Arendt-Nielsen L., Ke- hlet H. Hyperalgesia and temporal summation of pain after heat injury in man // Pain. 1998. Vol. 74 (2-3). P. 189-197.
  106. Penfield W., McNaughton F.L. Dural headache and the innervation of the dura mater // Arch. Neurol. Psychiatry'. 1940. Vol. 44. P. 43-75.
  107. Peres M.F., Stiles M.A., Siow H.C. et al. Greater occipital nerve blockade for cluster headache // Cephalalgia. 2002. Vol. 22. P. 520-522.
  108. Piao Z.G., Cho I.H., Park C.K. et al. Activation of glia and microglial p38 МАРК in medullary dorsal horn contributes to tactile hypersensitivity following trigeminal sensory nerve injury' H Pain. 2006. Vol. 121. P.219-231.
  109. Pietrobon D. Migraine: new molecular mechanisms //Neuroscientist. 2005. Vol. 11 (4). P. 373-386.
  110. Piovesan E.J., Kowacs P.A., Oshinsky M.L. Convergence of cervical and trigeminal sensory afferents // Curr. Pain Headache Rep. 2003. Vol. 7. P. 377-383.
  111. Piovesan E.J., Stani F.D., Kowacs P.A. et al. Massaging over the greater occipital nerve reduces the intensity of migraine attacks: evidence for inhibitory trigemino-cervical convergence mechanisms //Arq. Neuropsiquiatr. 2007. Vol. 65. P. 599-604.
  112. Porreca F., Ossipov M.H., Gebhart G.F. Chronic pain and medullary descending facilitation // Trends Neurosci. 2002.Vol.25. P.319-325.
  113. Ramadan N.M. The link between glutamate and migraine // CNS Spectr. 2003. Vol. 8. № 6. P. 446-149.
  114. Ray B.S., Wolff H.G. Experimental studies on headache. Pain sensitive structures of the head and their signifcance in headache // Arch. Surgery. 1940. Vol. 41. P.813-856.
  115. Roch M., Messlinger K., Kulchitsky V. et al. Ongoing activity in trigeminal wide-dynamic range neurons is driven from the periphery // Neuroscience. 2007. Vol. 150 (3). P.681-691.
  116. Sanchez-Gonzalez M.A., Garcia-Cabezas M.A., Rico B., Cavada C. The primate thalamus is a key target for brain dopamine // J. Neurosci. 2005. Vol. 25 (26). P. 6076-6083.
  117. Scholz J., Broom D.C., Youn D.H. et al. Blocking cas- pase activity prevents transsynaptic neuronal apoptosis and the loss of inhibition in lamina II of the dorsal horn after peripheral nerve injuiy // J. Neurosci. 2005. Vol. 25. P.7317-7323.
  118. Schurks M., Diener H.C. Migraine, allodynia, and implications for treatment // Eur. J. Neurol. 2008. Vol. 15. P. 1279-1285.
  119. Sokolov A.Y., Lyubashina O.A., Panteleev S.S., Chizh B.A. Neurophysiological markers of central sensitisation in the trigeminal pathway and their modulation by the cyclo-oxygenase inhibitor ketorolac // Cephalalgia. 2010. Vol. 30 (10). P. 1241-1249.
  120. Steen K.H., Steen A.E., Reeh P.W. A dominant role of acid pH in inflammatory excitation and sensitization of nociceptors in rat skin, in vitro // J. Neurosci. 1995. Vol. 15. P.3982-3989.
  121. Steen K.H., Steen A.E., Kreysel H.W., Reeh P.W. Inflammatory mediators potentiate pain induced by experimental tissue acidosis // Pain. 1996. Vol. 66 (2-3). P. 163-170.
  122. Strassman A.M., Raymond S.A., Burstein R. Sensitisation of meningeal sensory' neurons and the origin of headaches //Nature. 1996. Vol. 384. P. 560-564.
  123. Strassman A.M., Levy D. Response Properties of Dural Nociceptors in Relation to Headache // J. Neurophysiol. 2006. Vol. 95. P. 1298-1306.
  124. Suzuki I., Ogawa A., Sessle B.J., Iwata K. Effect of astroglial inhibitor on trigeminal subnucleus caudalis neurons in rats with inferior alveolar nerve transaction // Jpn. Assoc. Study Pain. 2007. Vol. 22. P. 97.
  125. Tajti J., Vecsei L. The mechanism of peripheral and central sensitization in migraine. A literature review //Neuropsychopharmacol. Hung. 2009. Vol. 11 (1). P. 15-21.
  126. Tao Y.X., Gu J., Stephens R.L. Role of spinal cord glutamate transporter during normal sensory transmission and pathological pain states // Mol. Pain. 2005. Vol. 1. P.30-38.
  127. Taylor B.K. Spinal Inhibitory Neurotransmission in Neuropathic Pain // Curr. Pain Headache Rep. 2009. Vol. 13(3). P.208-214.
  128. Tsuda M., Inoue K., Salter M.W. Neuropathic pain and spinal microglia: a big problem from molecules in “small” glia // Trends Neurosci. 2005. Vol. 28. P. 101-107.
  129. Tsuda M., Inoue K. Neuropathic pain and ATP receptors in spinal microglia // Brain Nerve. 2007. Vol. 59 (9). P. 953-959.
  130. Watkins L.R., Maier S.F. Glia: a novel drug discovery target for clinical pain // Nat. Rev. Drug Discov. 2003. Vol. 2. P. 973-985.
  131. Wei F., Guo W, Zou S. et al. Supraspinal glial-neuronal interactions contribute to descending pain facilitation // J. Neurosci. 2008. Vol. 28. P. 10482-10495.
  132. Williamson D.J., Hargreaves R.J. Neurogenic inflammation in the context of migraine // Microsc. Res. Tech. 2001. Vol. 53. P. 167-178.
  133. Wolff H.G. Headache and Other Head Pain. New York: Oxford University Press, 1963.
  134. Woolf C.J., Salter M.W. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain // Science. 2000. Vol. 288. P. 1765-1769.
  135. Woolf C.J., SalterM.W. Plasticity and pain: role of the dorsal horn // Wall and Melzack’s textbook of pain, Chap. 5, Ed. 5 / McMahon S., Koltzenburg M. London: Elsevier, 2006. P. 91-105.
  136. Xie Y.F., Zhang S., Chiang C.Y. et al. Involvement of glia in central sensitization in trigeminal subnucleus caudalis (medullary dorsal horn) // Brain Behav. Immunol. 2007. Vol. 21. P. 634-641.
  137. Xu M., Kim C.J., Neubert M.J., Heinricher M.M. NMDA receptor mediated activation of medullary pro-nociceptive neurons is required for secondary thermal hyperalgesia // Pain. 2007. Vol. 127. P. 253-262.
  138. Xu M., Aita M., Chavkin C. Partial infraorbital nerve ligation as a model of trigeminal nerve injury in the mouse: behavioral, neural, and glial reactions // J. Pain. 2008. Vol. 9. P. 1036-1048.
  139. Yamamura H., Malick A., Chamberlin N.L. et al. Cardiovascular and neuronal responses to head stimulation reflect central sensitization and cutaneous allo- dynia in a rat model of migraine // J. Neurophysiol. 1999. Vol. 81. № 2. P. 479-493.
  140. Yamitsky D., Goor-Aryeh I., Bajwa Z.H. etal. Wolff Award: possible parasympathetic contributions to peripheral and central sensitization during migraine // Headache. 2003. Vol. 43. P. 704-714.
  141. Zhang S., Chiang C.Y., Xie Y.F. et al. Central sensitization in thalamic nociceptive neurons induced by mustard oil application to rat molar tooth pulp // Neuroscience. 2006. Vol. 142 (3). P. 833-842.
  142. Zhang X.C., Strassman A.M., Burstein R., Levy D. Sensitization and activation of intracranial meningeal nociceptors by mast cell mediators // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007. Vol. 322. P. 806-812.
  143. Zhang X., Levy D., Noseda R. et al. Activation of meningeal nociceptors by cortical spreading depression: implications for migraine with aura // J Neuro- sci. 2010. Vol. 30 (26). P. 8807-8814.

Views

Abstract - 25

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2011 Sokolov A.Y., Lyubashina O.A., Ignatov Y.D., Amelin A.V., Panteleev S.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies