Цинкзависимые механизмы репаративной регенерации: теоретические аспекты и трансляционные перспективы



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Репаративная регенерация (РР) является каскадным механизмом восстановления клеток и тканей взамен погибших вследствие патологических процессов. Понимание молекулярных механизмов РР важно для поиска клинических стратегий, направленных на повышение способности тканей к восстановлению. Ключевым игроком в РР является цинк. Воздействие на цинкзависимые сигнальные пути является перспективным подходом в экспериментальной фармакологии. Оригинальные отечественные комплексные соединения цинка с N‑алкенилимидазолами зарекомендовали себя как эффективные средства фармакологической коррекции целого ряда патологических состояний, связанных с РР. В настоящее время продемонстрировано их антигипоксическое, антиоксидантное, ранозаживляющее, противовоспалительное, антиульцерогенное и анальгезирующее действие. Безопасность и высокая биодоступность данных соединений открывают широкие трансляционные возможности.

Представляемый обзор дает современное понимание цинкзависимых внутриклеточных и системных процессов и освещает возможные механизмы действия комплексных соединений цинка с точки зрения молекулярно-клеточных путей РР.

Полный текст

Цинк как эссенциальный микроэлемент

Цинк является важным компонентом более 10% протеома организма человека и кофактором почти 300 металлоэнзимов [1], [2]. Взаимодействие с цинком регулирует активность белков, влияя на многочисленные процессы в клетке [3], а удаление цинка из структуры фермента приводит к полной потере его энзиматический активности. В связи с этим цинк выступает как внутриклеточная сигнальная молекула на всех уровнях передачи сигнала, влияя на множество метаболических путей. При этом цинк может выступать как первичный мессенджер или нейротрансмиттер, экскретируясь из секреторных везикул путем экзоцитоза в межклеточную среду, или как вторичный мессенджер, высвобождаясь из белков металлотионеинов (МТ) внутри клетки и включаясь в процессы внутриклеточного сигналинга [4]. Показано, что около 20% внутриклеточного цинка связано с MT [5], которые регулируют его доступность в соответствии с физиологическими потребностями [6]. В частности, показано, что стимуляция и экспрессия МТ регулируют воспаление [7], [8].

Высвобождение цинка после различных стимулов запускает киназно-фосфатазные каскады и транскрипционную регуляцию генов [9]. Внутриклеточный цинк буферизуется путем взаимодействия с протеинами, за счет чего уровни «свободного» цинка снижаются до нетоксичных пикомолярных значений [10]. Огромная разница между общим и «свободным» содержанием цинка в клетке является его отличительным свойством [11]. Кроме того, существуют везикулярные хранилища – цинкосомы, в которых накапливается цинк. Цинк также транспортируется в лизосомы, митохондрии и ядра [3].

Ионы цинка гидрофильны и для транспорта через мембрану нуждаются в специализированных транспортерах. Известно 14 импортеров семейства SLC39 (Zrt-Irt-белок, ZIP), повышающих внутриклеточный уровень цинка, и 10 экспортеров семейства SLC30 (ZnT), выталкивающих цинк из цитозоля, либо закачивающих его в цинкосомы и клеточные органоиды, например, комплекс Гольджи и лизосомы [12], [13], [14], [15]. Таким образом, клеточный гомеостаз и биодоступность цинка строго контролируются ионными переносчиками и внутриклеточными запасами [3], [16] (рис. 1).

 

Обозначения: МТ – металлотионеины, MTF1 – металлочувствительный фактор транскрипции, ZIP – импортер цинка, ZnT – экспортер цинка, Zn2+ – ионы цинка.

 

Рисунок 1. Внутриклеточный гомеостаз цинка

Figure 1. Intracellular zinc homeostasis

 

В настоящее время известно, что внеклеточный цинк в физиологических концентрациях связывается с сопряженным с G-белком орфанным рецептором GPR39, который широко экспрессируется в различных органах и тканях. Он играет важную роль в пролиферации, дифференцировке, выживании, апоптозе и ионном транспорте клеток, участвует в противовоспалительных и антиоксидантных реакциях [17]. Активность GPR39 выявлена в нейронах, колоноцитах, кератиноцитах, фибробластах, клетках поджелудочной железы, простаты, слюнных желез, костях. Участие GPR39 в многочисленных метаболических путях определяет его важную роль в работе нервной [18], [19], [20], [21], [22], [23], сердечно-сосудистой [24], иммунной [25], пищеварительной [26], репродуктивной [27], [28] и других систем [29].

Сродство GPR39 к цинку модулируется Са2+ [30], а сам рецептор служит посредником между изменениями концентрации Zn2+ вне клетки и передачей сигналов Са2+ в клетках [31]. Путём повышения уровня Са2+ рецептор запускает активацию сигнальных путей внеклеточной сигнал-регулируемой киназы/митоген-активируемой протеинкиназы (ERK/MAPK) и фосфатидилинозитол3-киназы/протеинкиназы (PI3K/AKT).

Несмотря на противоречивые результаты [32], GPR39 рассматривают как уникальную многообещающую мишень для специфического и избирательного терапевтического действия [17], а цинк  – его единственным верифицированным эндогенным лигандом [33].

Среди многообразных биологических функций цинка можно выделить три: структурную, каталитическую и регуляторную [3]. В качестве простетической группы белков, участвующих в реакциях матричного синтеза, цинк является необходимым участником пролиферации и дифференцировки клеток, вследствие чего дефицит этого микроэлемента является патогенетическим звеном многих кожных болезней и приводит к замедленному заживлению ран [34], [35], [36], [37], [38], [39]. Кроме этого, экспериментально продемонстрировано, что дефицит цинка усугубляет диабетическое повреждение почек, о чем свидетельствует более выраженное окислительное повреждение, фиброз и почечная дисфункция [40], [41].

Комплексы цинка с N-алкенилимидазолами

В Иркутском институте химии СО РАН были синтезированы оригинальные комплексы цинка на основе N-алкенилимидазолов, где лигандами выступили винил-, аллил-, алленил-, изопропенил- и пропаргилимидазолы [52]. Общая формула соединений представлена на рис. 2.

 

R – винил, алленил, изопропенил, пропаргил или аллил, R1 – водород или метил, Э – Zn (II), An – хлор или ацетат, n – 1, 2.

 

Рисунок 2. Общая структурная формула N-алкенилимидазолов

Figure 2. General structural formula of N-alkenylimidazoles

Наш многолетний опыт изучения фармакологических свойств данных комплексов цинка, наряду с антигипоксической активностью [52], [53], [54], продемонстрировал высокую эффективность при ряде патологических процессов, связанных с РР [55], [56], [57]. Следует отметить, что в настоящее время существует острая медицинская и социальная потребность в совершенствовании терапевтических подходов, повышающих способность тканей к регенерации [58].

Полифункциональность и безопасность изученных соединений подчеркивает их высокий трансляционный потенциал, и могут быть обусловлены тем, что производные имидазола в качестве органического лиганда обеспечивают адресную доставку цинка к цинкзависимым ферментам и наиболее эффективному включению микроэлемента в метаболизм. Однако молекулярные механизмы и конкретные фармакологические мишени реализации этих эффектов в данное время не изучены. В представляемом обзоре мы приводим результаты наших исследований с точки зрения молекулярно-клеточных механизмов РР.

Изучение фармакологических свойств комплексов цинка

Ранозаживляющее действие

На моделях кожных линейной и плоскостной ран у крыс изученные нами комплексы цинка с N‑алкенилимидазолами продемонстрировали высокую ранозаживляющую активность. Вещества наносились в виде аппликаций 1% геля на основе натрий карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ). Комплексные соединения цинка демонстрировали более выраженный ранозаживляющий эффект, чем референтные средства сравнения: Цинка сульфат, Метилурацил® и Солкосерил®. Наибольшее ранозаживление наблюдалось при нанесении 1% гелей Пилима-1 [(N‑изопропенилимидазол)цинкдиацетат] и Аллила [бис(N-аллилимидазол)цинкдиацетат]. По гистологическим критериям ранозаживления образцы раневых отпечатков кожи крыс, обработанные 1% гелем Пилима-1, демонстрировали более выраженное ранозаживление, чем другие исследуемые вещества, в том числе, Аллил и референтные средства [55].

Противовоспалительная активность

Острое экссудативное воспаление. Нами была изучена противовоспалительная активность Пилима-1 на моделях острого воспаления, вызванного субплантарным введением каррагинана и полного адъюванта Фрейнда (ПАФ) [57]. В качестве референс-препаратов использовали известные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) Диклофенак и Индометацин. Наблюдаемый при этом отек лап является высокочувствительным критерием для оценки эффективности лечения острого воспаления [59].

Было показано, что внутрижелудочное (в/ж) введение Пилима-1 в дозах 5, 7,5 и 10 мг/кг вызывало статистически значимое снижение отека лапы и уменьшение воспаления. При этом Диклофенак в дозах 5 и 7,5 мг/кг был практически сопоставим с Пилимом-1, а Индометацин в дозах 5, 10, 15 и 20 мг/кг (в/ж) значительно уступал Пилиму-1 и Диклофенаку [57].

Пилим-1 при в/ж введении показал себя как более безопасное вещество, чем Диклофенак и Индометацин (полулетальная доза LD50 при в/ж введении крысам была в 1,4 и 10,7 раз выше, чем у Диклофенака и Индометацина соответственно). По величине терапевтического индекса (ТИ) Пилим-1 превосходил Диклофенак в 1,2 раза, а Индометацин – в 1,8 раз. На модели ПАФ-индуцированного отека лапы у крыс Пилим-1 был сопоставим с Индометацином и в 1,5 раза уступал Диклофенаку [57].

Хроническое пролиферативное воспаление изучали на модели «ватная гранулема» путем имплантации стерильного ватного шарика под кожу спины крысы. Было установлено, что при в/ж введении Пилима-1 в дозе 10 мг/кг наблюдается более слабое ингибирование экссудативной фазы и более выраженное подавление пролиферативной фазы, чем при введении Диклофенака (10 мг/кг, в/ж) [57].

На модели эндодонто-пародонтального поражения тканей десны крыс нами были получены результаты, свидетельствующие о выраженном нормализующем влиянии 1% геля Пилима-1 на основе Na-КМЦ на патоморфологические процессы. Через 14 дней после закладывания геля Пилима-1 в корневые и пародонтальные карманы  отмечались активные процессы регенерации, направленные на восстановление органотипического строения ткани поврежденной десны [56]. Также было показано, что при этом снижается активность показателей воспаления эластазы и малонового диальдегида, а также маркера микробной обсемененности уреазы в гомогенатах десны и пульпы. При этом увеличивалась активность антиоксидантного фермента каталазы [60].

Микроциркуляция

Известно, что в основе патогенеза каррагинан-индуцированного отека лежит острое экссудативное воспаление, в котором важную роль играет нарушение микроциркуляции [61]. Микроциркуляторное русло участвует в обеспечении трофики тканей, поэтому показатели микрогемодинамики необходимо учитывать при процессах РР. Методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) мы показали, что Пилим-1, введенный в дозе 20 мг/кг внутрибрюшинно, улучшает практически все показатели кожной микрогемодинамики, влияя как на перфузию, так и на амплитуды выделенных ритмов ЛДФ-граммы. Особенностью эффектов является отсутствие действия на метаболические процессы эндотелия, связанные с релизингом оксида азота [55].

Антиульцерогенная активность

В наших исследованиях на модели гастропатии, вызванной Диклофенаком (50 мг/кг, в/ж) у крыс, была продемонстрирована антиульцерогенная активность Пилима-1 в дозах 10 и 20 мг/кг, в/ж, превосходящая референс-препарат Фамотидин (50 мг/кг, в/ж) [57].

Анальгезирующее действие

В условиях «формалинового теста» было показано, что Пилим-1 (8 мг/кг, в/ж) в экспериментах на крысах обладает более выраженным болеутоляющим действием в первую фазу воспаления (отражающую острую боль), чем Диклофенак (7 мг/кг, в/ж), и меньшим в сравнении с последним во вторую фазу воспаления (отражающую тоническую боль). В условиях теста «уксусные корчи» на мышах Пилим-1 по анальгезирующей активности был близок или сопоставим с Диклофенаком, а по ТИ несколько его превосходил.

Потенциальные механизмы действия комплексов цинка

Цинк и ранозаживление

Репаративная, или восстановительная регенерация – это каскадный механизм восстановления погибших вследствие каких-либо патологических процессов клеток или тканей. Она разнообразна по способам и факторам, вызывающим повреждения. Каскадный процесс РР включает восстановление мембран, ангиогенез, воспаление, клеточную пролиферацию, ремоделирование тканей и фиброз. Во всех фазах цинк как эссенциальный микроэлемент выступает в качестве важного игрока [62].

Поскольку наиболее изучена РР после механической травмы, мы использовали модель кожной раны у крыс. Несмотря на то, что механизмы ранозаживления и архитектоника кожи у грызунов и человека существенно различаются [63], модели кожных ран на крысах широко используются при доклиническом изучении ранозаживляющих свойств лекарственных веществ и вполне адекватно отражают наличие или отсутствие такого действия. В то же время нехватка моделей на животных, которые точно соответствуют состоянию человека, затрудняет переход от доклинических исследований к клиническим испытаниям [58] [64].

С экспериментальной точки зрения кожа является одним из лучших органов для изучения механизмов реакции на повреждения тканей и их восстановления, а результаты ее исследований способствовали появлению новых фундаментальных принципов регенеративной биологии, применимых к другим эпителиально-мезенхимальным тканям, например, кишечнику, легким, печени [58].

Заживление ран классически делят на четыре основные фазы: гемостаз (0 – несколько часов после травмы), воспаление (1 – 3 дня), пролиферация (4 – 21 день) и ремоделирование (21 день – 1 год) [65].

Гемостаз начинается с сужения стенки сосудов с последующими агрегацией тромбоцитов и образованием тромбоцитарной пробки. Затем активируется коагуляционный гемостаз, завершающийся образованием тромба. Цинк включается как в процессы тромбоцитарного, так и сосудистого гемостаза. В частности, внеклеточный цинк инициирует активацию и дегрануляцию тромбоцитов  во время гемостатической реакции на повреждение [66] и участвует в формировании фибринового сгустка [67].

Фаза воспаления характеризуется активным участием резидентных и привлеченных клеток врожденной и адаптивной иммунной системы, активация которых происходит после взаимодействия ассоциированных с патогенами молекулярных паттернов (PAMP) и ассоциированных с повреждением молекулярных паттернов (DAMP) с клеточными рецепторами распознавания образов, называемыми толл-рецепторами (TLR) [68], [69]. Это активирует несколько внутриклеточных сигнальных путей, включая ядерный фактор каппа B-путь (NF-κB) и митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK), которые стимулируют образование хемокинов и провоспалительных цитокинов, в частности, TNF-α и IL-1b [70] [71], [72], [73]. Выделяемые кератиноцитами провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, IL-8) стимулируют миграцию нейтрофилов и макрофагов в зону повреждения и их размножение [74]. Фаза воспаления также протекает с участием цинка, который регулирует NF-κB-путь, влияет на продукцию цитокинов, активирует Т-клетки и макрофаги [62].

Фаза пролиферации начинается по мере уменьшения воспаления. Она характеризуется повторной эпителизацией раны, неоваскуляризацией и образованием грануляционной ткани. В результате размножения и миграции кератиноцитов образуется тонкий эпителиальный слой, покрывающий рану [75]. На заключительном этапе – ремоделирования – грануляционная ткань, состоящая из коллагена III типа,  замещается рубцовой тканью из коллагена I типа – основного компонента здоровой кожи [76].

Роль цинка в ускорении заживления ран доказана [77], но сигнальные пути, участвующие в восстановлении тканей, до конца не исследованы [78]. Изучение ранозаживляющих свойств цинка необходимо для понимания механизмов РР и возможных путей коррекции восстановительных процессов [79]. Несмотря на то, что в эпидермисе содержится относительно большое количество цинка (около 5% от общего содержания в организме) [80], ввиду его важной роли в процессах пролиферации и восстановлении клеточных мембран даже легкий его дефицит приводит к повреждениям кожи и замедленному заживлению ран [81], [37]. Сопряженные с этим факторы, такие как сахарный диабет, ожирение, пожилой возраст, нарушения питания или иммунного статуса, осложняют процесс ранозаживления [39], [58], (51).

Существуют исследования, подтверждающие, что цинк участвует в процессах ранозаживления и регенерации через GPR39, который высоко экспрессируется в кератиноцитах и воспринимает изменения внеклеточного Zn2+ [82], [83]. Активация GPR39 ведёт к повышению уровня Са2+ и запуску сигнальных путей ERK/MAPK и PI3K/AKT в кератиноцитах, что необходимо для выживания и пролиферации клеток [33], [78] (рис. 3).

Обозначения: АДФ – аденозиндифосфат, АТФ – аденозинтрифосфат, PLC – протеинкиназа С, ERK/MAPK – внеклеточная сигнал-регулируемая киназа/митоген-активируемая протеинкиназа, PI3K/AKT – фосфатидилинозитол3-киназа/протеинкиназа (PI3K/AKT), MAPK-P – фосфорилированная митоген-активируемая протеинкиназа, Са2+ – ионы кальция.

 

Рисунок 3. GPR39-опосредованные пути репаративной регенерации

Figure 3. GPR39-mediated pathways of reparative regeneration

 

Кроме того, цинк стимулирует выработку провоспалительных цитокинов, включая IL-6,  фибробластами  через сигнальные пути, опосредованные GPR39 [84]. Существует мнение, что создание агонистов GPR39 в будущем может стать эффективным способом ускорения заживления ран [78], [83].

Учитывая тот факт, что данный рецептор является важным регулятором секреции пищеварительных соков [46], а у нокаутных GPR39 мышей нарушалась пролиферация эпителия на модели язвенного колита [85], можно предположить роль GPR39 в заживляющем действии при экспериментальной язве желудка [86]. Вполне вероятно, что в основе механизма выявленного нами антиульцерогенного действия Пилима-1 может лежать GPR39-опосредованное влияние. Гастропротекторное действие цинка при различных экспериментальных повреждениях желудка известно давно [86], вследствие чего изучение цинксодержащих веществ в качестве противоязвенных препаратов представляет интерес.

Кроме того, было обнаружено, что GPR39 преобладает в тормозных синапсах соматостатин-положительных интернейронов спинного мозга, играющих ключевую роль в передаче механической боли. GPR39 образует специфический   комплекс с глициновыми рецепторами, благодаря чему подавление GPR39 в интернейронах снижает глицинергическое торможение и облегчает возбуждающую передачу к спинальный нейронам, отвечающим за болевые ощущения. В частности, было показано, что фармакологическая активация GPR39 или усиление его взаимодействия с глициновыми рецепторами на уровне спинного мозга облегчает сенсорную и эмоциональную боль, вызванную ПАФ, что делает GPR39 многообещающей мишенью для лечения воспалительной боли [87]. Вполне вероятно, что анальгезирующее действие Пилима-1 может реализовываться через GPR39.

Цинк и воспаление

Воспаление представляет собой защитную реакцию организма, возникающую чаще всего при проникновении возбудителя. Однако воспалительная реакция может развиваться в ответ на повреждение тканей в отсутствие инфекционного агента. В таком случае мы говорим о стерильном воспалении (СВ) – многоступенчатом процессе с участием лейкоцитов, резидентных клеток макрофагально-моноцитарного ряда, фибробластов и клеток, очищающих очаг воспаления от клеточного и тканевого детрита. К признакам воспаления следует отнести формирование зон первичной и вторичной альтерации, реакции микроциркуляторного русла, экссудацию, фазу клеточных реакций и исход в виде развития склероза и фиброза или разрешение процесса с полной или неполной регенерацией клеток и тканей [70]. Фаза клеточных реакций с вовлечением в процесс макрофагов, моноцитов, плазматических и других клеток запускает иммунопатогенетический аспект воспаления. При повреждении кожи активируется врожденный иммунитет и происходит миграция нейтрофилов и моноцитов к месту ранения [25].

Реакции воспаления в значительной степени опосредуются  цитокинами семейства интерлейкинов-1 (IL-1) [88]. В связи с этим, понимание механизмов образования IL‑1 является важнейшей областью исследований, которая может помочь выявить новые фармакологические мишени и подходы к терапии [89]. В настоящее время известно, что образование IL-1β из неактивного предшественника pro-IL-1β опосредовано каспазой-1, расщепляющей неактивный проинтерлейкин в активный [90]. Активация каспазы-1 регулируется внутриклеточным мультибелковым комплексом врожденного иммунитета – инфламмасомой NLRP3. IL-1b является пирогенным цитокином, который, после взаимодействия со своим рецептором 1 типа (IL-1R1), мобилизует и активирует клетки иммунной системы. Цинк может участвовать в регуляции каспазы-1 и последующей секреции IL-1β из первичных макрофагов (М1) [90]. В данном случае цинк, вероятнее всего, оказывает свое влияние не как вторичный посредник, а как кофактор или структурный элемент белка [90] (рис. 4).

 

 

 

Обозначения: pro-IL-1b – предшественник интерлейкина-1b, IL-1b – интерлейкин-1b, IL-1R1 – рецептор к интерлейкину-1, IL-6 – интерлейкин-6, IFN-γ – иммуноглобулин γ, TNF-α – фактор некроза опухоли, M1 – макрофаги 1 типа, M2 – макрофаги 2 типа, Zn2+ – ионы цинка, инфламмасома NLPR – инфламмасома белка 3, содержащего пириновый домен 3

 

Рисунок 4. IL-1-опосредованные пути репаративной регенерации

Figure 4. IL-1-mediated pathways of reparative regeneration

 

Учитывая тот факт, что каспаза-1 участвует в пироптозе, определяемом как каспаза-1-зависимая не апоптозная гибель клеток [91], роль цинка в запуске этого процесса является бесспорной. Было показано, что дефицит цинка стимулирует процессинг и секрецию IL-1β через NLRP3-инфламмасома/каспаза-1-зависимый путь [89].

Интересен тот факт, что рецепторы семейства IL-1 содержат домен, гомологичный доменам всех TLR, вследствие чего воспаление, индуцированное взаимодействием лигандов с TLR, вызывает активацию сигнальных путей, аналогичных IL-1 [92].

В целом можно отметить, что цинк обладает противовоспалительным действием [93], а его дефицит может выступать как следствием воспалительного заболевания, так и этиологической причиной. Однако молекулярные механизмы данных процессов остаются до конца невыясненными.

Цинк и пролиферация

Переход от воспалительной фазы к пролиферации является ключевым при заживлении ран [32]. Важную роль в этом процессе играют макрофаги [39]. Известно, что цинк, выступая структурным компонентом белков, участвующих в реакциях матричного синтеза, играет важную роль в пролиферации и дифференциации клеток. Интересен тот факт, что МТ высоко экспрессируется в пролиферирующих тканях и перемещаются в ядро в S-фазу клеточного цикла [8].

Цинк и фиброз

Развитие фиброза или склероза является заключительной стадией иммунопатологических процессов, на которой ключевую роль приобретает активность фибробластов [70]. Известно, что несбалансированный фиброз, в котором важную роль играют активные макрофаги, может приводить к образованию рубцов. Макрофаги образуют фибронектин, усиливающий аттракцию фибробластов в зоне воспаления и стимулирующий их коллагенсинтетическую активность [70] с избыточным накоплением коллагена I типа. Патогенез такого аномального процесса остается неясен. Хотя, по-видимому, существуют тканеспецифические особенности фиброгенеза, всё больше внимания уделяется общим путям фиброза, которые сохраняются в разных тканях, включая трансформирующий фактор роста β (TGF-β), фактор роста соединительной ткани (CTGF), IL-4, IL-13, фактор роста тромбоцитов (PDGF) и остеопонтин [94].

Какова роль цинка в фиброзировании ткани – это вопрос, требующий детального изучения. По последним данным, подавление экспрессии внутриклеточного переносчика цинка SLC39A7 снижает выработку коллагена I типа [95]. Кроме того, было показано, что цинк-альфа-2-гликопротеин (ZAG) ингибирует TGF-β-опосредованную дифференцировку эпителия в мезенхиму и может применяться против келоидов и гипертрофических рубцов [96].

Цинк и иммунитет

Очевиден тот факт, что кожа, выступающая первой линией обороны нашего организма от инфекций, имеет собственную иммунную систему. Кожа содержит как постоянные, так и привлеченные тучные клетки, дендритные клетки, лимфоциты и макрофаги.

Важную роль в формировании адекватного иммунного ответа играют кератиноциты и меланоциты. Кератиноциты содержат TLR, после активации которых запускаются инфламмасомы и белки NF-κB. Кроме того, кератиноциты выделяют различные провоспалительные цитокины, например, IL-1b, IL-6, INF-γ и TNF-α, а также хемокины, такие как CCL27, которые необходимы для активации и привлечения клеток иммунной системы [97], [98]. Они напрямую взаимодействующими с Т-клетками посредством презентации антигенов, а также вырабатывают противомикробные пептиды, напрямую уничтожающие патогены [73]. Меланоциты также экспрессируют различные TLR и регулируют иммунный ответ, высвобождая цитокины (IL-1β, IL-6, TNF-α) и хемокины CCL2 и CCL3, участвующие в привлечении лейкоцитов. Кроме того, меланоциты способствуют фагоцитозу патогенов [99].

Учитывая важную роль цинка в процессах регенерации и пролиферации, очевидно, что иммунная система будет наиболее чувствительна к дефициту цинка. Острый дефицит этого микроэлемента влияет как на врожденный, так и на адаптивный иммунный ответ, о чем свидетельствует корреляция между уровнями цинка и частотой инфекционных заболеваний. Известно, что врожденный иммунный ответ включается первым за счет активации полиморфноядерных клеток, макрофагов и естественных клеток киллеров (NK-клетки). Изменение уровня цинка может выступать в качестве стимула, запускающего каскадный механизм высвобождения цитокинов.

Цинк влияет на выживаемость, пролиферацию и созревание моноцитов, Т- и В-лимфоцитов. Однако в наибольшей степени при дефиците цинка изменяются функции Т-клеток. Этот факт вполне объясним, учитывая, что цинк является кофактором тимулина, высвобождаемого клетками тимуса. Кроме того, цинк смещает баланс между субпопуляциями Т-хелперов (Th) в сторону Th2. Известно, что Th1 играют важную роль в воспалительной фазе, вырабатывая провоспалительные цитокины, например IL-2, и способствуя переходу макрофагов в фенотип М1. По мере завершения воспалительной фазы активность Th1 снижается и начинается восстановительная реакция, опосредованная Th2 [100]. В опытах in vitro продемонстрировано, что цинк оказывает модулирующее действие при дифференцировке моноцитов в макрофаги М1 (провоспалительные) или М2 (иммунорегуляторные/ранозаживляющие) [101], однако полного понимания влияния цинка на фенотипы и функции макрофагов при ранозаживлении в настоящий момент не достигнуто [5].

Макрофаги регулируют все этапы заживления ран [102]. Они участвуют в репарации тканей, утилизации клеточного и тканевого детрита, фибрина, в ангиогенезе и формировании экстрацеллюлярного матрикса, а также индуцируют антигенспецифичный иммунный ответ. Именно макрофаги выделяют хемокины, TNF-α, PDGF, TGF-β, фактор роста фибробластов (FGF), IL-1, при действии которых происходит миграция и последующая пролиферация фибробластов в рану. Под влиянием этих факторов фибробласты вырабатывают коллаген и секретируют коллагеназу, вызывающую деградацию соединительной ткани, что приводит к несбалансированному фиброзу.

Макрофаги могут дифференцироваться в М1 и М2. На ранних стадиях заживления ран инфильтрующие моноциты и резидентные макрофаги приобретают провоспалительный фенотип М1 [103]. Они выступают активными участниками воспаления, вырабатывая провоспалительные цитокины (TNF-a, IL-6, IL-1b, CCL2, IL-8, IL-12, IL-23, IFN I типа), в то время как М2 продуцируют противовоспалительные цитокины (TNF-b, IL-10, IL-4, IL-13) и вносят свой вклад в процессы ремоделирования соединительной ткани и репаративной регенерации [102], [104]. Соотношение М1/М2 зависит от хемо- и цитокинового окружения клеток и отражает благоприятную или неблагоприятную роль в развитии заболеваний [105].

Показано, что увеличение провоспалительных клеточных инфильтратов из нейтрофилов и макрофагов [106], а также нарушение регуляции ключевых провоспалительных цитокинов, таких, как IL-1b и TNF-a, замедляет заживление [107].

Гомеостаз цинка в иммунных клетках поддерживается с помощью переносчиков, однако механизмы транспорта цинка через мембрану также мало изучены. В Т-клетках высоко экспрессируются ZIP6 и ZIP8, которые участвуют в их активации через приток цинка. ZIP6 экспрессируется на цитоплазматической мембране Т-клеток и способствует поступлению цинка из внеклеточных источников после активации TCR [108]. На линии Т-клеток человека с нокаутом ZIP6 было показано, что снижение поступления цинка в Т-клетки приводит к снижению экспрессии маркеров активации T-клеток и продукции IL-2 [109].

Таким образом, заживление ран – сложный динамичный процесс, в который вовлечено множество типов клеток, в том числе иммунных. Они выделяют цитокины и факторы роста, которые способствуют усилению воспалительного процесса.

×

Об авторах

Светлана Анатольевна Лебедева

Email: Lebedeva502@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0325-6397
SPIN-код: 4031-4932

Павел Александрович Галенко-Ярошевский (младший)

Email: Pavelgalenko@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-6279-0242

Борис Александрович Трофимов

Email: boris_trofimov@irioch.irk.ru
ORCID iD: 0000-0002-0430-3215
SPIN-код: 5179-9902

Лидия Никифоровна Паршина

Email: parshina@irioch.irk.ru
ORCID iD: 0000-0002-5516-6214
SPIN-код: 8333-2047

Ольга Владимировна Шелемех

Email: lioli777@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3488-9971

Алина Викторовна Сергеева

Автор, ответственный за переписку.
Email: alina_sergeeva_v@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4335-2156
SPIN-код: 1917-7035
Россия

Григорий Романович Мурашко

Email: grihsanfeed@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-7023-6357

Наталья Дмитриевна Бунятян

Email: ndbun@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9466-1261
SPIN-код: 9853-1232

Мария Юрьевна Матеренчук

Email: mariamatter231@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0711-4153
SPIN-код: 4360-1756

Анаит Владимировна Зеленская

Email: anait_06@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9512-2526
SPIN-код: 7646-3620

Павел Александрович Галенко-Ярошевский

Email: Galenko.Yaroсhevsky@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3190-1437
SPIN-код: 1575-6129

Список литературы

  1. Freeland-Graves JH, Sanjeevi N, Lee JJ. Global perspectives on trace element requirements. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 2015;31:135-141. doi: 10.1016/j.jtemb.2014.04.006
  2. Livingstone C. Zinc: physiology, deficiency, and parenteral nutrition. Nutr Clin Pract. 2015;30(3):371-382. doi: 10.1177/0884533615570376
  3. Maret W. Zinc in Cellular Regulation: The Nature and Significance of “Zinc Signals.” Int J Mol Sci. 2017;18(11):2285. doi: 10.3390/ijms18112285
  4. Krężel A, Maret W. The Functions of Metamorphic Metallothioneins in Zinc and Copper Metabolism. International Journal of Molecular Sciences. 2017;18(6):1237. doi: 10.3390/ijms18061237
  5. Lin PH, Sermersheim M, Li H, Lee PHU, Steinberg SM, Ma J. Zinc in Wound Healing Modulation. Nutrients. 2017;10(1):16. doi: 10.3390/nu10010016
  6. Kimura T, Kambe T. The Functions of Metallothionein and ZIP and ZnT Transporters: An Overview and Perspective. International Journal of Molecular Sciences. 2016;17(3):336. doi: 10.3390/ijms17030336
  7. Duerr GD, Dewald D, Schmitz EJ, et al. Metallothioneins 1 and 2 Modulate Inflammation and Support Remodeling in Ischemic Cardiomyopathy in Mice. Mediators of Inflammation. 2016;2016:7174127. doi: 10.1155/2016/7174127
  8. Baltaci AK, Yuce K, Mogulkoc R. Zinc Metabolism and Metallothioneins. Biol Trace Elem Res. 2018;183(1):22-31. doi: 10.1007/s12011-017-1119-7
  9. Maret W. Zinc in the biosciences. Metallomics. 2014;6(7):1174. doi: 10.1039/c4mt90021a
  10. Kocyła A, Adamczyk J, Krężel A. Interdependence of free zinc changes and protein complex assembly - insights into zinc signal regulation. Metallomics. 2018;10(1):120-131. doi: 10.1039/c7mt00301c
  11. Krężel A, Maret W. The biological inorganic chemistry of zinc ions. Archives of Biochemistry and Biophysics. 2016;611:3. doi: 10.1016/j.abb.2016.04.010
  12. Kambe T, Tsuji T, Hashimoto A, Itsumura N. The Physiological, Biochemical, and Molecular Roles of Zinc Transporters in Zinc Homeostasis and Metabolism. Physiol Rev. 2015;95(3):749-784. doi: 10.1152/physrev.00035.2014
  13. Kambe T, Matsunaga M, Takeda T aki. Understanding the Contribution of Zinc Transporters in the Function of the Early Secretory Pathway. International Journal of Molecular Sciences. 2017;18(10):2179. doi: 10.3390/ijms18102179
  14. Thingholm TE, Rönnstrand L, Rosenberg PA. Why and how to investigate the role of protein phosphorylation in ZIP and ZnT zinc transporter activity and regulation. Cell Mol Life Sci. 2020;77(16):3085-3102. doi: 10.1007/s00018-020-03473-3
  15. Hara T, Yoshigai E, Ohashi T, Fukada T. Zinc transporters as potential therapeutic targets: An updated review. J Pharmacol Sci. 2022;148(2):221-228. doi: 10.1016/j.jphs.2021.11.007
  16. Hojyo S, Fukada T. Zinc transporters and signaling in physiology and pathogenesis. Archives of Biochemistry and Biophysics. 2016;611:43-50. doi: 10.1016/j.abb.2016.06.020
  17. Cheng Y, Zhao C, Bin Y, et al. The pathophysiological functions and therapeutic potential of GPR39: Focus on agonists and antagonists. International Immunopharmacology. 2024;143:113491. doi: 10.1016/j.intimp.2024.113491
  18. Mlyniec K. Interaction between Zinc, GPR39, BDNF and Neuropeptides in Depression. Curr Neuropharmacol. 2021;19(11):2012-2019. doi: 10.2174/1570159X19666210225153404
  19. Siodłak D, Nowak G, Mlyniec K. Interaction between zinc, the GPR39 zinc receptor and the serotonergic system in depression. Brain Res Bull. 2021;170:146-154. doi: 10.1016/j.brainresbull.2021.02.003
  20. Starowicz G, Siodłak D, Nowak G, Mlyniec K. The role of GPR39 zinc receptor in the modulation of glutamatergic and GABAergic transmission. Pharmacol Rep. 2023;75(3):609-622. doi: 10.1007/s43440-023-00478-0
  21. Rychlik M, Mlyniec K. Zinc-mediated Neurotransmission in Alzheimer’s Disease: A Potential Role of the GPR39 in Dementia. Curr Neuropharmacol. 2020;18(1):2-13. doi: 10.2174/1570159X17666190704153807
  22. Rychlik M, Starowicz G, Starnowska-Sokol J, Mlyniec K. The Zinc-sensing Receptor (GPR39) Modulates Declarative Memory and Age-related Hippocampal Gene Expression in Male Mice. Neuroscience. 2022;503:1-16. doi: 10.1016/j.neuroscience.2022.09.002
  23. Rychlik M, Starnowska-Sokol J, Mlyniec K. Chronic memantine disrupts spatial memory and up-regulates Htr1a gene expression in the hippocampus of GPR39 (zinc-sensing receptor) KO male mice. Brain Res. 2023;1821:148577. doi: 10.1016/j.brainres.2023.148577
  24. Chen Z, Gordillo-Martinez F, Jiang L, et al. Zinc ameliorates human aortic valve calcification through GPR39 mediated ERK1/2 signalling pathway. Cardiovasc Res. 2021;117(3):820-835. doi: 10.1093/cvr/cvaa090
  25. Iovino L, Cooper K, deRoos P, et al. Activation of the zinc-sensing receptor GPR39 promotes T-cell reconstitution after hematopoietic cell transplant in mice. Blood. 2022;139(25):3655-3666. doi: 10.1182/blood.2021013950
  26. Xia P, Yan L, Ji X, Wu Y, Lian S, Zhu G. Functions of the Zinc-Sensing Receptor GPR39 in Regulating Intestinal Health in Animals. Int J Mol Sci. 2022;23(20):12133. doi: 10.3390/ijms232012133
  27. Allouche-Fitoussi D, Breitbart H. The Role of Zinc in Male Fertility. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7796. doi: 10.3390/ijms21207796
  28. He C, Dai FF, Liu JS, et al. [Expressions of zinc homeostasis proteins, GPR39 and ANO1 mRNA in the sperm of asthenozoospermia patients and their clinical significance]. Zhonghua Nan Ke Xue. 2024;30(1):18-25.
  29. Laitakari A, Liu L, Frimurer TM, Holst B. The Zinc-Sensing Receptor GPR39 in Physiology and as a Pharmacological Target. Int J Mol Sci. 2021;22(8):3872. doi: 10.3390/ijms22083872
  30. Hershfinkel M, Moran A, Grossman N, Sekler I. A zinc-sensing receptor triggers the release of intracellular Ca2+ and regulates ion transport. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2001;98(20):11749. doi: 10.1073/pnas.201193398
  31. Hershfinkel M. Cross-talk between zinc and calcium regulates ion transport: A role for the zinc receptor, ZnR/GPR39. J Physiol. 2024;602(8):1579-1594. doi: 10.1113/JP283834
  32. Doboszewska U, Maret W, Wlaź P. GPR39: An orphan receptor begging for ligands. Drug Discovery Today. 2024;29(2):103861. doi: 10.1016/j.drudis.2023.103861
  33. Hershfinkel M. The Zinc Sensing Receptor, ZnR/GPR39, in Health and Disease. International Journal of Molecular Sciences. 2018;19(2):439. doi: 10.3390/ijms19020439
  34. Prasad AS. Impact of the discovery of human zinc deficiency on health. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 2014;28(4):357-363. doi: 10.1016/j.jtemb.2014.09.002
  35. Searle T, Ali FR, Al-Niaimi F. Zinc in dermatology. J Dermatolog Treat. 2022;33(5):2455-2458. doi: 10.1080/09546634.2022.2062282
  36. Yee BE, Richards P, Sui JY, Marsch AF. Serum zinc levels and efficacy of zinc treatment in acne vulgaris: A systematic review and meta-analysis. Dermatol Ther. 2020;33(6):e14252. doi: 10.1111/dth.14252
  37. Kogan S, Sood A, Garnick MS. Zinc and Wound Healing: A Review of Zinc Physiology and Clinical Applications. Wounds. 2017;29(4):102-106.
  38. Maxfield L, Shukla S, Crane JS. Zinc Deficiency. In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2024. Accessed November 11, 2024. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493231/
  39. Hajj J, Sizemore B, Singh K. Impact of Epigenetics, Diet, and Nutrition-Related Pathologies on Wound Healing. Int J Mol Sci. 2024;25(19):10474. doi: 10.3390/ijms251910474
  40. Tang Y, Yang Q, Lu J, et al. Zinc supplementation partially prevents renal pathological changes in diabetic rats. The Journal of Nutritional Biochemistry. 2010;21(3):237-246. doi: 10.1016/j.jnutbio.2008.12.010
  41. Li MS, Adesina SE, Ellis CL, Gooch JL, Hoover RS, Williams CR. NADPH oxidase-2 mediates zinc deficiency-induced oxidative stress and kidney damage. American Journal of Physiology - Cell Physiology. 2016;312(1):C47. doi: 10.1152/ajpcell.00208.2016
  42. Stiles LI, Ferrao K, Mehta KJ. Role of zinc in health and disease. Clinical and Experimental Medicine. 2024;24(1):38. doi: 10.1007/s10238-024-01302-6
  43. Aliev G, Li Y, Chubarev VN, et al. Application of Acyzol in the Context of Zinc Deficiency and Perspectives. Int J Mol Sci. 2019;20(9):2104. doi: 10.3390/ijms20092104
  44. Skalny AV, Skalnaya MG, Grabeklis AR, Skalnaya AA, Tinkov AA. Zinc deficiency as a mediator of toxic effects of alcohol abuse. Eur J Nutr. 2018;57(7):2313-2322. doi: 10.1007/s00394-017-1584-y
  45. Siva S, Rubin DT, Gulotta G, Wroblewski K, Pekow J. Zinc Deficiency is Associated with Poor Clinical Outcomes in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Inflammatory bowel diseases. 2017;23(1):152. doi: 10.1097/MIB.0000000000000989
  46. Ehrlich S, Mark AG, Rinawi F, Shamir R, Assa A. Micronutrient Deficiencies in Children With Inflammatory Bowel Diseases. Nutr Clin Pract. 2020;35(2):315-322. doi: 10.1002/ncp.10373
  47. MacMaster MJ, Damianopoulou S, Thomson C, et al. A prospective analysis of micronutrient status in quiescent inflammatory bowel disease. Clinical Nutrition. 2021;40(1):327-331. doi: 10.1016/j.clnu.2020.05.010
  48. Bai Y, Liu CP, Song X, Zhuo L, Bu H, Tian W. Photo- and pH- Dual-Responsive β-Cyclodextrin-Based Supramolecular Prodrug Complex Self-Assemblies for Programmed Drug Delivery. Chem Asian J. 2018;13(24):3903-3911. doi: 10.1002/asia.201801366
  49. Zhao H, Song A, Wang L, et al. Research on the damage and wound repair of cornea by GO and ZnO. Cutan Ocul Toxicol. Published online August 12, 2024:1-16. doi: 10.1080/15569527.2024.2387592
  50. Kavanagh O, Elmes R, O’Sullivan F, Farragher J, Robinson S, Walker G. Investigating Structural Property Relationships to Enable Repurposing of Pharmaceuticals as Zinc Ionophores. Pharmaceutics. 2021;13(12):2032. doi: 10.3390/pharmaceutics13122032
  51. Marukhlenko AV, Morozova MA, Mbarga AMJ, et al. Chelation of Zinc with Biogenic Amino Acids: Description of Properties Using Balaban Index, Assessment of Biological Activity on Spirostomum Ambiguum Cellular Biosensor, Influence on Biofilms and Direct Antibacterial Action. Pharmaceuticals. 2022;15(8):979. doi: 10.3390/ph15080979
  52. Shakhmardanova SA, Galenko-Yaroshevskii PA. N-alkenylimidazole metal complex derivatives as effective agents for the hypoxic conditions. Research Results in Pharmacology. 2017;3(1):49-72.
  53. Шахмарданова СА, Галенко-Ярошевский ПА. Металлокомплексные соединения цинка с N-алкенилимидазолами: биологическая активность и применение в медицине (обзор). Сеченовский вестник. 2022;0(3):84-90.
  54. Шахмарданова (Лебедева) СА, Галенко-Ярошевский ПА. Металлокомплексные производные 1-алкенилимидазола Антигипоксические свойства, механизмы действия, перспективы клинического применения. Краснодар: изд-во ООО “Просвещение-Юг”, 2015. 267 с. Accessed November 11, 2024. https://elibrary.ru/item.asp?edn=uwnlbr
  55. Lebedeva SA, Galenko-Yaroshevsky (Jr.) PA, Fateeva TV, et al. Effective wound healing agents based on N-alkenylimidazole zinc complexes derivatives: future prospects and opportunities. Research Results in Pharmacology. 2023;9(3):27-39. doi: 10.18413/rrpharmacology.9.10047
  56. Galenko-Yaroshevsky PA, Slavinskiy AА, Todorov SS, et al. The effect of zinc complex of N-isopropenylimidazole on the morphological characteristics of gum tissues in experimental endodontic-periodontal lesions in rats. Research Results in Pharmacology. 2023;9(4):1-12. doi: 10.18413/rrpharmacology.9.10040
  57. Galenko-Yaroshevsky PA, Shelemekh OV, Popkov VL, et al. Study of the anti-inflammatory, analgesic, ulcerogenic and anti-ulcerogenic activity of N-isopropenylimidazole zinc complex derivative. Research Results in Pharmacology. 2024;10(1):23-43. doi: 10.18413/rrpharmacology.10.443
  58. Eming SA, Martin P, Tomic-Canic M. Wound repair and regeneration: Mechanisms, signaling, and translation. Science translational medicine. 2014;6(265):265sr6. doi: 10.1126/scitranslmed.3009337
  59. Morris CJ. Carrageenan-induced paw edema in the rat and mouse. Methods Mol Biol. 2003;225:115-121. doi: 10.1385/1-59259-374-7:115
  60. Galenko-Yaroshevsky PA, Pavlyuchenko II, Shelemekh OV, et al. Study of anti-inflammatory, antioxidant, antimicrobial and mineralizing effects of an N-isopropenylimidazole zinc metal complex derivative in experimental endodontic-periodontal lesions in rats. Research Results in Pharmacology. 2024;10(4):1-13. doi: 10.18413/rrpharmacology.10.515
  61. Белянина ЕВ, Болотникова М.В, Лыков МВ. Применение лазерной допплеровской флоуметрии для повышения объективности измерения каррагинан-индуцированного отека у крыс. Российский биотерапевтический журнал. 2016;15(1):11-12.
  62. Lebedeva SA, Galenko-Yaroshevsky (Jr.) PA, Samsonov MY, et al. Molecular mechanisms of wound healing: the role of zinc as an essential microelement. Research Results in Pharmacology. 2023;9(1):25-39. doi: 10.18413/rrpharmacology.9.10003
  63. Гущин ЯА, Ковалева МА. Сравнительная морфология кожи человека и лабораторных животных (краткое сообщение). Лабораторные животные для научных исследований. 2019;(2):6.
  64. Nunan R, Harding KG, Martin P. Clinical challenges of chronic wounds: searching for an optimal animal model to recapitulate their complexity. Disease Models & Mechanisms. 2014;7(11):1205. doi: 10.1242/dmm.016782
  65. Reinke JM, Sorg H. Wound repair and regeneration. Eur Surg Res. 2012;49(1):35-43. doi: 10.1159/000339613
  66. Kuravi SJ, Ahmed NS, Taylor KA, et al. Delineating Zinc Influx Mechanisms during Platelet Activation. Int J Mol Sci. 2023;24(14):11689. doi: 10.3390/ijms241411689
  67. Sobczak AIS, Ajjan RA, Stewart AJ. Zn2+ Differentially Influences the Neutralisation of Heparins by HRG, Fibrinogen, and Fibronectin. Int J Mol Sci. 2023;24(23):16667. doi: 10.3390/ijms242316667
  68. Martins-Green M, Petreaca M, Wang L. Chemokines and Their Receptors Are Key Players in the Orchestra That Regulates Wound Healing. Advances in Wound Care. 2013;2(7):327. doi: 10.1089/wound.2012.0380
  69. Tang D, Kang R, Coyne CB, Zeh HJ, Lotze MT. PAMPs and DAMPs: signal 0s that spur autophagy and immunity. Immunological Reviews. 2012;249(1):158. doi: 10.1111/j.1600-065X.2012.01146.x
  70. Саидов МЗ. Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний». Махачкала, изд-во "Лотос", 2023. 280 с. Литрес. Accessed November 2, 2024. https://www.litres.ru/book/marat-ziyavdinovich/kletochnye-i-molekulyarnye-mehanizmy-patogeneza-immun-69756832/
  71. Kaisho T, Akira S. Toll-like receptor function and signaling. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2006;117(5):979-987. doi: 10.1016/j.jaci.2006.02.023
  72. Takeuchi O, Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell. 2010;140(6):805-820. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.022
  73. Piipponen M, Li D, Landén NX. The Immune Functions of Keratinocytes in Skin Wound Healing. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(22):8790. doi: 10.3390/ijms21228790
  74. Larouche J, Sheoran S, Maruyama K, Martino MM. Immune Regulation of Skin Wound Healing: Mechanisms and Novel Therapeutic Targets. Advances in Wound Care. 2018;7(7):209. doi: 10.1089/wound.2017.0761
  75. Pastar I, Stojadinovic O, Yin NC, et al. Epithelialization in Wound Healing: A Comprehensive Review. Advances in Wound Care. 2014;3(7):445. doi: 10.1089/wound.2013.0473
  76. Rodrigues M, Kosaric N, Bonham CA, Gurtner GC. Wound Healing: A Cellular Perspective. Physiological Reviews. 2018;99(1):665. doi: 10.1152/physrev.00067.2017
  77. Coger V, Million N, Rehbock C, et al. Tissue Concentrations of Zinc, Iron, Copper, and Magnesium During the Phases of Full Thickness Wound Healing in a Rodent Model. Biological Trace Element Research. 2018;191(1):167. doi: 10.1007/s12011-018-1600-y
  78. Sharir H, Zinger A, Nevo A, Sekler I, Hershfinkel M. Zinc Released from Injured Cells Is Acting via the Zn2+-sensing Receptor, ZnR, to Trigger Signaling Leading to Epithelial Repair. The Journal of Biological Chemistry. 2010;285(34):26097. doi: 10.1074/jbc.M110.107490
  79. Лебедева СА, Галенко-Ярошевский (мл.) ПА, и др. Молекулярные аспекты ранозаживляющего действия цинка как эссенциального микроэлемента. Микроэлементы в медицине. 2022;23(1):14-23. doi: 10.19112/2413-6174-2022-23-1-14-23
  80. Takagishi T, Hara T, Fukada T. Recent Advances in the Role of SLC39A/ZIP Zinc Transporters In Vivo. Int J Mol Sci. 2017;18(12):2708. doi: 10.3390/ijms18122708
  81. Lansdown ABG, Mirastschijski U, Stubbs N, Scanlon E, Agren MS. Zinc in wound healing: theoretical, experimental, and clinical aspects. Wound Repair Regen. 2007;15(1):2-16. doi: 10.1111/j.1524-475X.2006.00179.x
  82. Al-Khafaji Z, Brito S, Bin BH. Zinc and Zinc Transporters in Dermatology. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(24):16165. doi: 10.3390/ijms232416165
  83. Satianrapapong W, Pongkorpsakol P, Muanprasat C. A G-protein coupled receptor 39 agonist stimulates proliferation of keratinocytes via an ERK-dependent pathway. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2020;127:110160. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110160
  84. Nishida K, Hasegawa A, Yamasaki S, et al. Mast cells play role in wound healing through the ZnT2/GPR39/IL-6 axis. Scientific Reports. 2019;9:10842. doi: 10.1038/s41598-019-47132-5
  85. Sunuwar L, Medini M, Cohen L, Sekler I, Hershfinkel M. The zinc sensing receptor, ZnR/GPR39, triggers metabotropic calcium signalling in colonocytes and regulates occludin recovery in experimental colitis. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2016;371(1700):20150420. doi: 10.1098/rstb.2015.0420
  86. Opoka W, Adamek D, Plonka M, et al. Importance of luminal and mucosal zinc in the mechanism of experimental gastric ulcer healing. J Physiol Pharmacol. 2010;61(5):581-591.
  87. Bai HH, Wang KL, Zeng XR, et al. GPR39 regulated spinal glycinergic inhibition and mechanical inflammatory pain. Sci Adv. 2024;10(5):eadj3808. doi: 10.1126/sciadv.adj3808
  88. Rock KL, Latz E, Ontiveros F, Kono H. The sterile inflammatory response. Annual review of immunology. 2010;28:321. doi: 10.1146/annurev-immunol-030409-101311
  89. Summersgill H, England H, Lopez-Castejon G, et al. Zinc depletion regulates the processing and secretion of IL-1β. Cell Death & Disease. 2014;5(1):e1040. doi: 10.1038/cddis.2013.547
  90. Brough D, Pelegrin P, Rothwell NJ. Pannexin-1-dependent caspase-1 activation and secretion of IL-1β is regulated by zinc. European Journal of Immunology. 2009;39(2):352. doi: 10.1002/eji.200838843
  91. Brennan MA, Cookson BT. Salmonella induces macrophage death by caspase-1-dependent necrosis. Mol Microbiol. 2000;38(1):31-40. doi: 10.1046/j.1365-2958.2000.02103.x
  92. Alsina L, Israelsson E, Altman MC, et al. A narrow repertoire of transcriptional modules responsive to pyogenic bacteria is impaired in patients carrying loss-of-function mutations in MYD88 or IRAK4. Nature immunology. 2014;15(12):1134. doi: 10.1038/ni.3028
  93. Prasad AS. Zinc: An antioxidant and anti-inflammatory agent: Role of zinc in degenerative disorders of aging. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 2014;28(4):364-371. doi: 10.1016/j.jtemb.2014.07.019
  94. Friedman SL, Sheppard D, Duffield JS, Violette S. Therapy for fibrotic diseases: nearing the starting line. Sci Transl Med. 2013;5(167):167sr1. doi: 10.1126/scitranslmed.3004700
  95. Wen X, Aoi J, Mijee T, Kajihara I, Makino K, Fukushima S. SLC39A7 upregulation links to skin fibrosis in systemic sclerosis via TGF-β/SMAD pathway. J Dermatol. 2024;51(6):863-868. doi: 10.1111/1346-8138.17103
  96. Kim SH, Oh JM, Roh H, Lee KW, Lee JH, Lee WJ. Zinc-Alpha-2-Glycoprotein Peptide Downregulates Type I and III Collagen Expression via Suppression of TGF-β and p-Smad 2/3 Pathway in Keloid Fibroblasts and Rat Incisional Model. Tissue Eng Regen Med. 2024;21(7):1079-1092. doi: 10.1007/s13770-024-00664-y
  97. Jiang Y, Tsoi LC, Billi AC, et al. Cytokinocytes: the diverse contribution of keratinocytes to immune responses in skin. JCI Insight. 2020;5(20):e142067. doi: 10.1172/jci.insight.142067
  98. Feldmeyer L, Keller M, Niklaus G, Hohl D, Werner S, Beer HD. The Inflammasome Mediates UVB-Induced Activation and Secretion of Interleukin-1β by Keratinocytes. Current Biology. 2007;17(13):1140-1145. doi: 10.1016/j.cub.2007.05.074
  99. Koike S, Yamasaki K. Melanogenesis Connection with Innate Immunity and Toll-Like Receptors. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(24):9769. doi: 10.3390/ijms21249769
  100. Cioce A, Cavani A, Cattani C, Scopelliti F. Role of the Skin Immune System in Wound Healing. Cells. 2024;13(7):624. doi: 10.3390/cells13070624
  101. Dierichs L, Kloubert V, Rink L. Cellular zinc homeostasis modulates polarization of THP-1-derived macrophages. Eur J Nutr. 2018;57(6):2161-2169. doi: 10.1007/s00394-017-1491-2
  102. Landén NX, Li D, Ståhle M. Transition from inflammation to proliferation: a critical step during wound healing. Cellular and Molecular Life Sciences: CMLS. 2016;73(20):3861. doi: 10.1007/s00018-016-2268-0
  103. Mosser DM. The many faces of macrophage activation. J Leukoc Biol. 2003;73(2):209-212. doi: 10.1189/jlb.0602325
  104. Brancato SK, Albina JE. Wound Macrophages as Key Regulators of Repair: Origin, Phenotype, and Function. The American Journal of Pathology. 2011;178(1):19. doi: 10.1016/j.ajpath.2010.08.003
  105. Vogel DYS, Glim JE, Stavenuiter AWD, et al. Human macrophage polarization in vitro: maturation and activation methods compared. Immunobiology. 2014;219(9):695-703. doi: 10.1016/j.imbio.2014.05.002
  106. Sindrilaru A, Peters T, Wieschalka S, et al. An unrestrained proinflammatory M1 macrophage population induced by iron impairs wound healing in humans and mice. The Journal of Clinical Investigation. 2011;121(3):985. doi: 10.1172/JCI44490
  107. Barrientos S, Stojadinovic O, Golinko MS, Brem H, Tomic-Canic M. Growth factors and cytokines in wound healing. Wound Repair Regen. 2008;16(5):585-601. doi: 10.1111/j.1524-475X.2008.00410.x
  108. Kim B, Lee WW. Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Molecules and Cells. 2021;44(5):335. doi: 10.14348/molcells.2021.0061
  109. Colomar-Carando N, Meseguer A, Company-Garrido I, et al. Zip6 Transporter Is an Essential Component of the Lymphocyte Activation Machinery. J Immunol. 2019;202(2):441-450. doi: 10.4049/jimmunol.1800689

© Эко-Вектор,


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.