PREDICTORS OF THE DEVELOPMENT OF TOXIC PULMONARY EDEMA IN LABORATORY ANIMALS DURING INTOXICATION BY PULMONOTOXIC SUBSTANTIONS

Full Text

ВВЕДЕНИЕ Пульмонотоксиканты - вещества, к которым порог чувствительности органов дыхания существенно ниже, чем других органов и систем, а клиническая картина поражения характеризуется, прежде всего, структурно-функциональными нарушениями со стороны органов дыхания [1]. Существуют различные принципы классификации пульмонотоксикантов. Например, их можно классифицировать по их химической структуре: галогены (хлор, фтор, бром), ангидриды кислот (оксиды азота, серы и др.), производные угольной кислоты (фосген, дифосген, фторфосген), летучие галогенводородные соединения (хлороводород, плавиковая кислота) и др. [1]. Основная причина отравления пульмонотоксикантами в современном мире - аварийные ситуации на химически опасных объектах, где широко используются аварийно-опасные химические вещества пульмонотоксического действия в качестве исходного компонента для синтеза различных химических соединений [2]. К примеру, хлор широко используют для синтеза хлорсодержащих полимерных материалов (поливинилхлорид), фосген - для синтеза поликарбонатов и изоцианатов [3, 4]. В случае возникновения чрезвычайных ситуаций на подобных объектах, сопровождающихся высвобождением данных пульмонотоксикантов в окружающую среду, существует высокий риск формирования очагов химического поражения [2, 5, 6]. Пульмонотоксиканты могут образовываться на пожарах, при горении различных полимерных материалов [5, 7]. Например, при пиролизе поливинилхлорида, происходит интенсивная реакция дегидрохлорирования, сопровождающаяся высвобождением большого количества хлороводорода в атмосферу пожара. При термической деструкции фторсодержащих полимерных материалов (тефлон), в атмосферу пожара выделяется высокотоксичный перфторизобутилен (ПФИБ) [5, 7]. Помимо этого, он образуется на объектах по утилизации отходов фторполимерной индустрии методом сжигания [8, 9]. В 2018 г. на территории Российской Федерации произошло около 132 тыс. пожаров, на которых погибли около 8 тыс. человек и более 9 тыс. получили травмы различной степени тяжести [5, 6]. Учитывая эти данные, можно предположить существование высокого риска ингаляционного воздействия химического поражающего фактора на пострадавших. Следует отметить, что ввиду наличия в составе современных порохов такого элемента, как нитроцеллюлоза, существует вероятность отравления оксидами азота (NO2), при проведении стрельб в закрытом помещении, в частности в подземном тире и в бронетехнике с неисправной системой вентиляции [10, 11]. При этом в случаях преобладания в пороховых газах окислов азота развиваются нарушения со стороны органов дыхания - от симптомов раздражения слизистых оболочек до острого легочного отека [11]. Эта проблема весьма актуальна для Вооруженных сил. Например, выделяют так называемую «пороховую болезнь» - комплекс патологических изменений, наблюдаемых при отравлении токсическими веществами, содержащимися в пороховых газах, которые образуются при стрельбе из огнестрельного оружия и взрывах боеприпасов, содержащих порох [11]. Острое воздействие пульмонотоксикантов может приводить к поражению всех отделов дыхательных путей [1, 3, 12 13]. Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра, основные формы патологии дыхательной системы, вызванные острым воздействием химических веществ газов, дымов и паров включают в себя: а) бронхит и пневмонит, вызванный химическими веществами, газами, дымами и парами (J68.0); б) острый легочный отек, вызванный химическими веществами, газами, дымами и парами (J68.1); Помимо этого, острое воздействие химических веществ газов, дымов и паров может приводить к раздражению нервных окончаний обонятельного, тройничного, языкоглоточного и блуждающего нервов, сопровождающиеся рядом местных и общих реакций (апноэ, брадикардия, бронхоспазм, кашель, гиперсаливация и др.) [14-16]. При интоксикации пульмонотоксикантами после периода контакта развивается скрытый период, длительность которого зависит от химических свойств вещества, его концентрации во вдыхаемом воздухе и экспозиции. Например, при интоксикации перфторизобутиленом она может варьировать от 1 до 24 часов. При планировании оказания медицинской помощи пострадавшим, подвергшимся интоксикации пульмонотоксикантами необходимы критерии вероятности развития острого легочного отека, развивающегося после скрытого периода. В случае массового поступления пострадавших такими критериями могут быть показатели витальных функций организма. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Определить предикторы развития токсического отека легких у лабораторных животных при интоксикации веществами пульмонотоксического действия. На экспериментальной модели интоксикации лабораторных животных продуктами пиролиза хлорированного парафина определить силу и уровень значимости корреляции между показателями витальных функций и величиной легочного коэффициента. На модели ПФИБ-обусловленного токсического отека легких определить силу и уровень значимости корреляции между показателями витальных функций и средней продолжительностью жизни животных. На модели интоксикации лабораторных животных диоксидом азота определить силу и уровень значимости корреляции между показателями витальных функций и средней продолжительностью жизни животных. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Экспериментальное исследование выполнено на 80 белых беспородных крысах-самцах массой 160-200 г. В содержании животных в вивариях и подготовке их к эксперименту руководствовались соответствующими нормативно-правовыми актами [18, 19]. Моделирование острого отравления лабораторных животных диоксидом азота осуществляли статическим методом с использованием герметичной ингаляционной камеры объемом 0,1 м3. Диоксид азота получали химическим путем. Острую интоксикацию лабораторных животных хлороводородом моделировали в герметичной ингаляционной камере, объемом 0,1 м3. Хлороводород получали путем термической деструкции хлорированного парафина-70 в камере для пиролиза при температуре 180-350 °С, в течение 3 мин, экспозиция продуктов пиролиза на лабораторных животных составляла 30 мин. Перфторизобутилен получали путем термической деструкции фторопласта-4 в камере для пиролиза при температуре 550-750 °С, в течение 3 мин. Продукты пиролиза путем естественной конвекции поступали в ингаляционную камеру, в которой находились лабораторные животные, экспозиция составляла 15 мин. В каждом эксперименте крысы были разделены на две группы: контроль - животные находились в ингаляционной камере и дышали атмосферным воздухом; интоксикация - эту группу подвергали статической ингаляционной интоксикации. После окончания интоксикации крысы дышали атмосферным воздухом. У животных непосредственно перед воздействием и через 60 мин после окончания интоксикации определяли показатели витальных функций: частоту дыхательных движений, (ЧДД), и сердечных сокращений (ЧСС), ректальную температуру; среднюю продолжительность жизни. В сроки, типичные для наибольшего проявления поражения легких, животных выводили из эксперимента и определяли легочный коэффициент. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ При пиролизе хлорированного парафина отмечали поступление белого дыма в ингаляционную камеру. Концентрация НСl в ингаляционной камере составляла 7325 [5850; 8460] ppm, содержание монооксида углерода не превышало 184 [170; 200] ppm. При одновременном нахождении в ингаляционной камере шести крыс концентрация кислорода в течение 30 мин воздействия снижалась не более чем на 0,7%. После окончания пиролиза, во время интоксикации у животных отмечали снижение двигательной активности, обильное истечение жидкости из полости носа и рта, отек век, блефароспазм, дыхание было редкое (ЧДД = 31 [28; 33] / мин), поверхностное, неравномерное. Содержание карбоксигемоглобина в крови крыс после извлечения из камеры составляло 28 [26; 31] %. Гибель животных регистрировали с 3 сут после окончания интоксикации. Динамика показателей витальных функций приведена в таблице 1. Легочный коэффициент определяли после выведения животных из эксперимента через 48 ч после интоксикации. Определяли также и значимость корреляции между показателями витальных функций и величиной легочного коэффициента (табл. 1). В ходе проведенного исследования было выявлено значимое снижение показателей витальных функций лабораторных животных через 1 ч после интоксикации. Отмечали увеличение легочного коэффициента (p < 0,05) через 48 ч после воздействия. Была обнаружена сильная корреляция между значением частоты дыхательных движений, определенных через 1 ч после воздействия и величиной легочного коэффициента (r = -0,81, p = 0,04) [20]. При пиролизе политетрафторэтилена отмечали поступление белого дыма в ингаляционную камеру. Концентрация ПФИБ в ней составляла 130 [126; 150] ppm, содержание монооксида углерода не превышало 28 [25, 5; 31] ppm. При одновременном нахождении в ингаляционной камере шести крыс концентрация кислорода в течение 30 мин воздействия снижалась не более чем на 0,7%. После окончания пиролиза, во время интоксикации у животных отмечали снижение двигательной активности, дыхание поверхностное, неравномерное. Содержание карбоксигемоглобина в крови крыс после извлечения из камеры составляло 28 [26; 31] %. Гибель животных регистрировали с момента окончания интоксикации. Динамика показателей витальных функций приведена в табл. 2. Определяли силу и значимость корреляции между показателями витальных функций и величиной средней продолжительности жизни (табл. 2). В ходе проведенного исследования было выявлено значимое изменение показателей витальных функций лабораторных животных через 1 час после интоксикации. Отмечали увеличение легочного коэффициента (p < 0,05). Была обнаружена сильная корреляция между значением изменения частоты сердечных сокращений, определенным через 1 час после воздействия и снижением средней продолжительности жизни животного (r = 0,84, p = 0,04) [20]. Оценка показателей витальных функций при интоксикации диоксидом азота При реакции навески нитрита натрия с избытком концентрированной серной кислоты отмечали поступление бурого дыма в ингаляционную камеру. Концентрация NO2 в ингаляционной камере составляла 261 [253; 276] ppm, содержание монооксида углерода не превышало 184 [170; 200] ppm. При одновременном нахождении в ингаляционной камере шести крыс концентрация кислорода в течение 30 мин воздействия снижалась не более чем на 0,7%. Во время интоксикации у животных отмечали снижение двигательной активности, обильное истечение жидкости из полости носа и рта, отек век, блефароспазм, дыхание поверхностное, неравномерное, свистящие хрипы. Содержание карбоксигемоглобина в крови крыс после извлечения из камеры составляло 28 [26; 31] %. Отмечено некоторое снижение температуры тела животных. Их гибель регистрировали с момента окончания интоксикации. Динамика показателей витальных функций приведена в табл. 3. Определяли силу и значимость корреляции между показателями витальных функций и величиной средней продолжительности жизни животных (табл. 3). В ходе проведенного исследования выявили значимое снижение показателей витальных функций лабораторных животных через 1 ч после интоксикации. Отметили летальный исход 4 лабораторных животных из 6 в течение 1 сут после воздействия. Обнаружили сильную корреляционную связь между значением температуры тела животных, определенной через 1 ч после воздействия и средней продолжитель ностью жизни животных (r = 0,79, p = 0,04) [20]. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Острое ингаляционное воздействие пульмонотоксикантов на пострадавших приводит к нарушению функции дыхательной системы, вплоть до развития острого легочного отека и летального исхода. Важно отметить, что в клинике интоксикации данными веществами имеет место скрытый период, который может длиться до 48 ч. А оказание медицинской помощи будет наиболее эффективным в раннем периоде [1, 21]. На сегодняшний день не существует однозначно эффективных схем лечения острого легочного отека. Наиболее эффективный метод для его купирования заключается в проведении респираторной поддержки в ПДКВ режиме. Однако, в случае одномоментного массового поступления пораженных проведение респираторной поддержки не представляется возможным [1, 8]. Таким образом, для планирования оказания медицинской помощи пострадавшим, подвергшимся интоксикации пульмонотоксикантами, необходимы диагностические критерии, позволяющие предположить вероятность развития острого легочного отека. Это предоставит возможность на этапе медицинской сортировки определять первоочередность в проведении лечебных мероприятий, в частности использования методов респираторной поддержки. Установлено, что при интоксикации продуктами пиролиза хлорированного парафина существует сильная корреляция (r = -0,81, p = 0,04) между снижением частотой дыхательных движений и величиной легочного коэффициента; при интоксикации продуктами пиролиза политетрафторэтилена существует сильная корреляция (r = 0,84, p = 0,03) между снижением частоты сердечных сокращений и средней продолжительностью жизни; при интоксикации диоксидом азота существует сильная корреляция (r = 0,79, p = 0,04) между снижением ректальной температуры и средней продолжительностью жизни. Через 1 ч после воздействия исследуемых пульмонотоксикантов выраженных изменений в легких обнаружено не было (величина легочного коэффициента не отличалась от таковой у интактных животных). Вероятной причиной снижения показателей витальных функций в раннем постинтоксикационном периоде может быть активация рефлекса Кречмера. Активация рецепторов обонятельного, тройничного и языкоглоточного нервов приводит к замыканию соответствующих рефлекторных дуг и развитию брадикардии и брадипноэ [15, 16, 22]. Снижение частоты дыхания и сердечных сокращений, на фоне гемической гипоксии, обусловленной интоксикацией оксидом углерода приводит к развитию гипоксии смешанного генеза, что влечет за собой снижение интенсивности биологического окисления и окислительного фосфорилирования, вызывающее ослабление интенсивности основного обмена, что проявляется в снижении температуры тела подопытного животного [8, 23]. В ходе проведенных экспериментальных исследований были установлены предикторы развития токсического отека легких при интоксикации хлороводородом, перфторизобутиленом и диоксидом азота. Полученные данные могут быть использованы для планирования и оказания медицинской помощи пострадавших на этапах эвакуации. ВЫВОДЫ 1. Установлено, что при интоксикации лабораторных животных продуктами пиролиза хлорированного парафина, содержащих хлороводород, существует сильная корреляция (r = -0,81, p = 0,04) между снижением частоты дыхательных движений и величиной легочного коэффициента. 2. Выявлено, что при интоксикации животных продуктами пиролиза политетрафторэтилена, содержащих перфторизобутилен, существует сильная корреляция (r = 0,84, p = 0,03) между снижением частоты сердечных сокращений и средней продолжительностью жизни. 3. Показано, что при интоксикации лабораторных животных диоксидом азота существует сильная корреляция (r = 0,79, p = 0,04) между снижением ректальной температуры и средней продолжительностью жизни.

About the authors

V S Lopat'ko

S. M. Kirov Military Medical Academy of the Russian Defense Ministry

Saint Petersburg, Russia

References

Supplementary files