"Bonded by one chain, related to one purpose": what is primary in the development of thrombotic complications in COVID-19 — mechanisms of inflammation or endothelium damage?

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Вызываемую SARS-Cov-2 инфекцию можно охарактеризовать беспрецедентными для других респираторных инфекций патологиями. Среди них — нарушения свертываемости крови (коагулопатии), которые могут приводить либо к кровотечениям, либо к тромбозам. При этом тромботические осложнения развиваются, несмотря на фармакологическую тромбопрофилактику. Механизм коагулопатии, связанной с COVID-19, остается неясным.

По мнению С.А. Бойцова, образование тромбов — это универсальный эволюционный механизм ограничения распространения инфекции в организме. Есть такая спекулятивная формулировка «иммунотромбоз», возможно, имеющая под собой научное основание. Риски кровотечений у этой категории пациентов возрастают многократно, и необходим поиск баланса между эффективной профилактикой и лечением тромбозов и снижением риска больших кровотечений. Возможно, профессиональное сообщество сможет к этому прийти, когда будет разработан калькулятор риска тромбозов, тромбоэмболий и больших кровотечений, используя специфические маркеры, которыми могут быть D-димер, C-реактивный белок, уровень интерлейкина-6 [1].

Роль эндотелия в развитии коагулопатии

Вирус SARS-CoV-2 может с помощью ангиотензинпревращающего фермента 2 проникать и напрямую поражать клетки сосудистого эндотелия в различных сосудистых бассейнах, вызывая эндотелиит и гибель эндотелиоцитов. Сосудистый эндотелий — это активный паракринный, эндокринный и аутокринный орган, играющий важнейшую роль в регуляции сосудистого гомео- и гемостаза. Нарушение функции эндотелия запускает каскад реакций, в результате которых равновесие сосудистого гомеостаза смещается в сторону вазоконстрикции и гиперкоагуляции. Эндотелиальная дисфункция и гипервоспаление являются взаимосвязанными триггерами коагулопатии, характерной для COVID-19 и приводящей в итоге к тромботическим осложнениям. Кроме того, гипоксия, характерная для тяжелого течения COVID-19, также может усугублять коагулопатию за счет увеличения вязкости крови и посредством стимуляции тромбообразования через сигнальный путь гипоксией индуцированного фактора транскрипции [2].

Возможные протромботические механизмы и их роль в патогенезе поражения сердечно-сосудистой системы при COVID-19

Одним из серьезных осложнений у пациентов с COVID-19 является тромбоз, несмотря на то что в настоящее время рутинная тромбопрофилактика является стандартом лечения [3]. COVID-19-ассоциированная коагулопатия характеризуется сильно повышенным уровнем D-димера в плазме и гиперкоагуляционным профилем, выявляемым при тромбоэластографии, при нормальном или слегка повышенном количестве тромбоцитов [4].

Хотя механизм протромботического состояния в COVID-19 остается неясным, повышение маркеров активации коагуляции указывает на плохой прогноз [5]. В связи с этим шведские ученые предположили, что система комплемента участвует в патогенезе COVID-19 путем усиления системного воспаления и повреждения тканей, а также усиливает протромботическое состояние [6, 7].

Была исследована роль лектина, связывающего маннозу (ЛСМ), являющегося рецептором опознавания паттерна в системе врожденного иммунитета, который инициирует лектиновый путь активации комплемента, связываясь с коронавирусами, и, как предполагается, участвует в защите хозяина во время инфекции COVID-19 [8]. Было показано, что больные с легочным тромбозом имели значительно более высокие уровни ЛСМ по сравнению с пациентами без тромбоэмболических осложнений. Кроме того, была найдена взаимосвязь между уровнями ЛСМ и лабораторными маркерами коагуляционной активности. ЛСМ продемонстрировал сильную корреляцию с уровнями D-димера в плазме, что подтверждает клиническую ассоциацию с тромбоэмболией легочной артерии. ЛСМ также значительно коррелирует с активированным частичным тромбопластиновым временем, но не с протромбиновым временем или протромбиновым фрагментом 1+2. Данное наблюдение не доказало роль ЛСМ в тромбозе. Тем не менее доклинические данные указывают на то, что ЛСМ является ключевым протромботическим фактором. Как терапевтическая цель данный белок в настоящее время проходит клинические испытания, это может быть альтернативной стратегией антитромботических препаратов при лечении COVID-19 [9].

Воздействие нового коронавируса на организм человека схоже с влиянием ряда токсичных веществ. По теории зарубежных исследователей, вирус вызывает разрушение гемоглобина и вытеснение из него положительно заряженных атомов железа. При тяжелом течении COVID-19 характерно поражение нескольких систем организма человека, и прежде всего сердечно-сосудистой. Причем скорость развития патологических процессов крайне велика — больной может перейти из удовлетворительного в критическое состояние буквально в течение нескольких часов.

По гипотезе исследователей из Сычуаньского университета науки и техники и Университета Ибин (Китай), коронавирус обладает гемотоксическим действием [10].

В качестве природы гемотоксичности вируса SARS-CoV-2 рассматривается теория воздействия вируса на клетки иммунной системы, в ответ на которое вырабатываемые макрофагами антитела и сформированный пул вирусных неструктурных белков (orf1ab, ORF10, ORF3a, ORF8) вызывают гемолиз, при этом из порфиринового ядра β-цепи молекул гемоглобина вытесняется атом двухвалентного железа. В условиях массивного внутрисосудистого гемолиза формируется недостаточность системы связывания, транспорта и утилизации ионов железа (Fe²⁺). Окисление железа гемоглобина сопровождается образованием супероксидного анион-радикала [Fe²⁺ + О₂ → Fe³⁺ + О₂^-].

Избыток ионов Fe²⁺ оказывает прямое повреждающее действие на эндотелий капилляров с развитием «капиллярной утечки». Также доказано прямое отрицательное инотропное действие железа на миокард и его ингибирующее действие на тромбин, что приводит к снижению сердечного выброса и развитию коагулопатии [11].

Свободный гемоглобин, так же как и ионы железа, ускоряет разложение гидроперекисей с образованием свободных радикалов, которые активируют новые цепи окисления. Свободный гемоглобин в этом отношении в 100 раз активнее ионов железа. Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов является одним из ведущих пусковых механизмов в развитии синдрома токсической коагулопатии [12].

Таким образом, феномен «вирусной гематотоксичности SARS-CoV-2» отчасти способен объяснить атипичность клинического течения при COVID-19 и трудности лечения при использовании стандартных протоколов: 1) повреждение эндотелия может быть вызвано активацией свободнорадикальных процессов двухвалентным железом; 2) низкая сатурация крови при относительно хорошем состоянии больных и отсутствии типичных проявлений острого респираторного дистресс-синдрома объясняется гемическим компонентом гипоксии (нарушение кислородтранспортной функции гемоглобина) и нарушением вентиляционно-перфузионного отношения легких вследствие поражения легочных сосудов; 3) ухудшение в ряде случаев состояния больных после перевода на искусственную вентиляцию легких может быть спровоцировано резкой активацией свободно-радикального окисления в легких, индуцированного свободным железом (в случае истощения запасов железосвязывающих белков плазмы); 4) внутрисосудистый гемолиз, ацидоз и повреждение эндотелиоцитов активными формами кислорода, вероятно, могут являться причиной инициации ДВС-синдрома при COVID-19 [13].

Кроме того, не исключено, что спайк-белок коронавируса сам по себе вызывает нарушения свертываемости крови. Частицы S-белка способны взаимодействовать напрямую с тромбоцитами и белком фибриногеном, вызывая в нем изменения и, как следствие, нарушения свертываемости крови: формирование более плотных фибриновых сгустков, склеивание эритроцитов, гиперактивацию тромбоцитов и разрастание их мембраны. В присутствии тромбина спайковый белок способствует отложению фибрина амилоидной природы, формируя волокнистые и бесформенные сгустки и препятствуя току жидкости в сосудах [14].

Нацеливая вакцины и потенциальные лекарственные средства против S-белка, есть вероятность облегчить течение заболевания и снизить риск тромботических осложнений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По мере того как пандемия COVID-19 продолжает разрастаться, становятся очевидными различные проявления болезни. Повреждение эндотелия и системное воспаление при COVID-19 приводят к развитию эндотелиальной дисфункции, вазоконстрикции и гиперкоагуляции. Существует необходимость в дальнейших исследованиях, чтобы лучше понять спектр проявлений коагулопатии при заболевании. Учитывая длительность пандемии, медицинское сообщество не располагает данными об отдаленных последствиях влияния новой коронавирусной инфекции, в том числе и в отношении системы гемостаза и фибринолиза.

Таким образом, поиск эффективной профилактики и лечения тромбозов и снижения риска кровотечений, обусловленных SARS-CoV-2, является весьма актуальной проблемой, понимание которой сможет способствовать назначению эффективного патогенетического лечения и тем самым снизить смертность таких больных.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи, прочел и одобрил финальную версию перед публикацией

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова».

About the authors

Dmitriy V. Cherkashin

Author for correspondence.
Email: cherkashin_dmitr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1363-6860
SPIN-code: 2781-9507

M.D., D.Sc. (Medicine), Professor

References

Supplementary files