«Скованные одной цепью, связанные одной целью»: что является первичным в развитии тромботических осложнений при COVID-19 — механизмы воспаления или повреждение эндотелия?
- Авторы: Черкашин Д.В.1
-
Учреждения:
- Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
- Выпуск: Том 40, № 3 (2021)
- Страницы: 45-49
- Раздел: Клиническая медицина
- URL: https://journals.eco-vector.com/RMMArep/article/view/76904
- DOI: https://doi.org/10.17816/rmmar76904
- ID: 76904
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Продолжающаяся пандемия COVID-19 вызвала значительные заболеваемость и смертность во всем мире, а также глубокое воздействие на общество. Среди нозологий, повышающих риск тяжелого течения COVID-19, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, кардиомиопатии. К основным осложнениям, вызванным коронавирусной инфекцией, относятся в том числе и тромботические. Спайковый белок SARS-CoV-2 способен взаимодействовать непосредственно с тромбоцитами и фибрином, вызывая гиперкоагуляцию крови и препятствуя кровотоку. Присутствие спайкового белка в циркуляции приводит к структурным изменениям фибрина, комплемента 3 и протромбина, что может способствовать гиперкоагуляции у COVID-19 позитивных пациентов и вызвать существенное нарушение фибринолиза. Повреждение эндотелия и системное воспаление, являясь взаимосвязанными триггерами коагулопатии, характерной для COVID-19, запускают каскад реакций, в результате которых на фоне эндотелиальной дисфункции и гипервоспаления развиваются тромботические осложнения, что может иметь важное клиническое значение при лечении гиперкоагуляции у пациентов с COVID-19 (библ.: 14 ист.).
Ключевые слова
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
Вызываемую SARS-Cov-2 инфекцию можно охарактеризовать беспрецедентными для других респираторных инфекций патологиями. Среди них — нарушения свертываемости крови (коагулопатии), которые могут приводить либо к кровотечениям, либо к тромбозам. При этом тромботические осложнения развиваются, несмотря на фармакологическую тромбопрофилактику. Механизм коагулопатии, связанной с COVID-19, остается неясным.
По мнению С.А. Бойцова, образование тромбов — это универсальный эволюционный механизм ограничения распространения инфекции в организме. Есть такая спекулятивная формулировка «иммунотромбоз», возможно, имеющая под собой научное основание. Риски кровотечений у этой категории пациентов возрастают многократно, и необходим поиск баланса между эффективной профилактикой и лечением тромбозов и снижением риска больших кровотечений. Возможно, профессиональное сообщество сможет к этому прийти, когда будет разработан калькулятор риска тромбозов, тромбоэмболий и больших кровотечений, используя специфические маркеры, которыми могут быть D-димер, C-реактивный белок, уровень интерлейкина-6 [1].
Роль эндотелия в развитии коагулопатии
Вирус SARS-CoV-2 может с помощью ангиотензинпревращающего фермента 2 проникать и напрямую поражать клетки сосудистого эндотелия в различных сосудистых бассейнах, вызывая эндотелиит и гибель эндотелиоцитов. Сосудистый эндотелий — это активный паракринный, эндокринный и аутокринный орган, играющий важнейшую роль в регуляции сосудистого гомео- и гемостаза. Нарушение функции эндотелия запускает каскад реакций, в результате которых равновесие сосудистого гомеостаза смещается в сторону вазоконстрикции и гиперкоагуляции. Эндотелиальная дисфункция и гипервоспаление являются взаимосвязанными триггерами коагулопатии, характерной для COVID-19 и приводящей в итоге к тромботическим осложнениям. Кроме того, гипоксия, характерная для тяжелого течения COVID-19, также может усугублять коагулопатию за счет увеличения вязкости крови и посредством стимуляции тромбообразования через сигнальный путь гипоксией индуцированного фактора транскрипции [2].
Возможные протромботические механизмы и их роль в патогенезе поражения сердечно-сосудистой системы при COVID-19
Одним из серьезных осложнений у пациентов с COVID-19 является тромбоз, несмотря на то что в настоящее время рутинная тромбопрофилактика является стандартом лечения [3]. COVID-19-ассоциированная коагулопатия характеризуется сильно повышенным уровнем D-димера в плазме и гиперкоагуляционным профилем, выявляемым при тромбоэластографии, при нормальном или слегка повышенном количестве тромбоцитов [4].
Хотя механизм протромботического состояния в COVID-19 остается неясным, повышение маркеров активации коагуляции указывает на плохой прогноз [5]. В связи с этим шведские ученые предположили, что система комплемента участвует в патогенезе COVID-19 путем усиления системного воспаления и повреждения тканей, а также усиливает протромботическое состояние [6, 7].
Была исследована роль лектина, связывающего маннозу (ЛСМ), являющегося рецептором опознавания паттерна в системе врожденного иммунитета, который инициирует лектиновый путь активации комплемента, связываясь с коронавирусами, и, как предполагается, участвует в защите хозяина во время инфекции COVID-19 [8]. Было показано, что больные с легочным тромбозом имели значительно более высокие уровни ЛСМ по сравнению с пациентами без тромбоэмболических осложнений. Кроме того, была найдена взаимосвязь между уровнями ЛСМ и лабораторными маркерами коагуляционной активности. ЛСМ продемонстрировал сильную корреляцию с уровнями D-димера в плазме, что подтверждает клиническую ассоциацию с тромбоэмболией легочной артерии. ЛСМ также значительно коррелирует с активированным частичным тромбопластиновым временем, но не с протромбиновым временем или протромбиновым фрагментом 1+2. Данное наблюдение не доказало роль ЛСМ в тромбозе. Тем не менее доклинические данные указывают на то, что ЛСМ является ключевым протромботическим фактором. Как терапевтическая цель данный белок в настоящее время проходит клинические испытания, это может быть альтернативной стратегией антитромботических препаратов при лечении COVID-19 [9].
Воздействие нового коронавируса на организм человека схоже с влиянием ряда токсичных веществ. По теории зарубежных исследователей, вирус вызывает разрушение гемоглобина и вытеснение из него положительно заряженных атомов железа. При тяжелом течении COVID-19 характерно поражение нескольких систем организма человека, и прежде всего сердечно-сосудистой. Причем скорость развития патологических процессов крайне велика — больной может перейти из удовлетворительного в критическое состояние буквально в течение нескольких часов.
По гипотезе исследователей из Сычуаньского университета науки и техники и Университета Ибин (Китай), коронавирус обладает гемотоксическим действием [10].
В качестве природы гемотоксичности вируса SARS-CoV-2 рассматривается теория воздействия вируса на клетки иммунной системы, в ответ на которое вырабатываемые макрофагами антитела и сформированный пул вирусных неструктурных белков (orf1ab, ORF10, ORF3a, ORF8) вызывают гемолиз, при этом из порфиринового ядра β-цепи молекул гемоглобина вытесняется атом двухвалентного железа. В условиях массивного внутрисосудистого гемолиза формируется недостаточность системы связывания, транспорта и утилизации ионов железа (Fe2+). Окисление железа гемоглобина сопровождается образованием супероксидного анион-радикала [Fe2+ + О2 → Fe3+ + О2-].
Избыток ионов Fe2+ оказывает прямое повреждающее действие на эндотелий капилляров с развитием «капиллярной утечки». Также доказано прямое отрицательное инотропное действие железа на миокард и его ингибирующее действие на тромбин, что приводит к снижению сердечного выброса и развитию коагулопатии [11].
Свободный гемоглобин, так же как и ионы железа, ускоряет разложение гидроперекисей с образованием свободных радикалов, которые активируют новые цепи окисления. Свободный гемоглобин в этом отношении в 100 раз активнее ионов железа. Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов является одним из ведущих пусковых механизмов в развитии синдрома токсической коагулопатии [12].
Таким образом, феномен «вирусной гематотоксичности SARS-CoV-2» отчасти способен объяснить атипичность клинического течения при COVID-19 и трудности лечения при использовании стандартных протоколов: 1) повреждение эндотелия может быть вызвано активацией свободнорадикальных процессов двухвалентным железом; 2) низкая сатурация крови при относительно хорошем состоянии больных и отсутствии типичных проявлений острого респираторного дистресс-синдрома объясняется гемическим компонентом гипоксии (нарушение кислородтранспортной функции гемоглобина) и нарушением вентиляционно-перфузионного отношения легких вследствие поражения легочных сосудов; 3) ухудшение в ряде случаев состояния больных после перевода на искусственную вентиляцию легких может быть спровоцировано резкой активацией свободно-радикального окисления в легких, индуцированного свободным железом (в случае истощения запасов железосвязывающих белков плазмы); 4) внутрисосудистый гемолиз, ацидоз и повреждение эндотелиоцитов активными формами кислорода, вероятно, могут являться причиной инициации ДВС-синдрома при COVID-19 [13].
Кроме того, не исключено, что спайк-белок коронавируса сам по себе вызывает нарушения свертываемости крови. Частицы S-белка способны взаимодействовать напрямую с тромбоцитами и белком фибриногеном, вызывая в нем изменения и, как следствие, нарушения свертываемости крови: формирование более плотных фибриновых сгустков, склеивание эритроцитов, гиперактивацию тромбоцитов и разрастание их мембраны. В присутствии тромбина спайковый белок способствует отложению фибрина амилоидной природы, формируя волокнистые и бесформенные сгустки и препятствуя току жидкости в сосудах [14].
Нацеливая вакцины и потенциальные лекарственные средства против S-белка, есть вероятность облегчить течение заболевания и снизить риск тромботических осложнений.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
По мере того как пандемия COVID-19 продолжает разрастаться, становятся очевидными различные проявления болезни. Повреждение эндотелия и системное воспаление при COVID-19 приводят к развитию эндотелиальной дисфункции, вазоконстрикции и гиперкоагуляции. Существует необходимость в дальнейших исследованиях, чтобы лучше понять спектр проявлений коагулопатии при заболевании. Учитывая длительность пандемии, медицинское сообщество не располагает данными об отдаленных последствиях влияния новой коронавирусной инфекции, в том числе и в отношении системы гемостаза и фибринолиза.
Таким образом, поиск эффективной профилактики и лечения тромбозов и снижения риска кровотечений, обусловленных SARS-CoV-2, является весьма актуальной проблемой, понимание которой сможет способствовать назначению эффективного патогенетического лечения и тем самым снизить смертность таких больных.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.
Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи, прочел и одобрил финальную версию перед публикацией
Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова».
Об авторах
Дмитрий Викторович Черкашин
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
Автор, ответственный за переписку.
Email: cherkashin_dmitr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1363-6860
SPIN-код: 2781-9507
докт. мед. наук, профессор
Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Список литературы
- Сергей Бойцов заявил о росте случаев поздней госпитализации по поводу ССЗ на 25 % // Медвестник. Доступен по: https://medvestnik.ru/content/news/Sergei-Boicov-zayavil-o-roste-sluchaev-pozdnei-gospitalizacii-po-povodu-SSZ-na-25.html (дата обращения 01.07.2021).
- Крюков Е.В. и др. Патогенез и клинические проявления поражения сердечно-сосудистой системы у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19). СПб.: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, 2021. 36 с.
- Al-Samkari H., Karp Leaf R.S., Dzik W.H., et al. COVID-19 and coagulation: bleeding and thrombotic manifestations of SARS-CoV-2 infection // Blood. 2020. Vol. 136, No. 4. P. 489–500. doi: 10.1182/blood.2020006520
- Spiezia L., Boscolo A., Poletto F., et al. COVID-19-Related Severe Hypercoagulability in Patients Admitted to Intensive Care Unit for Acute Respiratory Failure // Thromb. Haemost. 2020. Vol. 120, No. 6. P. 998–1000. doi: 10.1055/s-0040-1710018
- Zhou F., Yu T., Du R., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395, Is. 10229. P. 1054–1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3
- Eriksson O., Hultström M., Persson B., et al. Mannose-Binding Lectin is Associated with Thrombosis and Coagulopathy in Critically Ill COVID-19 Patients // Thromb. Haemost. Published online September 1, 2020. Vol. 120, No. 12. P. 1720–1724. doi: 10.1055/s-0040-1715835
- Cugno M., Meroni P.L., Gualtierotti R., et al. Complement activation in patients with COVID-19: Anovel therapeutic target // J. Allergy Clin. Immunol. 2020. Vol. 146, No. 1. P. 215–217. doi: 10.1016/j.jaci.2020.05.006
- Ip W.K., Chan K.H., Law H.K., et al. Mannose-binding lectin in severe acute respiratory syndrome coronavirus infection // J. Infect. Dis. 2005. Vol. 191, No. 10. P. 1697–1704. doi: 10.1086/429631
- Mastellos D.C., Ricklin D., Lambris J.D. Clinical promise of next-generation complement therapeutics. Nat. Rev. Drug. Discov. 2019. Vol. 18, No. 9. P. 707–729. doi: 10.1038/s41573-019-0031-6
- Liu W., Li H. COVID-19: Attacks the 1-Beta Chain of Hemoglobin and Captures the Porphyrin to Inhibit Human Heme Metabolism // ChemRxiv. Predprint. 2020. doi: 10.26434/chemrxiv.11938173.v9
- Орлов Ю.П. Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов в развитии органных дисфункций при критических состояниях // Общая реаниматология. 2008. Т. 6, № 2. С. 88–94. doi: 10.15360/1813-9779-2008-2-88
- Медицинская токсикология. Национальное руководство / под ред. Е.А. Лужниковa. М.; ГЭОТАР-Медиа, 2014. 928 с.
- Лодягин А.Н., Батоцыренов Б.В., Шикалова И.А., Вознюк И.А. Ацидоз и токсический гемолиз — цели патогенетического лечения полиорганной патологии при COVID-19 // Вестник восстановительной медицины. 2020. T. 97, № 3. С. 25–30. doi: 10.38025/2078-1962-2020-97-3-25-30
- Grobbelaar L.M., Venter C., Vlok M., et al. SARS-CoV-2 spike protein S1 induces fibrin(ogen) resistant to fibrinolysis: Implications for microclot formation in COVID-19 // medRxiv. Predprint. 2021. (In Russ.) doi: 10.1101/2021.03.05.21252960
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)