From theory to practice: immunotherapy of purulent-inflammatory diseases and purulent-septic complications

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на достижения современной медицины гнойно-воспалительные заболевания (ГВЗ) и гнойно-септические осложнения (ГСО) занимают одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний, и особенно среди хирургических инфекций.

Частота гнойных осложнений в хирургических отделениях составляет от 26 до 55 % и продолжает нарастать. Летальность вследствие возникших ГСО различной локализации достигает 30–40 % [1]. Об актуальности проблемы ГСО у хирургических больных и путях их профилактики свидетельствуют материалы и решения многих отечественных и международных конгрессов [2].

Огромный клинический опыт, накопленный хирургией в области теории и практики лечения ГВЗ кожи и мягких тканей, а также ГСО, свидетельствует, что даже самые эффективные лекарственные средства в процессе их применения снижают свою активность и начинают вызывать неожиданные побочные эффекты [3].

Недостаточность противоинфекционной защиты является одной из причин возникновения хирургической инфекции и рецидивирующего течения. У большинства больных выявляются иммунные нарушения: угнетение неспецифических факторов местной и системной защиты, функциональной активности клеток врожденного иммунитета. Поэтому проблема иммунокорригирующей терапии является исключительно актуальной в хирургической практике, и она может применяться как для профилактики, так и лечения ГВЗ и послеоперационных осложнений [3].

В качестве одной из наиболее перспективных групп иммуномодуляторов рассматриваются мурамилпептиды — компоненты пептидогликана клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Они способны восстанавливать эффективность противоинфекционной защиты и, кроме того, снижать выработку флогогенных медиаторов, индуцированных патогенами [4]. У большинства грамотрицательных и отдельных грамположительных бактерий олигопептидная цепь мурамилпептидов содержит остаток мезо-диаминопимелиновой кислоты, благодаря чему внутриклеточными сенсорами этих гликопептидов являются не только рецепторы NOD2, но и NOD1. Иммуномодулятор полимурамил состоит из трех мурамилпептидных остатков, уже испытан и разрешен к применению у больных с хирургическими инфекциями, а также с вторичным иммунодефицитом, проявляющимся ГВЗ кожи и мягких тканей [5]. Вместе с тем некоторые параметры клинической эффективности полимурамила при ГСО в послеоперационном периоде, в частности влияние на динамику линейных размеров раны и сроки появления в них грануляций, ранее четко не описаны. Кроме того, для уточнения механизмов действия этого препарата требовались дальнейшие исследования гематологических сдвигов, вызванных его курсовым применением.

Цель исследования. Оценить эффективность иммуномодулятора полимурамила в комплексной терапии пациентов с ГВЗ и ГСО в послеоперационном периоде.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось как открытое рандомизированное испытание. В него были включены 65 больных с ГВЗ: на Клинической базе многопрофильной профессорской клиники СитиМед центра ООО «Экология Здоровья» (г. Челябинск) 35 мужчин в возрасте 23–55 лет с обострением хронической рецидивирующей пиодермии (остиофолликулит, фолликулит, сикоз, фурункулез) и на Клинической базе отделения гнойной хирургии МАУ «Городская клиническая больница № 14» (г. Екатеринбург) 30 больных в возрасте от 18 до 65 лет с ГВЗ мягких тканей различной локализации без выраженной сопутствующей патологии. В обследовании принимали участие 26 пациентов с ГСО в послеоперационном периоде, находившиеся на стационарном лечении в клинике военно-морской хирургии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова с 01.09 по 30.12.2020 г. Включенных в исследование пациентов разделили на 2 равные группы:

1) основная группа, в которой больные получали полимурамил внутримышечно по 200 мг ежедневно в течение 5 сут дополнительно к лечению, проводимому в соответствии со Стандартом оказания медицинской помощи больным в зависимости от нозологии, утвержденным приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (включающим вскрытие и дренирование гнойного очага под наркозом, антибактериальную, противовоспалительную терапию и перевязки в послеоперационном периоде);

2) группа сравнения, в которой больные получали только стандартное лечение, указанное выше.

Группы были сопоставимы по возрасту, половому составу, микробиологическому спектру посевов из ран и нозологическим формам ГВЗ кожи, мягких тканей и по ГСО.

При пиодермиях клинические симптомы оценивали ежедневно с 0-го по 7-й день, затем на 14-е сут, через 1 и 6 мес исследования. Критерием клинической эффективности являлось наличие/отсутствие морфологических элементов (число пустул/фурункулов) при пиодермии.

У пациентов ГВЗ мягких тканей в 1-й (непосредственно перед началом лечения) и 5-й дни наблюдения выполняли измерение линейных размеров раны: длина (l), ширина (d) и глубина в см, с расчетом площади раны (S = l × d см²). При этом оценивали динамику средних значений площади и глубины раны, в том числе в процентном отношении. В ходе ежедневных перевязок определяли сроки появления грануляций в ранах.

Оценка эффективности полимурамила у больных с ГСО в послеоперационном периоде проводилась по ряду показателей: уровень лейкоцитов и лимфоцитов крови, уровень воспалительных маркеров (С-реактивные белки, прокальцитонин) и скорость очищения и заживления нагноившихся послеоперационных ран с 1-е по 7-е сут.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Полученные данные, доказывают, что нежелательных явлений, связанных с лечением, и случаев непереносимости полимурамила и других лекарственных препаратов не зарегистрировано.

При пиодермии выраженность основных симптомов изменялась в течение 1-го мес наблюдения в обеих группах, но к 6–7-м сут проявлялись клинические преимущества лечения, включающего внутримышечные инъекции полимурамила; эти преимущества становились еще более заметными на 14-е сут и через 1 мес от начала исследования и сохранялись в течение полугода.

Добавление полимурамила к стандартному лечению обострения пиодермии вызывало выраженную тенденцию к увеличению доли больных, у которых зарегистрировано значительное улучшение, и к снижению числа пациентов без эффекта на 14-й день, а также через 1 и 6 мес исследования (табл. 1).

 

Таблица 1. Общая оценка клинической эффективности лечения пиодермии

Оценка эффекта		Стандартное лечение + полимурамил (n)	Стандартное лечение (n)
14-й день	значительное улучшение	8	5
	улучшение	9	7
	без эффекта	1	5
Через 1 мес	значительное улучшение	9	4
	улучшение	7	8
	без эффекта	2	5
Через 6 мес	значительное улучшение	6	4
	улучшение	10	8
	без эффекта	2	5

 

Полимурамил существенно изменял динамику числа пустул/фурункулов. Если у больных группы сравнения математически подтвержденное снижение количества морфологических элементов пиодермии наблюдалось только с 7-го дня исследования (рис. 1), то у пациентов, получавших в комплексном лечении полимурамил, статистически значимое уменьшение числа пустул/фурункулов отмечали уже с 3-го дня исследования (рис. 2).

Через 6 мес от начала исследования количество морфологических элементов пиодермии у пациентов основной группы было значительно ниже, чем у больных группы сравнения (рис. 1 и 2).

 

Рис. 1. Число пустул/фурункулов у больных, получавших стандартное лечение. Статистическая значимость отличий от показателей в 0-й день исследования (критерий Уилкоксона): * — p = 0,024, ** — p < 0,01

 

Рис. 2. Число пустул/фурункулов у больных, получавших полимурамил в дополнение к стандартному лечению. Статистическая значимость отличий от показателей в 0-й день исследования (критерий Уилкоксона): * — p = 0,028; ** — p < 0,01. Значимость отличий от показателей больных, получавших стандартное лечение (см. рис. 1) (критерий Манна–Уитни): # — p = 0,048

 

В результате проведенного лечения у больных ГВЗ мягких тканей средняя глубина и средняя площадь ран уменьшились на порядок в обеих группах. Вместе с тем включение полимурамила в комплексное лечение ГВЗ мягких тканей увеличивало степень регрессии размеров раны. Кроме того, в основной группе отмечены более ранние сроки появления грануляций в ранах (табл. 2).

 

Таблица 2. Влияние полимурамила на динамику средней площади и глубины ран и сроки появления грануляций у больных гнойными инфекциями мягких тканей

Показатель	Время исследования	Основная группа	Группа сравнения	p(1–2)
		1	2
Площадь ран, см2	1-й день	23,19 ± 8,31	20,67 ± 6,68
	5-й день	1,78 ± 0,54*	3,28 ± 1,25*
Изменение площади ран, %		–91,97 ± 2,19	–83,19 ± 6,19	0,020
Глубина ран, см	1-й день	3,28 ± 0,64	3,19 ± 0,68
	5-й день	0,37 ± 0,15*	0,62 ± 0,25*
Изменение глубины ран,%		–88,3 ± 4,72	–79,72 ± 8,48	0,034
Сроки появления грануляций, сут		2,80 ± 1,27	3,38 ± 0,74	0,048

Примечание. * — p _{(1–5-й день)} = 0,001.

 

Установлено, что в основной группе пациентов с ГСО в послеоперационном периоде и пациентов онкологического профиля, где наряду со стандартными принципами лечения ран использовался полимурамил, отмечалось быстрое купирование воспалительных реакций в организме. При сравнении уровня лейкоцитов крови в исследуемых группах отмечено, что снижение лейкоцитоза наблюдалось в обеих группах вне зависимости от состава лечебного комплекса (рис 3).

 

Рис. 3. Динамика изменения уровня лейкоцитов крови у больных с признаками синдрома системного воспалительного ответа (ССВО)

 

Однако у пациентов основной группы отмечено выраженное повышение уровня лимфоцитов крови (в процентном соотношении), что говорит об эффективности стимуляции собственного иммунитета при использовании в составе комплексной терапии полимурамила (рис. 4).

 

Рис. 4. Динамика изменения уровня лимфоцитов крови у больных с признаками ССВО

 

При проведении анализа полученных показателей отмечено, что снижение уровня СРБ отмечается в обеих группах. Однако в основной группе, где в состав комплексной терапии входил полимурамил, отмечалось более выраженное снижение уровня СРБ (рис. 5).

 

Рис. 5. Динамика изменения уровня С-реактивных белков у пациентов с развившимся в послеоперационном периоде сепсисом

 

При проведении анализа полученных показателей отмечено, что снижение уровня прокальцитонина отмечается в обеих сравниваемых группах. Значимых различий в динамике не выявлено (рис. 6).

 

Рис. 6. Динамика изменения уровня прокальцитонина у пациентов с развившимся в послеоперационном периоде сепсисом

 

Установлено, что в основной группе, где наряду со стандартными принципами лечения ран использовался иммуномодулятор, не отмечено существенного ускорения сроков очищения ран. Однако учитывая вызываемый эффект стимуляции собственного иммунитета, отмечено ускорение заживления ран у пациентов основной группы (рис. 7, 8).

 

Рис. 7. Средняя длительность очищения раны от некротических тканей

 

Рис. 8. Средняя длительность заживления раны

 

ВЫВОДЫ

Нежелательных явлений, связанных с проводимым лечением, и случаев непереносимости полимурамила в период исследования не зарегистрировано. Включение пятидневного курса внутримышечных инъекций этого препарата по 200 мкг ежедневно в комплексное лечение обострений хронической рецидивирующей пиодермии у мужчин ускоряет регрессию основных клинических проявлений этого заболевания и способствует формированию индукции стойкой ремиссии. Включение композиции природных мурамилпептидов, содержащих остаток мезо-диаминопимелиновой кислоты, в лечение ГВЗ мягких тканей ускоряло регрессию площади и глубины ран, а также появление в них грануляций. Исходя из результатов исследования оправдано применение исследованного препарата (ПМ зарегистрирован как ЛС) при лечении пациентов с ГСО в послеоперационном периоде, онкологического профиля, со сниженным иммунитетом. Возможно применение полимурамила в полевых условиях. Иммуномодулятор полимурамил может применяться в медицинских организациях Минобороны России в комплексной терапии пациентов с ГСО в послеоперационном периоде.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова».

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

About the authors

Nataliya Yu. Alekseeva

Penza Institute for Further Training of Physicians – Branch Campus of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: alex-69Nat@mail.ru
SPIN-code: 7980-3666
Scopus Author ID: 603200

M.D., Ph.D. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, 8A, Stasova str., Penza, 440060

Denis A. Dyumnikov

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: dym82@mail.ru
SPIN-code: 6945-7148
Scopus Author ID: 918201

M.D., Ph.D. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg

Ivan A. Solovyev

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: ivsolov@yandex.ru
SPIN-code: 6703-4852
Scopus Author ID: 440352

M.D., D.Sc. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg

Oleg V. Kalyuzhin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: kalyuzhi@list.ru
SPIN-code: 5067-6554

M.D., D.Sc. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files