От теории к практике: иммунотерапия гнойно-воспалительных заболеваний и гнойно-септическиx осложнений
- Авторы: Алексеева Н.Ю.1, Дымников Д.А.2, Соловьев И.А.2, Калюжин О.В.3
-
Учреждения:
- Пензенский институт усовершенствования врачей — филиал Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования
- Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
- Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова
- Выпуск: Том 40, № 3 (2021)
- Страницы: 19-26
- Раздел: Клиническая медицина
- URL: https://journals.eco-vector.com/RMMArep/article/view/77298
- DOI: https://doi.org/10.17816/rmmar77298
- ID: 77298
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Недостаточность противоинфекционной защиты является одной из причин возникновения гнойно-воспалительных заболеваний кожи, мягких тканей и гнойно-септических осложнений в послеоперационном периоде. Иммунокорригирующая терапия является исключительно актуальной в хирургической практике и может применяться как для профилактики, так и лечения послеоперационных осложнений. В этой связи особое внимание заслуживают низкомолекулярные фрагменты пептидогликана клеточной бактерий — мурамилпептиды.
В исследование были включены 65 больных с гнойно-воспалительными заболеваниями, из них 35 мужчин в возрасте 23–55 лет с хронической рецидивирующей пиодермией (остиофолликулит, фолликулит, сикоз, фурункулез), и 30 больных в возрасте от 18 до 65 лет с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей, главным образом абсцессами и флегмонами различной локализации без выраженной сопутствующей патологии. В обследовании принимали участие 26 пациентов с гнойно-септическими осложнениями в послеоперационном периоде. Их разделили на 2 равные группы: в 1-й группе (основной) больные получали полимурамил внутримышечно по 200 мг ежедневно в течение 5 сут дополнительно к лечению; во 2-й (сравнения) — только стандартное лечение. Клинические симптомы пиодермии оценивали с 0-го по 7-й день, затем на 14-е сут, через 1 и 6 мес исследования. У всех больных отбирали образцы крови для гематологических и иммунологических исследований. Ежедневно отслеживали сроки появления грануляций.
Включение полимурамила в комплексное лечение пиодермии ускоряло регрессию основных клинических проявлений заболевания и способствовало индукции стойкой ремиссии. У больных с инфекциями мягких тканей применение полимурамила увеличивало степень регрессии глубины и площади раны и ускоряло появление грануляций. Клиническая эффективность полимурамила у пациентов с гнойно-септическими осложнениями в послеоперационном периоде коррелировала со снижением уровня С-реактивных белков и прокальцитонина. Исследование подтверждает эффективность полимурамила в лечении гнойно-воспалительных заболеваний и гнойно-септических осложнений в послеоперационном периоде и его высокий иммуномодулирующий потенциал (8 рис., 2 табл., библ.: 5 ист.).
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
Несмотря на достижения современной медицины гнойно-воспалительные заболевания (ГВЗ) и гнойно-септические осложнения (ГСО) занимают одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний, и особенно среди хирургических инфекций.
Частота гнойных осложнений в хирургических отделениях составляет от 26 до 55 % и продолжает нарастать. Летальность вследствие возникших ГСО различной локализации достигает 30–40 % [1]. Об актуальности проблемы ГСО у хирургических больных и путях их профилактики свидетельствуют материалы и решения многих отечественных и международных конгрессов [2].
Огромный клинический опыт, накопленный хирургией в области теории и практики лечения ГВЗ кожи и мягких тканей, а также ГСО, свидетельствует, что даже самые эффективные лекарственные средства в процессе их применения снижают свою активность и начинают вызывать неожиданные побочные эффекты [3].
Недостаточность противоинфекционной защиты является одной из причин возникновения хирургической инфекции и рецидивирующего течения. У большинства больных выявляются иммунные нарушения: угнетение неспецифических факторов местной и системной защиты, функциональной активности клеток врожденного иммунитета. Поэтому проблема иммунокорригирующей терапии является исключительно актуальной в хирургической практике, и она может применяться как для профилактики, так и лечения ГВЗ и послеоперационных осложнений [3].
В качестве одной из наиболее перспективных групп иммуномодуляторов рассматриваются мурамилпептиды — компоненты пептидогликана клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Они способны восстанавливать эффективность противоинфекционной защиты и, кроме того, снижать выработку флогогенных медиаторов, индуцированных патогенами [4]. У большинства грамотрицательных и отдельных грамположительных бактерий олигопептидная цепь мурамилпептидов содержит остаток мезо-диаминопимелиновой кислоты, благодаря чему внутриклеточными сенсорами этих гликопептидов являются не только рецепторы NOD2, но и NOD1. Иммуномодулятор полимурамил состоит из трех мурамилпептидных остатков, уже испытан и разрешен к применению у больных с хирургическими инфекциями, а также с вторичным иммунодефицитом, проявляющимся ГВЗ кожи и мягких тканей [5]. Вместе с тем некоторые параметры клинической эффективности полимурамила при ГСО в послеоперационном периоде, в частности влияние на динамику линейных размеров раны и сроки появления в них грануляций, ранее четко не описаны. Кроме того, для уточнения механизмов действия этого препарата требовались дальнейшие исследования гематологических сдвигов, вызванных его курсовым применением.
Цель исследования. Оценить эффективность иммуномодулятора полимурамила в комплексной терапии пациентов с ГВЗ и ГСО в послеоперационном периоде.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проводилось как открытое рандомизированное испытание. В него были включены 65 больных с ГВЗ: на Клинической базе многопрофильной профессорской клиники СитиМед центра ООО «Экология Здоровья» (г. Челябинск) 35 мужчин в возрасте 23–55 лет с обострением хронической рецидивирующей пиодермии (остиофолликулит, фолликулит, сикоз, фурункулез) и на Клинической базе отделения гнойной хирургии МАУ «Городская клиническая больница № 14» (г. Екатеринбург) 30 больных в возрасте от 18 до 65 лет с ГВЗ мягких тканей различной локализации без выраженной сопутствующей патологии. В обследовании принимали участие 26 пациентов с ГСО в послеоперационном периоде, находившиеся на стационарном лечении в клинике военно-морской хирургии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова с 01.09 по 30.12.2020 г. Включенных в исследование пациентов разделили на 2 равные группы:
1) основная группа, в которой больные получали полимурамил внутримышечно по 200 мг ежедневно в течение 5 сут дополнительно к лечению, проводимому в соответствии со Стандартом оказания медицинской помощи больным в зависимости от нозологии, утвержденным приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (включающим вскрытие и дренирование гнойного очага под наркозом, антибактериальную, противовоспалительную терапию и перевязки в послеоперационном периоде);
2) группа сравнения, в которой больные получали только стандартное лечение, указанное выше.
Группы были сопоставимы по возрасту, половому составу, микробиологическому спектру посевов из ран и нозологическим формам ГВЗ кожи, мягких тканей и по ГСО.
При пиодермиях клинические симптомы оценивали ежедневно с 0-го по 7-й день, затем на 14-е сут, через 1 и 6 мес исследования. Критерием клинической эффективности являлось наличие/отсутствие морфологических элементов (число пустул/фурункулов) при пиодермии.
У пациентов ГВЗ мягких тканей в 1-й (непосредственно перед началом лечения) и 5-й дни наблюдения выполняли измерение линейных размеров раны: длина (l), ширина (d) и глубина в см, с расчетом площади раны (S = l × d см2). При этом оценивали динамику средних значений площади и глубины раны, в том числе в процентном отношении. В ходе ежедневных перевязок определяли сроки появления грануляций в ранах.
Оценка эффективности полимурамила у больных с ГСО в послеоперационном периоде проводилась по ряду показателей: уровень лейкоцитов и лимфоцитов крови, уровень воспалительных маркеров (С-реактивные белки, прокальцитонин) и скорость очищения и заживления нагноившихся послеоперационных ран с 1-е по 7-е сут.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Полученные данные, доказывают, что нежелательных явлений, связанных с лечением, и случаев непереносимости полимурамила и других лекарственных препаратов не зарегистрировано.
При пиодермии выраженность основных симптомов изменялась в течение 1-го мес наблюдения в обеих группах, но к 6–7-м сут проявлялись клинические преимущества лечения, включающего внутримышечные инъекции полимурамила; эти преимущества становились еще более заметными на 14-е сут и через 1 мес от начала исследования и сохранялись в течение полугода.
Добавление полимурамила к стандартному лечению обострения пиодермии вызывало выраженную тенденцию к увеличению доли больных, у которых зарегистрировано значительное улучшение, и к снижению числа пациентов без эффекта на 14-й день, а также через 1 и 6 мес исследования (табл. 1).
Таблица 1. Общая оценка клинической эффективности лечения пиодермии
Оценка эффекта | Стандартное лечение + полимурамил (n) | Стандартное лечение (n) | |
14-й день | значительное улучшение | 8 | 5 |
улучшение | 9 | 7 | |
без эффекта | 1 | 5 | |
Через 1 мес | значительное улучшение | 9 | 4 |
улучшение | 7 | 8 | |
без эффекта | 2 | 5 | |
Через 6 мес | значительное улучшение | 6 | 4 |
улучшение | 10 | 8 | |
без эффекта | 2 | 5 |
Полимурамил существенно изменял динамику числа пустул/фурункулов. Если у больных группы сравнения математически подтвержденное снижение количества морфологических элементов пиодермии наблюдалось только с 7-го дня исследования (рис. 1), то у пациентов, получавших в комплексном лечении полимурамил, статистически значимое уменьшение числа пустул/фурункулов отмечали уже с 3-го дня исследования (рис. 2).
Через 6 мес от начала исследования количество морфологических элементов пиодермии у пациентов основной группы было значительно ниже, чем у больных группы сравнения (рис. 1 и 2).
Рис. 1. Число пустул/фурункулов у больных, получавших стандартное лечение. Статистическая значимость отличий от показателей в 0-й день исследования (критерий Уилкоксона): * — p = 0,024, ** — p < 0,01
Рис. 2. Число пустул/фурункулов у больных, получавших полимурамил в дополнение к стандартному лечению. Статистическая значимость отличий от показателей в 0-й день исследования (критерий Уилкоксона): * — p = 0,028; ** — p < 0,01. Значимость отличий от показателей больных, получавших стандартное лечение (см. рис. 1) (критерий Манна–Уитни): # — p = 0,048
В результате проведенного лечения у больных ГВЗ мягких тканей средняя глубина и средняя площадь ран уменьшились на порядок в обеих группах. Вместе с тем включение полимурамила в комплексное лечение ГВЗ мягких тканей увеличивало степень регрессии размеров раны. Кроме того, в основной группе отмечены более ранние сроки появления грануляций в ранах (табл. 2).
Таблица 2. Влияние полимурамила на динамику средней площади и глубины ран и сроки появления грануляций у больных гнойными инфекциями мягких тканей
Показатель | Время исследования | Основная группа | Группа сравнения | p(1–2) |
1 | 2 | |||
Площадь ран, см2 | 1-й день | 23,19 ± 8,31 | 20,67 ± 6,68 | |
5-й день | 1,78 ± 0,54* | 3,28 ± 1,25* | ||
Изменение площади ран, % | –91,97 ± 2,19 | –83,19 ± 6,19 | 0,020 | |
Глубина ран, см | 1-й день | 3,28 ± 0,64 | 3,19 ± 0,68 | |
5-й день | 0,37 ± 0,15* | 0,62 ± 0,25* | ||
Изменение глубины ран,% | –88,3 ± 4,72 | –79,72 ± 8,48 | 0,034 | |
Сроки появления грануляций, сут | 2,80 ± 1,27 | 3,38 ± 0,74 | 0,048 |
Примечание. * — p (1–5-й день) = 0,001.
Установлено, что в основной группе пациентов с ГСО в послеоперационном периоде и пациентов онкологического профиля, где наряду со стандартными принципами лечения ран использовался полимурамил, отмечалось быстрое купирование воспалительных реакций в организме. При сравнении уровня лейкоцитов крови в исследуемых группах отмечено, что снижение лейкоцитоза наблюдалось в обеих группах вне зависимости от состава лечебного комплекса (рис 3).
Рис. 3. Динамика изменения уровня лейкоцитов крови у больных с признаками синдрома системного воспалительного ответа (ССВО)
Однако у пациентов основной группы отмечено выраженное повышение уровня лимфоцитов крови (в процентном соотношении), что говорит об эффективности стимуляции собственного иммунитета при использовании в составе комплексной терапии полимурамила (рис. 4).
Рис. 4. Динамика изменения уровня лимфоцитов крови у больных с признаками ССВО
При проведении анализа полученных показателей отмечено, что снижение уровня СРБ отмечается в обеих группах. Однако в основной группе, где в состав комплексной терапии входил полимурамил, отмечалось более выраженное снижение уровня СРБ (рис. 5).
Рис. 5. Динамика изменения уровня С-реактивных белков у пациентов с развившимся в послеоперационном периоде сепсисом
При проведении анализа полученных показателей отмечено, что снижение уровня прокальцитонина отмечается в обеих сравниваемых группах. Значимых различий в динамике не выявлено (рис. 6).
Рис. 6. Динамика изменения уровня прокальцитонина у пациентов с развившимся в послеоперационном периоде сепсисом
Установлено, что в основной группе, где наряду со стандартными принципами лечения ран использовался иммуномодулятор, не отмечено существенного ускорения сроков очищения ран. Однако учитывая вызываемый эффект стимуляции собственного иммунитета, отмечено ускорение заживления ран у пациентов основной группы (рис. 7, 8).
Рис. 7. Средняя длительность очищения раны от некротических тканей
Рис. 8. Средняя длительность заживления раны
ВЫВОДЫ
Нежелательных явлений, связанных с проводимым лечением, и случаев непереносимости полимурамила в период исследования не зарегистрировано. Включение пятидневного курса внутримышечных инъекций этого препарата по 200 мкг ежедневно в комплексное лечение обострений хронической рецидивирующей пиодермии у мужчин ускоряет регрессию основных клинических проявлений этого заболевания и способствует формированию индукции стойкой ремиссии. Включение композиции природных мурамилпептидов, содержащих остаток мезо-диаминопимелиновой кислоты, в лечение ГВЗ мягких тканей ускоряло регрессию площади и глубины ран, а также появление в них грануляций. Исходя из результатов исследования оправдано применение исследованного препарата (ПМ зарегистрирован как ЛС) при лечении пациентов с ГСО в послеоперационном периоде, онкологического профиля, со сниженным иммунитетом. Возможно применение полимурамила в полевых условиях. Иммуномодулятор полимурамил может применяться в медицинских организациях Минобороны России в комплексной терапии пациентов с ГСО в послеоперационном периоде.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова».
Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Об авторах
Наталия Юрьевна Алексеева
Пензенский институт усовершенствования врачей — филиал Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования
Автор, ответственный за переписку.
Email: alex-69Nat@mail.ru
SPIN-код: 7980-3666
Scopus Author ID: 603200
канд. мед. наук, доцент
Россия, 440060, Пенза, ул. Стасова, д. 8АДенис Александрович Дымников
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
Email: dym82@mail.ru
SPIN-код: 6945-7148
Scopus Author ID: 918201
канд. мед. наук
Россия, Санкт-ПетербургИван Анатольевич Соловьев
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
Email: ivsolov@yandex.ru
SPIN-код: 6703-4852
Scopus Author ID: 440352
докт. мед. наук
Россия, Санкт-ПетербургОлег Витальевич Калюжин
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова
Email: kalyuzhi@list.ru
SPIN-код: 5067-6554
докт. мед. наук
Россия, МоскваСписок литературы
- Винник Ю.С., Маркелова Н.М., Тюрюмин В.С. Современные методы лечения гнойных ран // Сибирское медицинское обозрение. 2013, № 1 (79). С. 18–24.
- Шабловская Т.А., Панченков Д.Н. Современные подходы к комплексному лечению гнойно-некротических заболеваний мягких тканей // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2013. Т. 6, № 4. С. 498–517.
- Нестеренко А.Н. Иммунный дистресс как патогенетически и танатогенетически значимый синдром при тяжелом сепсисе и септическом шоке: клинико-патоморфологическое обоснование ранней заместительной иммунокоррекции // Медицина неотложных состояний. 2013. № 6 (53). C. 94–112.
- Караулов А.В., Калюжин О.В. Сфера применения мурамилпептидов в рамках основных подходов к иммунотерапии/иммунопрофилактике инфекционных болезней // Физиология и патология иммунной системы. 2013. Т. 17, № 5. С. 3–15.
- Пащенков М.В., Будихина А.С., Голубева Н.М., и др. Результаты II/III фазы клинических испытаний иммуномодулятора полимурамил при гнойной хирургической инфекции // Иммунология. 2012. Т. 33, № 4. С. 199–203.