The influence of diffuse toxic goiter on the course and outcome of pregnancy

Full Text

Диффузный токсический зоб (ДТЗ) является органным аутоиммунным заболеванием, в основе патогенеза которого лежит выработка аутоантител к рецептору ТТГ, которые не блокируют, а, напротив, стимулируют функцию щитовидной железы. Частота выявления ДТЗ во время беременности колеблется в широких пределах: от 0,05 % до 3 % [6, 8, 13, 18, 24]. Частота встречаемости ДТЗ во время беременности требует уточнения, так как клинику тиреотоксикоза могут давать другие патологические состояния, например, гестационный тиреотоксикоз, деструктивный тиреотоксикоз при аутоиммунном тиреоидите, узловой токсический зоб, трофобластическая болезнь [12, 1, 5, 11]. Неустраненный тиреотоксикоз оказывает неблагоприятное действие на течение беременности (угроза невынашивания, гестоз), родов (преждевременное излитие околоплодных вод, стремительные роды) [6, 9, 10, 3, 20, 21]. Известно негативное влияние ДТЗ на состояние плода и новорожденного [2, 6, 9, 3, 21]: отмечаются задержка внутриутробного развития плода [14], мертворождение, внутриутробный и врожденный тиреотоксикоз. Изредка возникает риск врожденного гипотиреоза, связанного с циркуляцией ТТГ-блокирующих антител [2, 6, 3, 21]. Аутоантитела к рецептору ТТГ проникают через плацентарный барьер и у 2–3 % больных могут вызывать внутриутробный и врожденный тиреотоксикоз [12, 2]. Действительная частота врожденного тиреотоксикоза, включая его субклинические формы, неизвестна, т. к. большинство женщин с ДТЗ во время беременности получают проникающие через плацентарный барьер тиреостатические препараты, и имеются определенные трудности в дифференциальной диагностике врожденного субклинического гипотиреоза и физиологического гипертиреоза новорожденных. В обоих случаях имеется повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, тогда как свободный тироксин (своб. Т4) при субклиническом гипотиреозе имеет тенденцию к снижению, а при гипертиреозе новорожденных — к повышению. Причиной гиперплазии и гиперфункции щитовидной железы плода и новорожденного, офтальмопатии, иногда претибиальной микседемы являются аутоантитела к рецептору ТТГ матери, проникающие через плацентарный барьер. Неонатальный тиреотоксикоз продолжается в течение 2–6 месяцев и, как правило, проходит самостоятельно вместе с исчезновением из циркуляции ребенка материнских антител. Антенатальный тиреотоксикоз можно заподозрить по задержке внутриутробного развития, тахикардии, увеличению щитовидной железы плода. Для подтверждения диагноза в пуповинной крови определяют содержание тиреоидных гормонов, ТТГ и рассчитывают коэффициент ТТГ/св. Т4 [8]. Существуют различные методики устранения тиреотоксикоза во время беременности тиреостатическими препаратами. Йодид калия в качестве самостоятельного метода лечения для устранения тиреотоксикоза не используется. Его применение во время беременности может привести к транзиторному гипотиреозу плода и новорожденного [12, 4, 2, 8]. Обычно при беременности используют производные имидазола (мерказолил — МКИ) или тиоурацила (пропилтиоурацил — ПТУ). Считается [2, 7, 16, 19, 15], что ПТУ практически не проникает через плаценту к плоду. Имеются отдельные описания нарушения развития плода (нарушение волосяного покрова головы, атрезия хоан) на фоне приема тиреостатических препаратов [12, 23, 17, 24], однако убедительных данных о тератогенном действии МКИ и ПТУ не получено [17, 22]. Для устранения тиреотоксикоза во время беременности начальные дозы МКИ колеблются от 15 мг до 30 мг в сутки, ПТУ — от 150 мг до 300 мг в сутки. После устранения тиреотоксикоза дозы препаратов уменьшают (МКИ до 5–10 мг в сутки, ПТУ до 50–100 мг в сутки) или полностью отменяют. Некоторые авторы [2, 5] после устранения тиреотоксикоза антитиреоидными препаратами рекомендуют проведение субтотальной резекции щитовидной железы во II триместре беременности с последующим назначением тиреоидных гормонов для профилактики транзиторного или стойкого гипотиреоза. Схема «блокада–замещение», предусматривающая использование больших доз тиреостатических препаратов с одновременным назначением тироксина, во время беременности не используется, так как тироксин, в отличие от тиреостатиков, практически не проникает через плацентарный барьер, что несет риск формирования зоба и гипотиреоза у плода [12, 4, 5, 6, 9, 8, 10]. Влияние тиреостатических препаратов на размеры и функциональное состояние щитовидной железы новорожденных от матерей с ДТЗ изучено недостаточно. Цель исследования состояла в определении влияния ДТЗ на течение беременности, родов и на объем и функциональное состояние щитовидной железы новорожденных. Материалы и методы исследования Обследовано 58 беременных женщин с ДТЗ. Возраст больных варьировал от 19 до 37 лет и в среднем составил 27,3 + 0,5 года. Продолжительность заболевания колебалась от нескольких недель до 7 лет. Офтальмопатия I–II степени имелась у 15 больных. У 42 женщин диагноз ДТЗ был установлен до беременности, из них у 20 женщин беременность наступила на фоне приема тиреостатических препаратов, у 22 — в период с 7-й по 30-ю неделю беременности произошел рецидив тиреотоксикоза после ремиссии ДТЗ к моменту наступления беременности после консервативной терапии (от 1 года до 3 лет). У 16 женщин диагноз ДТЗ установлен во время беременности. Во всех случаях дебют заболевания пришелся на I триместр беременности. Диагноз ДТЗ устанавливался на основании характерной клинической картины, данных объективного осмотра, характерной эхографической картины щитовидной железы и повышенного содержания свободного тироксина и аутоантител к рецептору ТТГ в крови больных. Средний объем щитовидной железы больных составлял 27,9 + 2,0 см 3. У 37 беременных женщин ДТЗ сочетался с аутоиммунным тиреоидитом. Все женщины с ДТЗ во время беременности получали тиреостатические препараты: 33 больных принимали МКИ и 25 — ПТУ. Начальная доза МКИ составляла 20 мг/сутки, «поддерживающая» — 5–10 мг/сутки. Начальная доза ПТУ составляла 100–200 мг/сутки, «поддерживающая» — 50 мг/сутки. Начало применения тиреостатических препаратов у 42 больных пришлось на I триместр беременности, у 11 больных — на II триместр беременности. У 5 женщин с ДТЗ терапия антитиреоидными препаратами была начата в III триместре беременности. У 44 женщин применение тиреостатических препаратов в «поддерживающей» дозе сохранялось вплоть до родоразрешения. Отмена терапии на более ранних сроках у этих больных несла риск рецидива тиреотоксикоза перед родами в связи с наличием в крови высокого уровня аутоантител к рецептору ТТГ. Функциональное состояние щитовидной железы больных до начала и во время применения тиреостатических препаратов оценивали по содержанию своб. Т4, свободного трийодтиронина (своб. Т3) и ТТГ в крови. В группы сопоставления были включены 58 беременных женщин без патологии щитовидной железы (группа I) и 111 беременных женщин с аутоиммунным тиреоидитом (группа II). Группу I составили 58 беременных женщин без патологии щитовидной железы. Возраст женщин данной группы варьировал от 20 до 39 лет и в среднем составил 28,7 ± 0,6 года. Все беременные женщины этой группы получали йодид калия в дозе 200 мкг в сутки. Обследовано 58 новорожденных от матерей данной группы. Средний срок родов составил 39,2 ± 0,7 недель. Средняя масса тела новорожденных в этой группе составила 3380,1 ± 59,5 г, средняя длина тела — 50,9 ± 0,3 см. В группу II были включены 111 беременных женщин с аутоиммунным тиреоидитом. У 65 из них данная патология выявлена до беременности, у 46 — при настоящей беременности. До беременности 47 женщин с аутоиммунным тиреоидитом получали несупрессивные дозы тироксина. Диагноз аутоиммунного тиреоидита устанавливался на основании пальпаторных данных, характерной эхографической картины щитовидной железы и повышенного содержания антитиреоидных аутоантител в крови. При выявлении аутоиммунного тиреоидита больным назначали тироксин в дозе от 50 мкг в сутки до 175 мкг в сутки в зависимости от функционального состояния щитовидной железы. Возраст больных колебался от 20 до 40 лет и в среднем составил 29,9 ± 0,5 года. Средний срок родоразрешения у больных аутоиммунным тиреоидитом составил 38,5 ± 0,2 недели. Родилось 105 детей от матерей данной группы. Средняя масса тела новорожденных составила 3359,4 ± 48,8 г. Длина тела составила 52,1 ± 0,2 см. Содержание в крови больных и пуповинной крови своб. Т3, своб. Т4, ТТГ и аутоантител к тиреопероксидазе (аутоантител к ТПО) определяли иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов фирмы «Алкор-Био» (Россия), антител к рецептору ТТГ иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «DRG diagnostics» (Германия). Для оценки функционального состояния щитовидной железы новорожденного определяли уровень своб. Т4 и ТТГ в пуповинной крови и высчитывали коэффициент ТТГ/своб. Т4. У здоровых женщин среднее содержание в пуповинной крови свободного тироксина составило 12,5 ± 0,6 пмоль/л, ТТГ — 6,4 ± 0,9 мМЕ/л. Коэффициент ТТГ/своб. Т4 колебался при р = 0,001 от 0,27 до 0,72. Эхографию щитовидной железы новорожденного проводили на 4–7-й день жизни с использованием мультичастотного датчика (частота 6,9 МГц) на аппарате Voluson 730, Expert GE. Измерение долей щитовидной железы проводили при продольном и поперечном сканировании. Объем щитовидной железы рассчитывали по формуле J. Brunn [21]. Средний размер щитовидной железы новорожденных от матерей без патологии щитовидной железы составил 0,57 ± 0,03 см 3. Пределы колебаний этого показателя при р = 0,001 варьировали от 0,47 см 3 до 0,71 см 3. Полученные результаты обрабатывали с помощью стандартной программы SPSS (версия 6.0) на персональном компьютере методом вариационной статистики. Проверку гипотезы о равенстве двух средних проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Различия между сравниваемыми величинами считали статистически достоверными при p < 0,05. Результаты и их обсуждение Частота осложнений беременности и родов у обследованных женщин представлена в таблицах 1 и 2. У больных ДТЗ по сравнению с группами сопоставления достоверно чаще выявлялись такие осложнения беременности, как угроза прерывания, гестоз, с высокой частотой диагностировались плацентарная недостаточность и гипотрофия плода (табл. 1). Наиболее частыми осложнениями родов у женщин с ДТЗ были преждевременные роды, несвоевременное излитие околоплодных вод, гипоксия плода (табл. 2). Частота аномалии родовой деятельности превышала этот показатель в группах сопоставления, однако это различие не было статистически достоверным. Частота оперативного родоразрешения достоверно отличалась от данного показателя в группах сопоставления. Показаниями к операции кесарева сечения были: гестоз тяжелой степени с отсутствием эффекта от проводимой терапии, слабость родовой деятельности, начавшаяся гипоксия плода, крупные размеры плода с признаками диабетической фетопатии у женщины с гестационным диабетом, а также симфизит с расхождением костей лонного сочленения. При аутоиммунном тиреоидите частота осложнений беременности не зависела от содержания своб. Т4 и ТТГ в крови больных, но была прямо связана с титром аутоантител к ТПО. У беременных с ДТЗ также отмечена связь между частотой осложнений беременности и уровнем аутоантител к рецептору ТТГ и тиреопероксидазе в пуповинной крови (табл. 3). Наиболее частыми осложнениями беременности у этих больных были ранний токсикоз, угроза прерывания, гестоз, гипотрофия плода. Осложнения беременности у больных с ДТЗ в зависимости от уровня антител к рецептору ТТГ и тиреопероксидазе в пуповинной крови Срок родоразрешения в группе женщин с ДТЗ варьировал от 34 до 41 недели и в среднем составил 38,5 ± 0,2 недели, что заметно не отличалось от показателя в группе сопоставления I (39,2 ± 0,7 недель), и в группе сопоставления II (38,5 ± 0,2 недели). У 50 женщин с ДТЗ во время беременности определялись аутоантитела к рецептору ТТГ и тиреопероксидазе. Было отмечено снижение их уровня ко времени родоразрешения (рис. 1 и 2). От матерей с ДТЗ родилось 59 живых детей (одна двойня). Средняя масса тела доношенных новорожденных от матерей с ДТЗ (n = 52) (3297,7 ± 55,7 г) достоверно не отличалась от показателя в группе сравнения (3404,1 ± 66,6 г). Гипотрофия имелась у 6 детей, у матерей которых во время беременности диагностирована хроническая плацентарная недостаточность, однако связи гипотрофии плода с функциональным состоянием щитовидной железы новорожденных не выявлено. Оценка по шкале Апгар в исследуемой группе (Апгар I — 7,8 ± 0,1 балла; Апгар II — 7,9 ± 0,1 балла) не имела достоверных отличий от показателей группы сопоставления I (Апгар I — 7,9 ± 0,1 балла; Апгар II — 8,0 ± 0,1 балла) и группы сопоставления II (Апгар I — 7,8 ± 0,1 балла; Апгар II — 7,9 ± 0,1 балла). Течение родов у больных ДТЗ не зависело от уровня в пуповинной крови аутоантител к рецептору ТТГ и тиреопероксидазе (табл. 4). Особенности течения родов у больных ДТЗ в зависимости от уровня аутоантител к рецептору ТТГ и тиреопероксидазе в пуповинной крови Клинически выраженный врожденный тиреотоксикоз был диагностирован лишь у одного новорожденного (коэффициент ТТГ/своб. Т4 составил 0,002). Уровень аутоантител к рецептору ТТГ в пуповинной крови этого ребенка составил 36,9 МЕ/л. Субклинический тиреотоксикоз (коэффициент ТТГ/своб. Т4 менее 0,27) был выявлен у 9 новорожденных. Среднее содержание в пуповинной крови своб. Т4 составило 17,2 ± 1,8 пмоль/л, ТТГ — 2,2 ± 0,6 м МЕ/л. Врожденный тиреотоксикоз обнаруживался преимущественно у новорожденных от матерей с ДТЗ, в крови которых отмечался повышенный уровень аутоантител к рецептору ТТГ, средний уровень которого в пуповинной крови составил 21,4 ± 6,2 МЕ/л. У 32 из 59 новорожденных от матерей с ДТЗ выявлен субклинический гипотиреоз (коэффициент ТТГ/своб. Т4 более 0,72). Средний уровень своб. Т4 в их крови составил 12,5 ± 0,5 пмоль/л, средний уровень ТТГ — 13,6 ± 0,9 мМЕ/л. Среднее содержание ТТГ в пуповинной крови достоверно (p < 0,001) превышало этот показатель в группе сравнения I (6,4 ± 0,9 мМЕ/л) и группе сравнения II (6,3 ± 0,6 мМЕ/л). Гипофункция щитовидной железы выявлялась преимущественно у новорожденных от матерей, принимавших тиреостатические препараты во II и III триместрах беременности (87,5 ± 5,8 %). Субклинический гипотиреоз был диагностирован у 18 из 34 новорожденных (52,9 ± 8,5 %), матери которых получали МКИ, и у 14 из 25 новорожденных (56,0 ± 9,9 %), матери которых получали ПТУ во время беременности, что не имело достоверных отличий. Полученные результаты ставят под сомнение непроницаемость плацентарного барьера для ПТУ. Аутоантитела к рецептору ТТГ в пуповинной крови определялись у 25 из 32 новорожденных с субклиническим гипотиреозом. Повышенный уровень аутоантител к рецептору ТТГ выявлен у 14 из них (средний уровень 5,2 ± 0,9 МЕ/л). Неясным остается вопрос о связи врожденного субклинического гипотиреоза с трансплацентарным переходом аутоантител к рецептору ТТГ, блокирующих, а не стимулирующих щитовидную железу. Такая возможность теоретически не исключена, но маловероятна. По нашим данным, матери лишь трех новорожденных с субклиническим гипотиреозом не принимали тиреостатических препаратов в III триместре беременности. У 17 из 59 новорожденных от матерей с ДТЗ нарушения функции щитовидной железы выявлено не было. Матери 8 детей получали МКИ, и 9 — ПТУ. Средний уровень ТТГ в пуповинной крови составил 7,0 ± 0,5 мМЕ/л, своб. Т4 13,6 ± 0,7 пмоль/л, что достоверно не отличалось от показателей в группе сравнения. УЗИ щитовидной железы выполнено 28 новорожденным от матерей с ДТЗ. Средний объем щитовидной железы доношенных новорожденных (n = 24) от матерей данной группы (1,82 + 0,19 см 3) достоверно (p < 0,001) превышал соответствующий показатель в группе сравнения I (0,57 ± 0,03 см 3) и группе сравнения II (0,98 ± 0,06 см 3) (рис. 3). Частота зоба у новорожденных, матери которых получали МКИ и ПТУ достоверно не отличалась. Объем щитовидной железы новорожденных, матери которых получали МКИ (1,9 ± 0,2 см 3) и ПТУ (2,2 ± 0,3 см 3), сколько-нибудь заметно не отличался. Лишь у четырех новорожденных объем щитовидной железы не превышал верхнюю границу физиологических колебаний (0,71 см 3). Их матери получали МКИ (у одной женщины тиреостатическая терапия отменена в I триместре беременности, у трех — терапия МКИ начата во II триместре беременности и сохранялась до родов в «поддерживающей» дозе). Объем щитовидной железы двух недоношенных новорожденных от матерей с ДТЗ, получавших ПТУ, превышал данный показатель у новорожденных группы сравнения I и составил 6,05 см 3 и 1,01 см 3. Дебют тиреотоксикоза у этих женщин пришелся на I триместр беременности, тиреостатическая терапия продолжалась на протяжении всей беременности в связи с высоким риском рецидива тиреотоксикоза из-за повышенного уровня аутоантител к рецептору ТТГ в крови (более 15 МЕ/л). Объем щитовидной железы недоношенных новорожденных от матерей с ДТЗ, получавших во время беременности МКИ, не превышал нормальных значений. Увеличение размеров щитовидной железы новорожденных от матерей с ДТЗ может быть связано с трансплацентарным переходом в кровоток плода как аутоантител к рецептору ТТГ, так и тиреостатических препаратов. Объем щитовидной железы новорожденных, матери которых получали тиреостатическую терапию в III триместре беременности, составил 1,91 ± 0,23 см 3 и достоверно не отличался от этого показателя у новорожденных, матерям которых тиреостатические препараты были отменены на более ранних сроках беременности (1,36 ± 0,29 см 3). Выявлена прямая статистически достоверная (p < 0,05) зависимость между объемом щитовидной железы новорожденных от матерей с ДТЗ и уровнем аутоантител к рецептору ТТГ в пуповинной крови. В отличие от женщин с аутоиммунным тиреоидитом и без патологии щитовидной железы, беременные с ДТЗ не получали препараты йода. Поэтому увеличение объема щитовидной железы новорожденных от матерей с ДТЗ может быть связано как с трансплацентарным переходом аутоантител к рецептору ТТГ, тиреостатических препаратов, так и с относительным дефицитом йода у матери. Выводы При диффузном токсическом зобе беременность и роды чаще, чем при аутоиммунном тиреоидите, осложняются гестозом, хронической плацентарной недостаточностью, гипотрофией плода, несвоевременным излитием околоплодных вод, преждевременными родами. У беременных с ДТЗ имеется прямая зависимость между частотой осложнений беременности и уровнем аутоантител к рецептору ТТГ и тиреопероксидазе. У 17 % новорожденных от матерей с ДТЗ выявляется гиперфункция щитовидной железы, обусловленная трансплацентарным переходом от матери к плоду аутоантител к рецептору ТТГ. У 54 % новорожденных от матерей с ДТЗ выявляется субклинический гипотиреоз, обусловленный, вероятно, трансплацентарным переходом тиреостатических препаратов, производных как имидазола, так и производных тиоурацила. Увеличение щитовидной железы новорожденных от матерей с ДТЗ может быть связано с трансплацентарным переходом тиреостатических препаратов, аутоантител к рецептору ТТГ, а также с относительным дефицитом йода.

About the authors

Yulia Sergeevna Lovkova

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology NWB RAMS

Email: iagmail@ott.ru
Endocrinologist

Vladimir Vsevolodovich Potin

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology NWB RAMS

Email: iagmail@ott.ru
Head of the Reproductive Endocrinology Department, Honored Scientist, Professor

Natalya Nikolaevna Tkachenko

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology NWB RAMS

Email: iagmail@ott.ru
Head of hormone laboratory of the Reproductive Endocrinology Department, Senior Researcher, Candidate of biological science

Elisaveta Valeryevna Shelayeva

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology NWB RAMS

Email: iagmail@ott.ru
Senior Researcher of laboratory Physiology and Path physiology of fetal, Candidate of medical science

Tachira Timurovna Musaeva

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology NWB RAMS

Email: iagmail@ott.ru
Gynecologist, Candidate of medical science

References

Supplementary files