Long—term results of therapeutical, surgical and x—ray treatment of prolactine—produced hypophisis adenoma

Full Text

К настоящему времени разработаны медикаментозные, хирургические и лучевые методы лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза. Критериями эффективности проводимого лечения являются: снижение уровня пролактина в крови, исчезновение лактореи, восстановление овуляторного менструального цикла и фертильности. Отдаленные результаты лечения оцениваются спустя год и более после проведенного лечения. Существуют онкологические и эндокринологические критерии ремиссии заболевания. Об онкологической ремиссии пролактинсекретирующей аденомы гипофиза свидетельствует отсутствие признаков опухолевого роста по данным рентгеновской компьютерной томографии (КТ) и/или магнитно—резонансной томографии (МРТ). Подтверждением «эндокринной ремиссии» заболевания является нормализация уровня пролактина в крови, отсутствие лактореи, восстановление овуляторного менструального цикла и фертильности. О рецидиве аденомы гипофиза можно говорить по обнаружению КТ— и MPT—признаков роста опухоли, повышению уровня пролактина в крови и возобновлению клинических проявлений заболевания.

С внедрением в клиническую практику агонистов дофамина впервые появилась реальная возможность управлять размерами и гормональной активностью опухолей гипофиза, клетки которых имеют на своих плазматических мембранах дофаминовые рецепторы [3, 25, 30, 31, 38, 51].

Доказано, что под влиянием агонистов дофамина, в частности бромокриптина, происходит уменьшение размеров опухоли, нормализация уровня пролактина в крови и восстановление гонадотропной функции гипофиза. Лечение бромокриптином стало рассматриваться как альтернатива хирургическому методу [3]. Однако в 5—17 % случаев рецепторы дофамина в клетках пролактином отсутствуют, и медикаментозная терапия в этом случае неэффективна [53].

Существует зависимость между размерами аденомы, исходным уровнем пролактина в крови и эффективностью терапии агонистами дофамина. По данным С.Ю. Серпуховитина [16], у больных, имеющих микропролактиному и уровень пролактина крови до лечения менее 3000—4000 мМе/л, восстановление репродуктивной функции и нормализация пролактина в крови происходит быстрее. Если же содержание пролактина превышает указанные значения при больших размерах опухоли, восстановление полноценного овуляторного цикла занимает более продолжительный период времени. Однако четкой взаимосвязи между содержанием пролактина в крови и размером аденомы гипофиза не обнаружено.

М.О. Thorner и соавт. [63] показали, что размеры аденомы под воздействием бромокриптина уменьшаются уже через несколько дней от начала лечения. Уменьшение размеров опухоли было отмечено J.O. Siek и соавт. [61], Л.К. Дзерановой [4] через 2—6 недель от начала терапии. Размеры аденомы в первые 6 месяцев приема препарата уменьшаются у 87 % больных [44]. Отмена препаратов агонистов дофамина приводит к возобновлению роста опухоли [54]. Это связано с тем, что агонисты дофамина на начальных этапах использования приводят к уменьшению объема клеток за счет цитоплазмы, а не к клеточному некрозу [64]. Длительная (более года) медикаментозная терапия приводит к уменьшению размеров опухоли в 50—80 % случаев [36, 54]. Частота ремиссий микропролактином в результате продолжительной медикаментозной терапии колеблется в широких пределах: от 8,5 до 60 % [ 16, 60, 68]. В результате продолжительного приема агонистов дофамина можно добиться полного исчезновения опухоли. Р. Touraine и соавт. [65] при обследовании 191 больной отметили отсутствие рентгенологических и магнитно—резонансных признаков опухолевого роста у 45 % больных спустя 9 лет терапии бромокриптином. G. Ноfleb и соавт. [42] подтвердили ремиссию заболевания у 24 % больных спустя 8 лет от начала лечения. Уменьшение размера опухоли в результате медикаментозной терапии может стать причиной развития синдрома пустого турецкого седла [36].

Под влиянием продолжительного приема агонистов дофамина в опухоли происходят фиброзно—кистозные изменения. В исследованиях А.М. Landolt и V. Osterwalder [48] показано, что под воздействием бромокриптина происходит «сморщивание» клеток, в результате чего развивается периваскулярный фиброз и происходит расширение экстрацеллюлярных пространств, содержащих коллаген. Отмечена роль экспрессии ростового фактора фибробластов и нервного ростового фактора в развитии фиброза в аденоме [2, 37].

Z. Ram и соавт. [58] у 18 из 21 прооперированных больных, получавших ранее агонисты дофамина, обнаружил кистозные изменения внутри опухоли. При этом содержание пролактина в кистозной жидкости было в 3000 раз выше, чем в периферической крови.

Кровоизлияние является одним из осложнений медикаментозного лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза. А.Г. Тиглиев и соавт. [18] выделяет интратуморозные и интра—экстратуморозные кровоизлияния, сопровождающиеся разрывом капсулы опухоли. Описаны случаи апоплексии гипофиза при лечении агонистами дофамина [28, 32, 34, 57]. Кровоизлияние в аденому гипофиза с последующим развитием фиброза, уменьшением размера опухоли может способствовать ремиссии заболевания. Известны случаи, когда кровоизлияние приводило к нормализации уровня пролактина в крови [45]. Следствием кровоизлияния может быть развитие синдрома пустого турецкого седла. Кровоизлияние может выходить за пределы аденомы, затрагивая интактную ткань гипофиза. Это может привести к развитию гипопитуитаризма [29]. Распространение кровоизлияния за пределы турецкого седла сопровождается развитием неврологической симптоматики и потери зрения. Редким осложнением кровоизлияний в аденому гипофиза является несахарный диабет. По данным J.D. Veldhuis и J.M. Hammond [67], это происходит в 2—4 % случаев.

Хирургическое лечение аденом гипофиза осуществляется посредством различных модификаций транскраниального и трансназосфеноидального доступов. Трансназосфеноидальный доступ показан при удалении аденом гипофиза с эндоинфраселлярным и симметричным супраселлярным вариантами роста [1, 5, 13, 14, 19, 39]. Транскраниальный доступ используется для удаления макроаденом с выраженным экстраселлярным ростом [5, 13, 17, 40, 62]. С развитием микрохирургической техники появилась возможность селективного удаления микроаденом [38, 59]. Повышению эффективности оперативного вмешательства и снижению числа осложнений способствовало внедрение в нейрохирургическую практику видеоэндоскопии [15, 20—22, 41, 56]. Анализ данных литературы [20—23] свидетельствует о том, что применение микрохирургической техники с эндоскопической ассистенцией при трансназосфеноидальном удалении аденом гипофиза обеспечивает снижение числа рецидивов опухоли до 2,1 —10 %.

Хирургическое удаление аденом гипофиза было предпочтительным методом лечения до появления агонистов дофамина в начале 70—х годов прошлого века. В настоящее время показаниями к оперативному лечению являются: отсутствие эффекта от медикаментозной терапии, а также супраселлярный рост опухоли с угрозой потери зрения [27, 66]. Частота ремиссий после хирургического удаления пролактином варьирует в широких пределах — от 8 до 90 % и зависит от размеров опухоли. Наилучшие результаты (91 % ремиссий) достигнуты при лечении интраселлярных микроаденом. Меньшая эффективность получена при лечении макропролактином — 83 % ремиссий у больных с супраселлярным ростом, и только 59 % при инвазии опухоли в кавернозный синус [66]. В отдаленном периоде частота онкологических ремиссий колеблется в пределах 50— 60 % [52]. На исход операции влияют продолжительность заболевания и уровень пролактина в крови до лечения. Чем меньше эти показатели, тем лучшего эффекта от операции можно ожидать [66, 69]. Предшествующая лучевая терапия снижает эффективность оперативного лечения [16]. В литературе приводятся противоречивые данные о влиянии предшествующего медикаментозного лечения на эффективность операции. Так, по данным J. Hubbard и соавт. [43], предшествующее лечение агонистами дофамина не оказывает отрицательного влияния на результаты хирургического вмешательства. Это противоречит публикациям J.S. Bevan с соавт. [26] и Т. Asa [24], считающих, что назначение агонистов дофамина перед операцией создает дополнительные технические трудности при удалении аденомы за счет развития фиброза в ткани опухоли.

О положительном исходе операции может с большой долей вероятности говорить низкий уровень пролактина на первые—вторые сутки после операции [69].

Лучевая терапия используется в качестве самостоятельного метода лечения, а также в комплексной терапии пролактинсекретирующих аденом гипофиза. В 1929 году М.И. Неменов сообщил об успешном лечении 29 больных с аденомами гипофиза методом облучения гипофизарной области через лобные и височные поля. В качестве источника ионизирующего излучения им использовался рентгеновский аппарат, генерирующий жесткое излучение с энергией 80—100 кВ. С разработкой и внедрением в практику новых источников излучения совершенствовались техника и технология облучения. С появлением тормозного мегавольтного излучения дистанционное облучение стало рутинным методом при лечении аденом гипофиза, применяемым самостоятельно и после удаления опухоли для предупреждения рецидива заболевания. С 60—х годов XX века начали применять источники излучения (пучки протонов и альфа—частиц), позволяющие осуществлять прицельное локальное облучение аденомы гипофиза при максимальном щажении окружающих опухоль структур головного мозга [8, 11, 12]. В России облучение аденом гипофиза пучком протонов проводится с 1976 года. Б.А. Коннов и соавт. [9] на группе из 53 женщин с макро— и микропролактиномами гипофиза изучили ближайшие и отдаленные результаты лечения пучком протонов с энергией 1000 МэВ. В результате протонной терапии овуляторный менструальный цикл восстановился у 17 (32 %) женщин в сроки от 6 месяцев до 5 лет (у 4 женщин с микропролактиномами и у 13 — с макропролактиномами), беременность наступила у 10 из них (у 2 женщин с микропролактиномами и у 8 — с макропролактиномами). Среднее содержание пролактина в крови в группе больных с микропролактиномами (13 человек) через год после протонной терапии снизилось на 38 %, а через 2 года — на 50 % от исходного уровня. В группе больных с макропролактиномами (40 человек) уровень пролактина в крови снизился на 37 и 38 % соответственно. Лакторея исчезла у 29 больных, ее интенсивность уменьшилась у 17 больных. Уменьшение клинических проявлений заболевания отмечалось в течение 6—8 месяцев. При продолжительности наблюдения от 6 месяцев до 5 лет нормализация уровня пролактина в крови отмечена у 13 больных. Стойкое восстановление репродуктивной функции после проведенной протонной терапии за период наблюдения отмечено у 32 % больных. При повторных рентгенологических исследованиях рост опухоли, сопровождавшийся увеличением содержания пролактина в крови, был отмечен только у 2 больных с макропролактиномами. L. Pan и соавт. [55] оценивали эффективность лучевой терапии как первичного метода лечения у 129 женщин с пролактиномами через 2,5 года после облучения аденомы гипофиза. Стойкое восстановление полноценного овуляторного цикла наступило только у 3 (2 %) больных. У 29 % больных сохранялась гиперпролактинемия.

Данные литературы указывают на то, что пролактиномы менее чувствительны к ионизирующему облучению, чем другие гормонально активные (соматотропиномы, кортикотропиномы) и гормонально неактивные аденомы гипофиза [8, 10, 49, 52, 55].

Важным условием достижения ремиссии заболевания считается обязательное облучение всего объема турецкого седла таким образом, чтобы в зону воздействия попала не только аденома, но и окружающие ее гиперплазированные пролактиноциты [7]. Однако в отдаленные после облучения сроки может развиться гипопитуитаризм с повреждением адренокортикотропной, тиреотропной и гонадотропной функции гипофиза [35, 46, 49]. В связи с этим использование лучевых методов лечения аденом гипофиза в репродуктивном возрасте ограничено. Результаты лучевой терапии следует оценивать не ранее, чем через год после облучения.

Широко применяемое при аденомах гипофиза комбинированное лечение представлено различными сочетаниями медикаментозного, хирургического и лучевого методов лечения. R. Candrina и соавт. [33] оценили отдаленные результаты применения бромокриптина после удаления макроаденом у 21 больной. В группе больных, получавших бромокриптин после операции, не было зафиксировано ни одного рецидива пролактиномы. В то же время в группе больных, не получавших агонисты дофамина, рецидив наблюдался у 86 % больных.

Представляется перспективным комбинированное лечение пролактинсекретирующих аденом гипофиза пучком протонов высокой энергии с последующим лечением агонистами дофамина [9]. Лучевая терапия показана в случае продолженного роста опухоли, отсутствии рецепторов к дофамину в клетках пролактином. Вследствие повышения эффективности оперативных вмешательств и возможности появления лучевых поражений головного мозга показания к послеоперационному облучению в настоящее время сузились. При решении вопроса об облучении гипофиза после операции учитывается ряд факторов: радикальность проведения операции, гистоструктура опухоли (наличие признаков высокой митотической активности клеток опухоли), рецидив после операции [6]. Лучевая терапия показана в послеоперационном периоде в случае неполного удаления опухоли [50].

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что наибольшей эффективности при лечении пролактинсекретирующих аденом гипофиза можно добиться при определении четких показаний к каждому из рассмотренных методов лечения.

About the authors

М. V. Bondarenko

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files