The clnical efficiency of miphepriston using in patients with uterine fibroid

Full Text

Миома матки - наиболее часто встречающаяся доброкачественная опухоль у женщин репродуктивного возраста. Как известно, основным методом лечения миомы матки остается хирургическое вмешательство. Развитие современных технологий привело к тому, что у 8-9 из 10 женщин проводятся радикальные операции на матке [7]. Органосохраняющее лечение больных с миомой матки является актуальной задачей гинекологии. В связи с достигнутым прогрессом в молекулярной биологии, иммунологии, биотехнологиях появились новые возможности для изучения болезней на молекулярно-генетическом уровне [5]. На сегодняшний день известно существование трех каналов, по которым в клетку поступают сигналы, обусловливающие клеточное деление. Так, в активацию одного из пролиферативных путей вовлечены цитокины, в частности интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухолей (ФИО) и др.; второй пролиферативный путь предполагает участие ростовых факторов; и третий, альтернативный путь стимуляции клеточного деления, реализуется через гормон-зависимые каналы. Для всех гипер-пластических процессов характерно сильнейшее влияние стероидных гормонов. Таким образом, блокаду пролиферативной активности клеток необходимо проводить на уровне мембран, цитоплазмы и ядра. При этом в качестве внеклеточных способов коррекции рассматривается блокада лиганд-рецепторных взаимодействий [4].

Сегодня в арсенале фармакологических средств, применяемых для лечения миомы матки, появился препарат мифепристон — антипрогестин, который находит в настоящее время самое широкое применение для медикаментозного прерывания беременности [1, 10]. Одно из центральных мест, в проблеме использования медикаментозного лечения больных с миомой матки, занимает вопрос о том, может ли назначение современных лекарственных препаратов, оказывающих антагонистические эффекты по отношению к гонадотропным и/или половым стероидным гормонам, вызывать торможение роста опухоли; тем самым служить альтернативой хирургическому лечению.

Целью работы явилось изучение клинической эффективности препарата мифепристон у больных с миомой матки, а также оценка уровня продукции ряда провоспалительных цитокинов до и после лечения препаратом у данной категории больных.

Материалы и методы

В обследование были включены 20 пациенток в возрасте от 32 до 45 лет с миомой матки, соответствующей по величине 6-10-не- дельной беременности с интерстициальной и субсерозной локализацией миоматозных узлов. Период наблюдения с момента постановки диагноза миомы матки у обследованных женщин от 1 до 5 лет. В процессе рутинного обследования, наряду с бимануальным исследованием, использовалось ультразвуковое

сканированне (трансабдоминальное и трансвагинальное), позволяющее оценить исходные размеры матки, величину, расположение и структуру миоматозных узлов. Ультразвуковое исследование проводилось аппаратом фирмы Siemens Sonolain Stenno с помощью микроконвексного трансвагинального датчика 7,0 МГц. Для определения объема матки и узлов опухоли использовалась формула G.B. Healy V (см3) = π6х А×В×С [3]. С целью исключения патологии эндометрия в ряде клинических наблюдений до лечения производили гистероскопию, лечебно-диагностическое вы-скабливание матки, с последующим гистологическим исследованием полученного материала. После проведенного курса лечения мифепристоном изучали особенности востановления методика применения мифепристона: препарат назначался с 1-го дня менструального цикла ежедневно, непрерывно в дозе 50 мг. Курс приема препарата от 3 до 6 месяцев. Среди обследованных женщин - 12 принимали препарат в течение 3 месяцев, 8 пациенток — 6 месяцев.

Результаты исследования

После первого месяца лечения у всех пациенток наступала псевдоменопауза и после окончания лечения менструальная функция восстанавливалась через 3-6 недель. В таблице представлены данные об уменьшении объема опухоли под влиянием проводимой терапии.

Так, у 17 (85 %) пациенток обследуемой группы через 3 месяца от начала лечения объем матки уменьшился на 1/2 объема первоначальной величины; у 8 пациенток, продолжавших прием препарата в течение 6 месяцев — на 2/3 объема, по сравнению с исходными данными. Последующее ультразвуковое исследование было выполнено 9 па-циенткам через 6 месяцев после отмены препарата и 8-ми — через 3 месяца.

У 3 пациенток (15,0%) был получен недостаточно выраженный эффект. Отсутствие эффекта от лечения у пациенток в репродуктивном возрасте (32, 36 и 38 лет) послужило основанием для оперативного лечения. Учитывая стремление пациенток сохранить репродуктивную функцию, им была выполнена консервативная миомэктомия лапароскопическим доступом. У 32-летней пациентки на фоне лечения имело место увеличение объема единственного субсерозного миоматозного узла. Гистологическое исследование удаленной опухоли продемонс-трировало явления отека, дегенеративных изменений ткани опухоли. У 2 других пациенток подтверждены пролиферативные изменения в удаленных опухолевых узлах.

По данным ультразвукового исследования толщина эндометрия после лечения мифепристоном в течение 3 месяцев колебалась в пределах 0,3-0,6 см. А к шестому месяцу у 80 % пациенток толщина эндометрия находилась в диапазоне 0,7-0,9 см, а у 20 % — не превышала 0,7 см.

Была изучена частота развития побочных реакций при лечебном воздействии мифепристона у пациенток с миомой матки в течение 6-месячного приема. Среди побочных эффектов только в 10 % случаев отмечены «приливы», других осложнений как прибавка массы тела, отеки, тошнота, головная боль, кровотечения «прорыва», которые часто встречаются при использовании агонистов гонадолиберинов и других средств лечения миомы матки, нами не установлено. Следует указать на хорошую переносимость препарата.

После отмены мифепристона результаты лечения изучены у 10 пациенток. Ни в одном случае не наблюдалось возобновления роста миоматозных узлов. Остальные 7 пациенток находятся в процессе наблюдения.

С помощью иммуноферментного анализа нами были изучены уровень продукции провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 (ИЛ-1р, ИЛ-8) и фактора некроза опухоли (ФНО-α) мононуклеарами периферической крови до и после лечения мифепристоном в дозе 50 мг в течение 3 месяцев. В нашем исследовании уровень спонтанной продукции ИЛ-1β не отличался от показателей, полученных у здоровых женщин, и не изменялся после лечения.

 

Изменения размеров матки у пациенток с миомой под влиянием мифепристона

Число пациенток	Сроки обследования, мес.	Объем матки, в % к исходному
17	3	48,1 ±4,8
3	3	88,3±2,3
8	6	33,3±6,2

 

Уровень спонтанной продукции интерлейкина-8 у пациенток с миомой матки не отличался от показателей здоровых женщин. Однако он оказался повышенным после лечения мифепристоном 645±47 пг/мл, против 45±15пг/мл в контроле. Уровень продукции ФНО-α мононуклеарами периферической крови после лечения составил 263±45 пг/мл, против 50±10 пг/мл в контроле (рис. 1).

 

Рис. 1. Уровень содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови до и после лечения препаратом мифепристоном в дозе 50 мг в течение 3-х месяцев

 

Обсуждение полученных результатов

Как показали полученные данные, использование мифепристона приводит к торможению и существенному регрессу опухоли. Причем уменьшение объема опухоли было более выражено, по сравнению с другими видами гормонального воздействия, при миоме у женщин репродуктивного возраста. Прежде всего, это относится к достаточно широко применяемым при миоме матки норэтистерону, даназолу и гестринону [2, 3, 11]. Этот эффект мифепристона наиболее заметен при длительном (6 месяцев) применении данного препарата. Следует отметить также отсутствие влияния мифепристона на эндометрий, который у обследованных женщин соответствовал ранней стадии фазы пролиферации [9].

В ряде исследований, посвященных изучению механизма действия антипрогестинов в случае индуцированного аборта, показано, что их активность опосредуется провоспалительными цитокинами, в частности, ИЛ-1 и ИЛ-8 [6]. При изучении содержания интерлейкина-8 и фактора некроза опухолей в сыворотке крови пациенток, определяемых после лечения, мы получили достоверное увеличение содержания ИЛ-8 и ФНО-α по сравнению с показателями, полученными до лечения, и показателями, определяемыми у здоровых женщин, причем уровень ИЛ-8 и уровень ФНО-α в сыворотке здоровых доноров практически не определяется (рис. 2).

 

Рис. 2. Уровень спонтанной продукции провоспалительных цитокинов мононуклеарами периферической крови, определяемый до и после лечения мифепристоном в дозе 50 мг в течение 3-х месяцев

 

Цитокиновый путь регуляции клеточной пролиферации связан с фактором некроза опухолей. В больших концентрациях этот цитокин активирует проапоптические рецептор-опосредованные сигналы, а в малых концентрациях действует как фактор пролиферации. Ни один из цитокинов не имеет столь многообразных механизмов активации транскрипции генов. Противоопухолевое действие ФНО выражается в прямой и непрямой цитотоксичности, характеризующейся активацией иммунного ответа «хозяина» и ухудшением капиллярной микроциркуляции опухолевой ткани, блокированием ангиогенеза в опухоли [4, 12]. По-видимому, усиление продукции ФНО является одним из механизмов действия мифепристона.

Таким образом, мифепристон является препаратом, демонстрирующим высокую эффективность в лечении пациенток с миомой матки, имеющим высокий уровень комплаентности.

About the authors

N. I. Tapilskaya

State Pediatric Medical Academy

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, Saint Petersburg

S. N. Gaydukov

State Pediatric Medical Academy

Email: info@eco-vector.com

Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files