Клиническая эффективность применения препарата мифепристон у больных миомой матки
- Авторы: Тапильская Н.И.1, Гайдуков С.Н.1
-
Учреждения:
- Государственная педиатрическая медицинская академия
- Выпуск: Том 54, № 4 (2005)
- Страницы: 65-68
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 15.12.2005
- Статья одобрена: 23.10.2021
- Статья опубликована: 15.12.2005
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/83589
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD83589
- ID: 83589
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Авторами дана оценка клинической эффективности препарата мифепристон в лечении миомы матки. Мифепристон представляет собой стероидное соединение и является антигестагеном. По клинической эффективности препарат не уступает антагонистам гонадотропинов, широко применяемым в лечении миомы матки. Благодаря минимальным побочным эффектам мифепристон имеет высокий уровень комплаентности.
Ключевые слова
Полный текст
Миома матки - наиболее часто встречающаяся доброкачественная опухоль у женщин репродуктивного возраста. Как известно, основным методом лечения миомы матки остается хирургическое вмешательство. Развитие современных технологий привело к тому, что у 8-9 из 10 женщин проводятся радикальные операции на матке [7]. Органосохраняющее лечение больных с миомой матки является актуальной задачей гинекологии. В связи с достигнутым прогрессом в молекулярной биологии, иммунологии, биотехнологиях появились новые возможности для изучения болезней на молекулярно-генетическом уровне [5]. На сегодняшний день известно существование трех каналов, по которым в клетку поступают сигналы, обусловливающие клеточное деление. Так, в активацию одного из пролиферативных путей вовлечены цитокины, в частности интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухолей (ФИО) и др.; второй пролиферативный путь предполагает участие ростовых факторов; и третий, альтернативный путь стимуляции клеточного деления, реализуется через гормон-зависимые каналы. Для всех гипер-пластических процессов характерно сильнейшее влияние стероидных гормонов. Таким образом, блокаду пролиферативной активности клеток необходимо проводить на уровне мембран, цитоплазмы и ядра. При этом в качестве внеклеточных способов коррекции рассматривается блокада лиганд-рецепторных взаимодействий [4].
Сегодня в арсенале фармакологических средств, применяемых для лечения миомы матки, появился препарат мифепристон — антипрогестин, который находит в настоящее время самое широкое применение для медикаментозного прерывания беременности [1, 10]. Одно из центральных мест, в проблеме использования медикаментозного лечения больных с миомой матки, занимает вопрос о том, может ли назначение современных лекарственных препаратов, оказывающих антагонистические эффекты по отношению к гонадотропным и/или половым стероидным гормонам, вызывать торможение роста опухоли; тем самым служить альтернативой хирургическому лечению.
Целью работы явилось изучение клинической эффективности препарата мифепристон у больных с миомой матки, а также оценка уровня продукции ряда провоспалительных цитокинов до и после лечения препаратом у данной категории больных.
Материалы и методы
В обследование были включены 20 пациенток в возрасте от 32 до 45 лет с миомой матки, соответствующей по величине 6-10-не- дельной беременности с интерстициальной и субсерозной локализацией миоматозных узлов. Период наблюдения с момента постановки диагноза миомы матки у обследованных женщин от 1 до 5 лет. В процессе рутинного обследования, наряду с бимануальным исследованием, использовалось ультразвуковое
сканированне (трансабдоминальное и трансвагинальное), позволяющее оценить исходные размеры матки, величину, расположение и структуру миоматозных узлов. Ультразвуковое исследование проводилось аппаратом фирмы Siemens Sonolain Stenno с помощью микроконвексного трансвагинального датчика 7,0 МГц. Для определения объема матки и узлов опухоли использовалась формула G.B. Healy V (см3) = π6х А×В×С [3]. С целью исключения патологии эндометрия в ряде клинических наблюдений до лечения производили гистероскопию, лечебно-диагностическое вы-скабливание матки, с последующим гистологическим исследованием полученного материала. После проведенного курса лечения мифепристоном изучали особенности востановления методика применения мифепристона: препарат назначался с 1-го дня менструального цикла ежедневно, непрерывно в дозе 50 мг. Курс приема препарата от 3 до 6 месяцев. Среди обследованных женщин - 12 принимали препарат в течение 3 месяцев, 8 пациенток — 6 месяцев.
Результаты исследования
После первого месяца лечения у всех пациенток наступала псевдоменопауза и после окончания лечения менструальная функция восстанавливалась через 3-6 недель. В таблице представлены данные об уменьшении объема опухоли под влиянием проводимой терапии.
Так, у 17 (85 %) пациенток обследуемой группы через 3 месяца от начала лечения объем матки уменьшился на 1/2 объема первоначальной величины; у 8 пациенток, продолжавших прием препарата в течение 6 месяцев — на 2/3 объема, по сравнению с исходными данными. Последующее ультразвуковое исследование было выполнено 9 па-циенткам через 6 месяцев после отмены препарата и 8-ми — через 3 месяца.
У 3 пациенток (15,0%) был получен недостаточно выраженный эффект. Отсутствие эффекта от лечения у пациенток в репродуктивном возрасте (32, 36 и 38 лет) послужило основанием для оперативного лечения. Учитывая стремление пациенток сохранить репродуктивную функцию, им была выполнена консервативная миомэктомия лапароскопическим доступом. У 32-летней пациентки на фоне лечения имело место увеличение объема единственного субсерозного миоматозного узла. Гистологическое исследование удаленной опухоли продемонс-трировало явления отека, дегенеративных изменений ткани опухоли. У 2 других пациенток подтверждены пролиферативные изменения в удаленных опухолевых узлах.
По данным ультразвукового исследования толщина эндометрия после лечения мифепристоном в течение 3 месяцев колебалась в пределах 0,3-0,6 см. А к шестому месяцу у 80 % пациенток толщина эндометрия находилась в диапазоне 0,7-0,9 см, а у 20 % — не превышала 0,7 см.
Была изучена частота развития побочных реакций при лечебном воздействии мифепристона у пациенток с миомой матки в течение 6-месячного приема. Среди побочных эффектов только в 10 % случаев отмечены «приливы», других осложнений как прибавка массы тела, отеки, тошнота, головная боль, кровотечения «прорыва», которые часто встречаются при использовании агонистов гонадолиберинов и других средств лечения миомы матки, нами не установлено. Следует указать на хорошую переносимость препарата.
После отмены мифепристона результаты лечения изучены у 10 пациенток. Ни в одном случае не наблюдалось возобновления роста миоматозных узлов. Остальные 7 пациенток находятся в процессе наблюдения.
С помощью иммуноферментного анализа нами были изучены уровень продукции провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 (ИЛ-1р, ИЛ-8) и фактора некроза опухоли (ФНО-α) мононуклеарами периферической крови до и после лечения мифепристоном в дозе 50 мг в течение 3 месяцев. В нашем исследовании уровень спонтанной продукции ИЛ-1β не отличался от показателей, полученных у здоровых женщин, и не изменялся после лечения.
Изменения размеров матки у пациенток с миомой под влиянием мифепристона
Число пациенток | Сроки обследования, мес. | Объем матки, в % к исходному |
17 | 3 | 48,1 ±4,8 |
3 | 3 | 88,3±2,3 |
8 | 6 | 33,3±6,2 |
Уровень спонтанной продукции интерлейкина-8 у пациенток с миомой матки не отличался от показателей здоровых женщин. Однако он оказался повышенным после лечения мифепристоном 645±47 пг/мл, против 45±15пг/мл в контроле. Уровень продукции ФНО-α мононуклеарами периферической крови после лечения составил 263±45 пг/мл, против 50±10 пг/мл в контроле (рис. 1).
Рис. 1. Уровень содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови до и после лечения препаратом мифепристоном в дозе 50 мг в течение 3-х месяцев
Обсуждение полученных результатов
Как показали полученные данные, использование мифепристона приводит к торможению и существенному регрессу опухоли. Причем уменьшение объема опухоли было более выражено, по сравнению с другими видами гормонального воздействия, при миоме у женщин репродуктивного возраста. Прежде всего, это относится к достаточно широко применяемым при миоме матки норэтистерону, даназолу и гестринону [2, 3, 11]. Этот эффект мифепристона наиболее заметен при длительном (6 месяцев) применении данного препарата. Следует отметить также отсутствие влияния мифепристона на эндометрий, который у обследованных женщин соответствовал ранней стадии фазы пролиферации [9].
В ряде исследований, посвященных изучению механизма действия антипрогестинов в случае индуцированного аборта, показано, что их активность опосредуется провоспалительными цитокинами, в частности, ИЛ-1 и ИЛ-8 [6]. При изучении содержания интерлейкина-8 и фактора некроза опухолей в сыворотке крови пациенток, определяемых после лечения, мы получили достоверное увеличение содержания ИЛ-8 и ФНО-α по сравнению с показателями, полученными до лечения, и показателями, определяемыми у здоровых женщин, причем уровень ИЛ-8 и уровень ФНО-α в сыворотке здоровых доноров практически не определяется (рис. 2).
Рис. 2. Уровень спонтанной продукции провоспалительных цитокинов мононуклеарами периферической крови, определяемый до и после лечения мифепристоном в дозе 50 мг в течение 3-х месяцев
Цитокиновый путь регуляции клеточной пролиферации связан с фактором некроза опухолей. В больших концентрациях этот цитокин активирует проапоптические рецептор-опосредованные сигналы, а в малых концентрациях действует как фактор пролиферации. Ни один из цитокинов не имеет столь многообразных механизмов активации транскрипции генов. Противоопухолевое действие ФНО выражается в прямой и непрямой цитотоксичности, характеризующейся активацией иммунного ответа «хозяина» и ухудшением капиллярной микроциркуляции опухолевой ткани, блокированием ангиогенеза в опухоли [4, 12]. По-видимому, усиление продукции ФНО является одним из механизмов действия мифепристона.
Таким образом, мифепристон является препаратом, демонстрирующим высокую эффективность в лечении пациенток с миомой матки, имеющим высокий уровень комплаентности.
Об авторах
Н. И. Тапильская
Государственная педиатрическая медицинская академия
Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
кафедра акушерства и гинекологии
Россия, Санкт-ПетербургС. Н. Гайдуков
Государственная педиатрическая медицинская академия
Email: info@eco-vector.com
кафедра акушерства и гинекологии
Россия, Санкт-ПетербургСписок литературы
- Абашин В.Г, Кузнецова Т.В., Петросян А.С. и др. Прерывание беременности в I триместре препаратом мифегин//Акуш. и гин. - 2000. - № 6. - С. 40-41.
- Вихляева Е.М. Миома матки//Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М. Вихляевой. - М.: МИА, 1997. - С. 424-486.
- Вихляева Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки. — М.: МедПресс-информ, 2004.
- Киселев В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. — М.: Изд-во Димитрейд Г рафик Групп, 2005.
- Пальцев М.А. Современные подходы к изучению патогенеза болезней//Вестник РАМН - 1999. - № 9. - С. 22~25.
- Петросян А.С., Русакова Н.С., Макацария А.Д. Применение мифепристона в акушерско-гинекологической практике//Акуш. и гин. - 2000. - № 1. - С. 20-25.
- Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии). - СПб.: ЭЛ БИ-СПб, 2000.
- СидороваИ.С. Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения). - М.: МИД, 2002.
- Струков А.В., Левитас С.Г. Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и перинатологии. — М., 1992.
- Тапильская Н.И., Гайдуков С.Н. Опыт проведения медикаментозного прерывания беременности препаратом «Ми- фегин»//Мать, ребенок, семья: современные проблемы. Сб. мат. науч.-практ. конф. - СПб., 2001. - С. 72.
- Coutinho £., Boulanger G., Concalves M. Regression of uterine leiomymas after treatment with gestrinone, an antiastrogen, antiprogesteroe//Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1986. — Vol. 155.-N 4.-P. 761-767.
- Lasek W., Feleszko W., Golab J., StorlosaT. Antitumor effects of the combination immunotherapy with interleukin-12 and tumor necrosis factor alpha in mice// Cancer Immunol Immunothe. - 1997. — Vol. 45. - P. 100-8.