On the model of hormonal carcinogenesis on the example of uterine leiomyoma: problems and prospects

Full Text

Эпиграф к данной статье взят нами из заглавия лекции о генети­ке лейомиомы матки, прочитанной на Годичном Собрании Американ­ского Общества Патологов 07.04.1997. Эти слова служат образным отражением современ­ных воззрений на природу этой широко распространенной добро­качественной опухоли матки. Эк­страполяция данных о молекуляр­но-генетических детерминантах процесса гормонального канцероге­неза на изучение пато и морфо­генеза лейомиомы матки (ЛМ) во многом способствовала расшире­нию представлений о механизмах ее роста и развития и пересмот­ру стратегии и тактики при этом заболевании.

В одной из наших последних публикаций детально рассмотре­ны особенности патобиологии ЛМ  роль эндокринной, ауто и пара­кринной систем в регуляции рос­та и развития опухоли, цитогене­тические нарушения, пролифера­тивный потенциал опухоли и пр. [2]. Среди перечисленных систем­ных изменений основополагающее значение приобретает так назы­ваемая прогестероновая гипотеза, в соответствии с которой не только 17/3-эстрадиол, но в боль­шей степени прогестерон играют ключевую роль в инициировании каскада молекулярно-генетических нарушений, возникающих в процессе роста опухоли, и являются «фи­зиологическими» регуляторами этого процесса [7, 15]. Этот по­стулат перекликается с резуль­татами наших ранних исследова­ний, в которых было показано, что рост и развитие ЛМ чаще проис­ходит в рамках двухфазного цик­ла с полноценной секрецией проге­стерона, и с последующими наблю­дениями о том, что рецепторы прогестерона содержат большее, чем рецепторы эстрогенов, число узлов опухоли. В фазе роста и со­зревания фолликула эстрогенные влияния способствуют проявле­нию некоторых генетически обус­ловленных эффектов, в физиоло­гических условиях реализующихся в миометрии во время беременно­сти [8]. В течение лютеиновой фазы цикла, особенно у женщин молодого возраста, в ткани ЛМ возрастает митотическая актив­ность, при этом изоформы прогес­тероновых рецепторов содержат­ся в большем количестве, чем в неизмененном миометрии. Суще­ственным подтверждением проге­стероновой гипотезы явились так­же наблюдения о тормозящем вли­янии антагониста прогестероно­вых рецепторов мифепристона на развитие опухоли.

Следующим принципиальным положением явилось установление сочетанного взаимодействия меж­ду прогестероном и эстрогенами в направлении стимуляции проли­феративного потенциала клеточ­ных элементов ЛМ путем инду­цирования эпидермального факто­ра роста и его рецепторов [9]. Наряду с этим при клонировании элементов опухоли выявилась спо­собность прогестерона вызывать значительное число нерандомизи­рованных хромосомных трансло­каций. В лютеиновой фазе цикла в ткани ЛМ, в сравнении с приле­гающим к опухоли неизмененным миометрием, повышено содержание ассоциированного с пролифератив­ной активностью клеток антиге­на Ki-67, также как и содержание в них рецепторов прогестерона.

К настоящему времени накап­ливается все большее количество фактов о вовлечении ауто-и/или паракринных факторов в осуще­ствление прямого эффекта гонадолиберина (ГнРГ) на миометрий и ткань ЯМ. В миометрии и тка­ни ЛМ обнаружены рецепторы ГнРГ, а к числу митогенных фак­торов роста могут быть отнесе­ны и пролактин, и инсулиноподоб­ные факторы роста, также как и ароматаза 450, по отношению к которым отмечена различная чув­ствительность этих тканей [17]. В каскаде клеточных процессов, ин­дуцируемых циклическим воздей­ствием эстрогенов и прогестеро­на, участвуют и прото-онкогены c-fos и c-jun, степень обнаружения которых различается в ткани ЛМ и миометрия, также как и содер­жание антигена Вс1-2  фактора торможения апоптоза. Вместе с тем, по мнению большинства ис­следователей, влияние половых стероидов на рост опухоли реа­лизуется в большей степени пу­тем стимулирования клеточной пролиферации, нежели воздействи­ем на процессы апоптоза.

По мере увеличения размеров опухоли в узлах ЛМ возникают разнообразные цитогенетические перестройки, обусловленные, по-видимому, потерей гормональной за­висимости и проявляющиеся вто­рично по отношению к ее разви­тию. В узлах опухоли диаметром >6,5см аномальный (немозаичный) кариотип обнаруживается в 2 раза чаще, чем в узлах меньшего размера (75% и 34% соответ­ственно), а наиболее частыми ци­тогенетическими изменениями в ткани опухоли являются: транс­локации и/или делеции хромосо­мы 7; транслокации, включающие хромосому 12, особенно с хромо­сомой 14, и структурные аберра­ции хромосомы 6. В подслизистых узлах ЛМ цитогенетические на­рушения встречаются реже (12%), нежели при подбрюшинном (29%) или межмышечном (35%) их рас­положении.

Детальное рассмотрение моле­кулярно-генетических характери­стик опухолевого роста при лейо­миоме матки свидетельствует о наличии определенной временной связи между глубиной и тяжес­тью рассмотренных выше измене­ний и степенью выраженности тенденции к росту опухоли и ее величиной.

Убедительным доказатель­ством подобной зависимости яв­ляется развитие в процессе рос­та опухоли феномена локальной гипергормонемии, приобретающего роль самостоятельного фактора патогенеза аналогично тому, как это описано при раке молочной железы. Так, в частности, уста­новлено, что морфофункциональ­ное состояние всех структурных компонентов миоматозных узлов  макро и микроциркуляция в ге­модинамической и лимфатической системах, интенсивность процес­сов гиперплазии и гипертрофии, синтез рецепторных белков и т.д. непосредственно связано с осо­бенностями локального гормональ­ного гомеостаза. В результате возникновения порочного круга с так называемой стимуляцией по­треблением все эти изменения прогрессируют по мере увеличения массы опухоли [4]. Таким обра­зом, миомэктомию следует счи­тать патогенетически обоснован­ным хирургическим вмешатель­ством; раннее ее осуществление, вероятно, может способствовать восстановлению полноценной фун­кции органа.

В свою очередь, установление хронологической зависимости между развитием ЛМ, включени­ем в патобиологию матки пере­численных выше факторов и ве­личиной опухоли дает основание для переосмысливания и возмож­ной переоценки врачебной такти­ки в отношении основных ее на­правлений паллиативного воз­действия с использованием адъю­вантной медикаментозной тера­пии; миомэктомии с сохранением специфических функций репродук­тивной системы и радикального лечебного воздействия. При этом следует принимать во внимание как возможности функциональной хирургии репродуктивной системы с широким использованием совре­менных технологических средств при преимущественно эндоскопи­ческом доступе [3], так и расши­ряющиеся возможности современ­ной фармакотерапии [1]. В повсед­невной практике у женщин репро­дуктивного возраста все чаще производится миомэктомия с уда­лением узлов не только значитель­ного, но и малого размера, что спо­собствует предупреждению ло­кальной гипергормонемии и устра­нению ее стимулирующего воздей­ствия на процессы роста опухо­ли. Представления о развитии последней по мере роста опухоли становятся все более убедитель­ным аргументом в пользу целесо­образности как можно более ран­него терапевтического вмеша­тельства, преимущества которо­го были впервые продемонстриро­ваны нами в рамках одного из мно­гоцентровых рандомизированных исследований.

Последние два десятилетия характеризуются пристальным вниманием к изучению особеннос­тей фармакодинамического эф­фекта агонистов гонадолиберина (а ГнРГ) при ЛМ. Проявление тормозящего влияния препаратов этой группы на гипоталамо-гипо­физарную систему лишь во время непосредственного воздействия ограничило целесообразность их использования преимущественно периодом предоперационной подго­товки. Последняя проводится обычно на протяжении 3-4 меся­цев, способствует уменьшению размеров опухоли, ликвидации ане­мии и в последующем облегчает проведение операции с сокращени­ем объема операционной крово­потери. Существенное уменьше­ние величины матки и, соответ­ственно, опухоли происходит в течение первого месяца лечения (-26,5+10,1%), и в несколько мень­шей степени в течение второго месяца (-10,2+6,5%). В течение же третьего (-3,8±6,5%) и четверто­го месяцев воздействия последу­ющего изменения величины опухо­ли чаще всего не происходит. К подобному же заключению пришли и исследователи, изучавшие эффективность а ГнРГ на протяжении более длительного периода време­ни до 6 месяцев. В одном из этих наблюдений, осуществленных до лапароскопического удаления межмышечных и/или подбрюшин­ных миоматозных узлов диамет­ром 4-10 см, уменьшение величины опухоли на 35% ±2,4% отмечено у большего числа больных в тече­ние первых 3-4 месяцев лечения. Вместе с тем, у части больных этот эффект отсутствовал [6]. По мнению авторов, предопераци­онное медикаментозное воздей­ствие а ГнРГ оправдывает себя при энуклеации узлов ЯМ значи­тельной величины и узлов, распо­ложенных вблизи сосудистых пуч­ков и трубных углов матки. Вме­сте с тем определенные затруд­нения возникают у больных с мно­жественными узлами опухоли не­больших размеров, так как после проведения предоперационной под­готовки а ГнРГ не всегда удает­ся идентифицировать эти узлы с помощью УЗИ непосредственно перед оперативным вмешатель­ством. Наш опыт свидетельству­ет о преимуществах в этих усло­виях 6-месячной предоперационной подготовки гестагенами норстероидного ряда, что способствует более четкому выделению узлов опухоли от интактного миомет­рия и в некоторых случаях их миграции в эксцентрическом на­правлении [1].

Результаты изучения локаль­ного гистопатологического эффек­та а  ГнРГ при ЛМ несколько ва­риабельны и противоречивы, что может быть обусловлено разли­чиями как в химической структу­ре препаратов, так и в гормональ­ной чувствительности опухоли. Вместе с тем наиболее значимые изменения в образцах опухоли, в сравнении с полученными у неле­ченых до хирургического вмеша­тельства женщин, характеризу­ются существенным уменьшением количества клеточных элементов, возрастанием степени гиалиноза и коллагеноза, утолщением стенок сосудов, скоплениями ядерных эле­ментов, а на ультраструктурном уровне значительным повреждени­ем клеток с разрывом клеточных мембран, сморщиванием цитоплаз­мы и интенсивной лимфоцитарной инфильтрацией. Стереологическое измерение толщины стенок арте­риол на электронно-микроскопи­ческом уровне выявило существен­ное ее увеличение в сравнении с контролем и соответствие тако­вой у женщин постменопаузально­го возраста, что обусловлено ги­перплазией гладкомышечных кле­ток сосудистой стенки и приво­дит к снижению кровотока в опу­холи [14]. В ткани ЛМ под влия­нием а ГнРГ отмечается угнете­ние клеточной пролиферации и транзиторное усиление апоптоза, хотя строгой корреляции между клеточной пролиферацией и умень­шением величины опухоли не на­блюдается. Высказывается пред­положение о том, что степень уменьшения величины опухоли ча­стично связана с уровнем содер­жания в ткани опухоли свобод­ных гормональных рецепторов.

Существенным преимуществом фармакодинамического эффекта а ГнРГ является отсутствие зна­чительного повреждения клеточ­ных элементов миометрия, что, с одной стороны, обусловливает вос­становление размеров опухоли после отмены препарата, но с дру­гой служит гарантией восста­новления функции интактного миометрия после консервативно восстановительного лечения.

Дискуссионным остается воп­рос о целесообразности использо­вания данной группы препаратов в качестве самостоятельного ме­тода лечения. Ответом на него в некоторой степени могут слу­жить данные об их влиянии на показатели минеральной плотно­сти костей у больных ЛМ. После 6 месяцев лечения среднее сниже­ние показателя минеральной плот­ности костной ткани в пояснич­ной области составляет 2,4% без изменения его в области тазобед­ренных суставов [16]. Таким об­разом, при наличии соответству­ющих показаний больным могут быть назначены прерывистые кур­сы лечения с соответствующей анирезорбтивной медикаментозной коррекцией.

Проблема лапароскопической миомэктомии, также как и удале­ние узлов опухоли при чревосече­нии, перекликается с вопросом о восстановлении репродуктивной функции после хирургического вме­шательства. Как известно, почти у половины больных с ЛМ и бес­плодием имеет место сочетание опухоли с другими нарушениями репродуктивной системы гени­тальным эндометриозом, трубноперитонеальным фактором и/или пороками развития матки. В ре­зультате целенаправленного воз­действия с учетом этиологии бес­плодия и состояния репродуктив­ной системы способность к зача­тию восстанавливается у 45,5% больных. У каждой третьей из числа пролеченных женщин бере­менность завершается родами (34,5%), у 10,9% абортом. Те­чение и исход беременности в зна­чительной степени определяются характером сопутствующего за­болевания [5]. Аналогичные резуль­таты получены при двухлетнем наблюдении за женщинами после миомэктомии  показатель спон­танного наступления беременнос­ти составляет 43,9% и не зави­сит от возраста пациенток и про­должительности бесплодия. Вме­сте с тем лапароскопическая ми­омэктомия действительно эффек­тивна у больных с ЛМ без других факторов бесплодия. В данной серии исследований частота на­ступления беременности состави­ла 69,9% (при 95% C.I. 50,3-89,5%), тогда как при наличии ас­социированных с ЛМ факторов бесплодия 31,5% (95% C.I. 18,4-44,6%) [10].

В связи с гетерогенностью на­рушений репродуктивной функции, развивающихся у больных ЛМ, осо­бенно важное значение приобрета­ет дифференцированное примене­ние адъювантной терапии и как можно более раннее удаление ми­оматозных узлов с расширением спектра лечебного воздействия, направленного на индуцирование овуляции с целью повышения эф­фективности восстановления де­тородной функции. Значительно расширяются эти возможности при доклиническом выявлении опу­холи у ближайших родственниц пробандов в семьях с одним или несколькими случаями заболевания [2].

Самостоятельное значение имеет вопрос о тактике ведения больных пре и перименопаузального возраста в связи с потенци­альной возможностью ускорения и/или хронологического совпаде­ния эффектов адъювантной те­рапии с ходом естественной ин­волюции гормональной активнос­ти репродуктивной системы. Наш личный опыт в этом направлении основан на рандомизированном проспективном сравнительном изучении фармакодинамического эффекта антигонадотропного пре­парата Данатрола и антигеста­гена Гестринона у больных перименопаузального возраста с ано­мальными маточными кровотече­ниями при умеренном увеличении размеров матки и сочетанных ги­перпластических изменениях эндо и миометрия. Клинический эф­фект этих препаратов при 6-месячном курсе лечения оказался идентичным с преимущественно благоприятным воздействием на величину и продолжительность менструальной кровопотери и со­стояние эндометрия. Однако тормозящее влияние на секрецию ЛГ, ФСГ и Е2 отмечается лишь в про­цессе лечения, а в цикле отмены содержание этих гормонов в плаз­ме периферической крови возвра­щается к исходному уровню. Ве­личина же опухоли к 12-му ме­сяцу по окончании лечения не из­менилась у половины женщин, тог­да как у остальных имело место некоторое уменьшение ее разме­ров или даже наблюдался ее рост. В эти же сроки у 21% женщин наступила менопауза, у 40% име­ла место ремиссия заболевания, 15% было показано проведение повторного курса лечения, а каж­дая четвертая пациентка подвер­глась гистерэктомии [1].

При неуспехе медикаментозно­го воздействия для лечения боль­ных ЛМ в последние годы стали прибегать к одно или двусторон­ней эмболизации маточных арте­рий. Большинство исследователей отмечают благоприятное влияние на клиническое течение заболева­ния: отчетливую тенденцию к уменьшению размеров опухоли к 6-му месяцу наблюдения (у 47,5% пациенток) и исчезновение менор­рагий в условиях длительного про­спективного наблюдения на про­тяжении 12-24 месяцев (в 88,5% наблюдений). И хотя этот метод лечения используется преимуще­ственно у женщин перименопаузального возраста, описано несколь­ких случаев наступления беремен­ности с благоприятными исхода­ми после подобного воздействия у женщин детородного возраста. При количественной оценке эф­фективности данной процедуры через 3 месяца после лечения от­мечено уменьшение величины мат­ки на 33,3% и размеров опухоли на 40,4% [13]. При этом оценка степени кровоснабжения опухоли с помощью ЯМР играет важную роль в прогнозировании эффекта. По мере накопления опыта на фоне первого увлечения этой процеду­рой начали выявляться и некото­рые ее недостатки, такие как сро­ки пребывания в стационаре, не­обходимость обезболивания и уд­линение, в сравнении с предпола­гавшимся вначале, продолжитель­ности периода восстановления после вмешательства.

Рассмотрение молекулярно-ге­нетических особенностей роста ЛМ с выявлением четкой зависи­мости между величиной опухоли и включением патогенетических механизмов, обусловливающих нео­братимость постепенной потери ее гормональной зависимости, сви­детельствует о том, что сохра­нение репродуктивного здоровья данного контингента больных в значительной степени определяет­ся своевременностью и сроками выявления опухоли.

Результаты выполненных в последние годы многочисленных исследований в этой области спо­собствовали развитию новых пер­спективных направлений лечебно­го воздействия, подобно тому как это осуществляется в онкологи­ческой практике при гормонозави­симом раке молочной железы пу­тем применения ингибиторов аро­матазы. Развитие этих направ­лений экспериментальной фарма­котерапии ЛМ основано на по­пытках вмешательства в отдель­ные звенья ее патогенеза  воз­действия на селективные модуля­торы рецепторов эстрогенов, X рецептор ретиноида, ангиогенный фактор [7, 11, 12, 18].

Повседневные клинические на­блюдения свидетельствуют о не­редком сочетании ЛМ с другими патологическими состояниями, в том числе и опухолевыми процес­сами репродуктивной системы женщины. В этом ракурсе особое значение приобретает проблема онкологической настороженности, которая в соответствии с совре­менной стратегией должна сопут­ствовать всем этапам ведения данного контингента женщин, на­чиная от момента выявления опу­холи до постменопаузального пе­риода вне зависимости от факта проведения и объема хирургичес­кого вмешательства [1, 2].

Таким образом, основными компонентами стратегии при ЛМ служат: тактика с момента вы­явления опухоли, определение воз­можностей и пределов медикамен­тозного воздействия и оптималь­ных сроков хирургического вмеша­тельства, ведение больных в пери-и постменопаузе и оценка степе­ни онкологического риска.

About the authors

E. M. Vikhlyaeva

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files