Hemodynamical parameters in functional system "motherplacenta-fetus" in women had higher levels of alpha-fetoprotein (AFP) and horionic gonadotropin (HG) in 11 trimester of pregnancy

Full Text

В настоящее время во многих странах мира, включая Россию, во II триместре беременности применяется скрининг белков сыворотки крови беременных (в основном АФП и ХГ). Установлено, что выявленное в 15-18 недель значимое отклонение их концентраций от физиологических значений позволяет выделить группу женщин, имеющих высокий риск наличия у плода хромосомных болезней и таких пороков развития, как открытые дефекты заращения нервной трубки (ДЗНТ), дефекты передней брюшной стенки и другие [4, 16]. Однако проводимое скрининговое исследование характеризуется недостаточной специфичностью, что обусловливает большое число ложноположительных результатов. При этом в зарубежной литературе имеются сообщения о сочетании «необъяснимого» повышения уровня АФП и/или ХГ в сыворотке крови беременной с так называемыми «неблагоприятными исходами беременности». По данным большинства авторов, у таких пациенток наблюдается увеличение частоты преждевременных родов, задержки внутриутробного развития плода (ЗВРП), а также перинатальной смертности [7, 14, 17, 18]. Повышение ХГ в сыворотке крови женщины во II триместре беременности связывают также с повышенным риском развития гестоза [17, 18]. Ряд авторов высказывает мнение о том, что одной из вероятных причин повышения уровней АФП и ХГ в сыворотке крови беременных может быть ишемия плаценты [9, 11, 14]. Эти данные позволяют предполагать у таких беременных наличие нарушений кровообращения в функциональной системе «мать-плацента-плод». В свою очередь, нарушения маточно-плацентарной и плодово-плацентарной циркуляции могут быть причиной дальнейшего развития различных акушерских осложнений, включая ЗВРП [8].

Задача нашего исследования заключалась в изучении гемодинамических параметров в функциональной системе «мать-плацента-плод» на протяжении беременности у женщин, имевших во II триместре повышенные уровни АФП и ХГ в сыворотке крови.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 87 беременных, у которых по результатам биохимического скрининга на наличие ДЗНТ и хромосомной патологии у плода в 15-18 недель беременности наблюдалось повышение уровней АФП или ХГ в сыворотке крови (основные группы). Из них у 49 женщин было выявлено повышение уровня ХГ (1-я группа) и у 38 — повышение уровня АФП (2-я группа). Группу сравнения составили 32 беременные, имевшие во II триместре беременности физиологические концентрации АФП и ХГ в сыворотке крови (3-я группа).

Содержание АФП и ХГ в сыворотке крови беременных определяли в 15~18 и, далее, до 36 недель беременности с интервалом в 4 недели иммуноферментным методом с помощью наборов реагентов «ИФА-АФП» и «Гонадотропин ИФА-ХГ» (ЗАО «Алкор-Био»). Полученные концентрации исследуемых белков выражали в виде относительных величин — МоМ (multiple of medians). Уровни АФП и ХГ считали повышенными при их значении более 2 МоМ.

С помощью ультразвукового диагностического прибора ALOKA- SSD 2000 всем обследованным женщинам с 20 недель беременности до доношенного срока с интервалом в 4 недели проводили ультразвуковое исследование, в том числе с целью выполнения фетометрии, исключения пороков развития и маркеров хромосомной патологии у плода. Кроме того, выполняли допплерометрическое исследование кровотока в артерии пуповины, средней мозговой артерии и аорте плода, а также в маточных артериях. Оценку полученных кривых скоростей кровотока (КСК) производили с помощью автоматически вычисляемых систоло-диастолического отношения (СДО), индекса резистентности (ИР) и пульсационного индекса (ПИ). Значения указанных индексов сравнивали с нормативными показателями в соответствующие сроки беременности; показатель считали повышенным, если он превышал значение 95 процентили нормативных таблиц [3].

 

Таблица 1. Сравнение средних уровней АФП и ХГ в сыворотке крови беременных исследуемых групп в 15-18 недель беременности

	1-я группа, (М±m) n=49	2-я группа, (М±m) n=38	Группа сравнения (3-я группа), (М±m) n=32	р І-ІІ	р I-III	р II-III
АФП	0,77±0,08	7,00±0,54	1,16 + 0,05	<0,001	< 0,001	< 0,001
ХГ	4,35±0,25	1,01±0,11	1,10±0,07	< 0,001	< 0,001	>0,10

 

В настоящее исследование были включены беременные, у плодов которых не было пороков развития и хромосомной патологии.

Среди всех обследованных женщин 40,2% имели экстрагенитальную патологию (16,5% — хронический пиелонефрит; 12,6% — хронический тонзиллит; 6,3% — нейроциркуляторную дистонию по гипертоническому типу; 4,7% — варикозную болезнь; 4,7% — дискинезию желчевыводящих путей). Урогенитальная инфекция (хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз) была выявлена у 32,7% беременных. Среди акушерских осложнений наблюдались следующие: ранний токсикоз в 16,4% случаев; угрожающий выкидыш в 22,7% случаев; гестоз в 60,6% случаев (у 36,7% женщин — отеки беременных, у 23,9% — нефропатия различной степени тяжести, при этом нефропатия III степени встретилась лишь у одной пациентки, и не было ни одного случая преэклампсии и эклампсии). Сравнительная частота встречаемости акушерской и экстрагенитальной патологии среди беременных изученных групп достоверно не различалась.

Результаты исследования

Результаты исследования содержания АФП и ХГ в крови женщин во II триместре беременности представлены в табл. 1, из которой видно, что, с одной стороны, средние значения АФП в сыворотке крови беременных 2-й группы в семь раз превышали соответствующие значения в 1-й и 3-й группах. С другой стороны, средний уровень ХГ в крови беременных 1-й группы более чем в четыре раза превышал аналогичные концентрации во 2-й и 3-й группах. При этом достоверные различия в уровнях АФП и ХГ у беременных вышеуказанных групп сохранялись до 24 недель. В более поздние сроки беременности подобные различия не прослеживались.

Результаты допплерометрического исследования кровотока в основных артериях функциональной системы «матъ-плацента-плод» на протяжении беременности выявили достоверное повышение значений некоторых индексов сосудистого сопротивления в маточных артериях, начиная с 28 недель беременности, у женщин 1-й и 2-й групп по отношению к группе сравнения. Так, было обнаружено, что в 1-й группе среднее значение ПИ в маточных артериях было достоверно выше такового в группе сравнения (0,930 + 0,042 и 0,769±0,041 соответственно, р=0,05). Во 2-й группе средняя величина СДО была выше аналогичного показателя в 3-й группе (2,390±0,121 и 1,946±0,082 соответственно, р=0,039). Наибольшие различия показателей сосудистой резистентности в маточных артериях наблюдались в 36 недель беременности, когда отмечалось достоверное повышение значений всех индексов сосудистой резистентности в 1-й и 2-й группах по отношению к таковым в группе сравнения (см. табл. 2). Из табл. 2 видно, что при сроке беременности 36 недель у женщин 1-й и 2-й групп средние значения СДО на 15%, ИР - на 10% и ПИ — на 20% выше аналогичных показателей у пациенток в группе сравнения, причем эти значения повышены практически в равной степени в обеих основных группах.

В результате анализа КСК в сосудах плодово-плацентарной части функциональной системы «мать-плацента-плод» не было обнаружено достоверных различий параметров, характеризующих сосудистую резистентность, в артерии пуповины, средней мозговой артерии и аорте плода у пациенток исследуемых групп на протяжении беременности.

Поскольку значения индексов резистентности в маточных артериях, артерии пуповины и артериях плода, а также содержание АФП и ХГ в сыворотке крови беременных зависят от срока беременности, при изучении их взаимосвязи был использован метод множественного регрессионного анализа. Выявлено, что при равнозначных сроках беременности ИР в маточных артериях тем выше, чем выше концентрация АФП в сыворотке крови беременной (t=4,108, р < 0,001). Аналогичная зависимость была установлена между уровнем АФП в сыворотке крови женщины и значениями ИР в артерии пуповины и аорте плода (t=3,374, р > 0,001 и t=3,190, р < 0,002 соответственно). Кроме того, наблюдалась обратная зависимость между концентрацией АФП в сыворотке крови беременной и значением цереброплацентарного отношения (t=2,608, р=0,01). Подобных зависимостей между показателями сосудистого сопротивления в артериях функциональной системы «матъ-плацента-плод» и уровнем ХГ в сыворотке крови женщин в соответствующие сроки беременности обнаружено не было.

Среди всех обследованных беременных у 13,9% пациенток наблюдались повышенные относительно нормативных значения ИР в маточных артериях в 20-24 недели беременности. Было обнаружено, что у таких пациенток в 1-й группе с 16 по 20 недели беременности уровень ХГ в сыворотке крови продолжал возрастать (в среднем на 75% от исходного уровня в 16 недель), тогда как у беременных этой группы с нормальными показателями сосудистой резистентности в маточных артериях концентрация гормона снижалась (в среднем на 46%, t=2,69; р=0,019). Аналогичная тенденция прослеживалась и у женщин 2-й группы в отношении динамики уровня АФП в их сыворотке крови с 16 по 24 недели. Так, в этот период у беременных при повышенной сосудистой резистентности в маточных артериях уровень белка повышался в среднем на 103%, а у женщин при нормальных показателях сосудистой резистентности он снижался на 5% (t=3,353; р < 0,005). То есть у беременных основных групп, имевших в 20-24 недели повышение значений показателей сосудистой резистентности в маточных артериях относительно нормативных для данных сроков беременности, исходно повышенные концентрации АФП или ХГ в сыворотке крови в этот период продолжали возрастать, в то время как у пациенток с нормальным сосудистым сопротивлением они снижались. Кроме того, было выявлено, что у таких беременных в III триместре беременности средние значения ИР в маточных артериях и в артерии пуповины были достоверно выше, чем у женщин, имевших нормальные значения ИР в маточных артериях в 20-24 недели беременности.

 

Таблица 2. Средние значения индексов сосудистого сопротивления в маточных артериях в 36 недель беременности у женщин исследуемых групп

	1-я группа, (М±m) n=32	2-я группа (М±m) n=28	Группа сравнения, (М±m) n=23	Р І-III	Р ІІ-III
СДО	2,143±0,059	2,20±0,065	1,912±0,043	< 0,005	<0,001
ИР	0,523±0,011	0,527±0,011	0,482±0,011	0,016	< 0,007
ПИ	0,825±0,032	0,880±0,039	0,718±0,025	0,015	< 0,001

 

Обсуждение

Патогенез повышения во II триместре беременности уровней АФП и ХГ в сыворотке крови беременных представляется недостаточно изученным. По данным литературы, ведущая роль в этих процессах отводится плаценте, которая является эффективным барьером между материнской и плодовой циркуляцией, осуществляя селективный транспорт определенных веществ, в том числе АФП. С другой стороны, плацента — это важный эндокринный орган, участвующий в синтезе или метаболизме значительного количества гормонов, включая ХГ [18]. При отсутствии пороков развития плода, наиболее принятым в литературе объяснением повышенному уровню АФП в сыворотке крови беременной является усиленный транспорт этого белка, синтезируемого в печени плода, через плаценту [5, 18]. Подобный феномен может бытъ следствием функциональных или структурных изменений в плаценте, приводящих либо к повышению проницаемости плацентарного барьера, либо к увеличению его обменной поверхности, в том числе и за счет площади поверхности ворсин [5, 10]. Некоторые авторы связывают изменение транспорта АФП с ишемией плаценты, которая, в свою очередь, может бытъ обусловлена нарушением маточно-плацентарной перфузии [14]. С другой стороны, синтез ХГ зависит от степени дифференцировки цитотрофобласта ворсин в синцитиотрофобласт и его интенсивность может меняться под действием локальных регулирующих факторов. Следует отметить, что одним из стимулов для усиления продукции ХГ, определенным в исследованиях in vitro, является снижение напряжения кислорода в среде [17].

Многими авторами показано, что основной причиной плацентарной недостаточности и связанной с ней ЗВРП является нарушение маточно-плацентарного кровообращения [ 1, 6, 8]. Оно возникает в результате срыва морфологических и биохимических адаптивных реакций в функциональной системе «матъ-плацента-плод», включая преобразования спиральных артерий в миометрии [1, 13]. При этом повышение резистентности в маточных артериях, особенно в 20-24 недели беременности, считается маркером, предсказывающим развитие у беременной гестоза или ЗВРП, с чувствительностью 6-84% и специфичностью 39-95% в отношении ЗВРП [12, 15]. Столъ выраженные колебания чувствительности и специфичности предложенного метода объясняют различиями во времени, условиях проводимого исследования, оценке его результатов, разницей в оборудовании и критериях оценки исходов беременности [2]. При этом в литературе важное клиническое значение для оценки функционального состояния фетоплацентарного комплекса придается изучению маточного кровотока не только во II, но и в III триместре. Так, было показано, что при нарушениях маточного кровотока в III триместре беременности отмечаются достоверно худшие перинатальные исходы и низкая масса новорожденных [3].

В настоящем исследовании у беременных, имевших во II триместре повышение уровня АФП или ХГ в сыворотке крови, нами выявлены особенности гемодинамики в функциональной системе «мать-плацента-плод», состоящие в повышении сосудистой резистентности в маточных артериях, начиная с 28 недель беременности. Известно, что интенсивность кровотока в маточных артериях зависит от резистентности в периферическом сосудистом звене, в том числе в спиральных артериях. При физиологической беременности максимальное снижение резистентности в маточных артериях наблюдается к 16-20 неделям, когда завершаются морфологические преобразования спиральных артерий вследствие внутрисосудистой инвазии трофобласта и окончательно формируется низкорезистентный кровоток в бассейне маточных артерий. Основным морфологическим субстратом для патологических КСК в маточных артериях является отсутствие или неполная инвазия трофобласта в спиральные артерии, что приводит к повышению сопротивления кровотоку в этом бассейне [3, 15]. Следовательно, можно предположитъ, что во II триместре беременности повышение уровней АФП или ХГ в сыворотке крови происходит у тех женщин, у которых имеет место неполноценная инвазия трофобласта в спиральные артерии. Это, в свою очередъ, может приводить в дальнейшем к повышению сосудистой резистентности в маточно-плацентарном звене кровообращения, следствием чего является развитие плацентарной недостаточности и ЗВРП.

Степень инвазии трофобласта может варьировать от абсолютно полноценной до абсолютно недостаточной, и частичная ее неполноценность может бытъ в различной мере компенсирована другими адаптивными реакциями, характерными для беременности, в частности, увеличением ОЦК у беременной [15]. В большинстве случаев ЗВРП является следствием декомпенсации адаптивных процессов, тогда как компенсированные нарушения могут длительно существовать, не приводя к выраженным клиническим проявлениям. Вероятно, некоторая недостаточность маточной перфузии, имевшаяся у женщин основных групп, в ранние сроки беременности была компенсирована. Однако по мере прогрессирования беременности возрастающие потребности плода и плаценты требовали увеличения интенсивности маточноплацентарного кровотока. Наблюдаемое нами с 28 недель беременности повышение сосудистой резистентности в маточных артериях, возможно, свидетельствует о недостаточности компенсаторно-приспособительных реакций, не способных обеспечить адекватное кровообращение в условиях растущих потребностей плода. Нарастание различий значений индексов сосудистой резистентности в маточных артериях между беременными основных групп и группы сравнения, достигающее максимума в 36 недель беременности, может свидетельствовать об увеличивающемся несоответствии между потребностями активно растущего плода и возможностями маточно-плацентарного кровообращения по их удовлетворению.

По нашим данным, у беременных при повышенной сосудистой резистентности в маточных артериях отмечалось замедленное снижение уровня ХГ в сыворотке крови с увеличением срока беременности. Одной из вероятных причин повышения уровня ХГ в сыворотке крови беременных во II триместре и замедления темпов его снижения с увеличением срока беременности у женщин в этих случаях может быть ишемия, возникшая в межворсинчатом пространстве вследствие нарушения маточно-плацентарной перфузии и способствующая повышенной продукции ХГ синцитиотрофобластом.

Выявленная зависимость между концентрацией АФП в сыворотке крови беременной и значениями индексов резистентности в маточно-плацентарном и плодово-плацентарном звеньях функциональной системы «матъ-плацента-плод» позволяет сделать предположение о том, что концентрация АФП в крови может отражать интенсивность маточноплацентарной перфузии, которая, вероятно, влияет на степень проницаемости плацентарного барьера.

Таким образом, результаты нашего исследования показали наличие взаимосвязи между повышенными уровнями АФП и ХГ в сыворотке крови беременной во II триместре беременности и показателями сосудистой резистентности в маточно-плацентарном звене гемодинамической функциональной системы «мать-плацента-плод» на протяжении беременности. Это позволяет предположитъ возможную роль нарушений

интенсивности маточно-плацентарного кровотока, обусловленных патологическими изменениями функций плаценты, в повышении уровней АФП и ХГ в сыворотке крови беременных во II триместре.

About the authors

A. V. Gagarina

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

N. G. Pavlova

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

T. K. Kaicheeva

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files