Эпидемиологические и клинико-лабораторные особенности COVID-19 у пациентов детского возраста

Полный текст

За последние 20 лет человечество стало свидетелем трех эпидемий, вызванных коронавирусами: тяжелого острого респираторного синдрома (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS-2003), ближневосточного респираторного синдрома (Middle East respiratory syndrome, МЕRS-2012) и новой коронавирусной инфекции (n-COV) [33]. В начале января 2020 г. в Китае в образце бронхоальвеолярного лаважа пациента, страдающего пневмонией неизвестного происхождения, был выявлен новый тип коронавируса (CoV), который условно назвали новым коронавирусом (2019-nCoV), чтобы отличить его от SARS-CoV и МЕRS-CoV, ответственных за предыдущие вспышки. В последующем Международный комитет по систематике вирусов определил его как SARS-CoV-2, а связанное с ним заболевание было названо коронавирусной болезнью 2019 г. (COVID-19) [11].

SARS-CoV-2 быстро распространился по всему миру, в связи с чем Всемирная организация здравоохранения 30 января 2020 г. объявила вспышку заболевания, вызванного новым коронавирусом 2019-nCoV, чрезвычайной ситуацией общественного здравоохранения, имеющей международное значение [50].

Первый подтвержденный случай заражения SARS-CoV-2 у детей был зарегистрирован в г. Шэньчжэне (провинция на юге Китая) 20 января 2020 г. [10]. Уже 10 февраля 2020 г. в Китае было зарегистрировано 398 случаев COVID-19 у детей, за исключением провинции Хубэй, где первоначально детей очень редко обследовали на SARS-CoV-2. При анализе 44 672 лабораторно подтвержденных случаев COVID-19 со всего Китая, уже по состоянию на 11 февраля 2020 г. было установлено, что среди заболевших 0,9 % были пациенты младше 10 лет, а в возрасте от 10 до 20 лет — 1,2 % [37]. На сегодняшний день нам известно, что дети гораздо реже болеют клиническими формами данной инфекции, особенно с тяжелым ее течением, по сравнению со взрослыми. Однако данные об эпидемиологических характеристиках и клинических особенностях течения COVID-19 в детском возрасте все еще скудны. В отчете Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC) о 72 314 случаях значится, что около 2 % всех больных были представлены пациентами в возрасте <19 лет [51]. В Италии, одной из первых стран, пострадавших от пандемии COVID-19, среди всех пациентов 1,2 % были представлены детьми [29]. В США по данным на 22 октября 2020 г. было зарегистрировано 7 207 186 случаев COVID-19, из них детей — 11 % (1053 случая на 100 000 детского населения). Нуждались в госпитализации 0,6–6,9 % пациентов с выявленными случаями заражения, что составило 1–3,6 % всех госпитализированных пациентов. Летальные исходы среди госпитализированных детей составляли 0,23 % [6, 15].

В Китае у 94 % детей заболевание протекало бессимптомно либо в легкой/умеренной степени тяжести, около 5 % пациентов детского возраста имели тяжелое течение, а у 1 % заболевание протекало крайне тяжело [36]. Наиболее часто COVID-19 выявлялся в возрасте до 5 лет и старше 10 лет, однако тяжелое течение заболевания чаще встречалось у детей в возрасте от 5 до 10 лет. Мальчики болели несколько чаще, чем девочки (52 % против 48 %). Большинство подтвержденных случаев (68,6 %) имели контакты с членами семьи, инфицированными COVID-19. Более 90 % пациентов имели бессимптомное, легкое и среднетяжелое течение. Тяжелое течение регистрировалось у 10,6 % детей в возрасте до 1 года, у 7,3 % — от 1 до 5 лет, у 4,2 % — от 6 до 10 лет, у 4,1 % — от 11 до 15 и у 3,0 % — ≥16 лет [17].

По данным Роспотребнадзора всего в Российской Федерации в 2020 г. было выявлено более 3159 млн случаев коронавирусной инфекции в 85 регионах. Показатель заболеваемости составил 2152,63/100 тыс. населения. Динамика числа заболевших COVID-19 в России в 2020 г. характеризовалась двумя подъемами заболеваемости. Среди всех заболевших на долю школьников приходилось 5,1 %, студентов — 1,8 %, а дети дошкольного возраста в общей структуре больных COVID-19 составили 3,3 %. Преимущественно тяжелые формы инфекции отмечались в возрастной группе старше 55 лет (77,6 %) [2].

Патогенез SARS-CoV-2 на сегодняшний день уже достаточно изучен. Филогенетический анализ показал, что генетический код SARS-CoV-2 на 70 % аналогичен SARS-CoV и, соответственно, вирус способен использовать тот же рецептор для проникновения в клетку. Однако сродство S-пептида к ангиотензинпревращающему ферменту-2 (angiotensinconverting enzyme-2, АСЕ 2) человека у SARS-CoV-2 в 10–20 раз выше, чем у шипа SARS-CoV, что облегчает его передачу от человека к человеку [56]. Восприимчивость к коронавирусу связана с наличием рецепторов дипептидилпептидазы-4 и АСЕ 2 в нижних дыхательных путях, которые являются основными рецепторами для S-пептида SARS-CoV [33]. Существуют данные, свидетельствующие, что экспрессия ACE2 наиболее высока у детей, подростков и молодых женщин, а самая низкая — у пожилых мужчин. ACE2 — это часть системы ACE2/ангиотензин-(1–7)/MAS, которая противодействует провоспалительным эффектам оси ACE/ангиотензин II. Он катализирует переработку ангиотензина II в ангиотензин I, 3–7, который модулирует сужение сосудов, миграцию лейкоцитов, экспрессию воспалительных цитокинов и активацию фибриногена [26]. То есть «высокая» экспрессия ACE2 может быть полезной, поскольку вирионы конкурируют за связывание рецептора с ангиотензином II. Дети способны поддерживать достаточно высокие уровни ангиотензина I, 3–7, уравновешивающие провоспалительные эффекты ангиотензина-II. Таким образом, переменная экспрессия ACЕ 2 в разных возрастных группах может объяснить, почему большинство детей и лиц молодого возраста освобождается от инфекции SARS-CoV-2 без развития тяжелых симптомов или осложнений, а также опровергнуть гипотезу, что дети не являются источником инфекции, поскольку у них нет тяжелых симптомов заболевания.

Существует несколько механизмов иммунной защиты, способных элиминировать вирусы из организма хозяина. Антигенпрезентирующие клетки, такие как дендритные клетки и макрофаги, фагоцитируют антигены и расщепляют их на фрагменты с помощью лизосом. Эти фрагменты загружаются на основные молекулы комплексов гистосовместимости класса I или класса II и транспортируются на поверхность клетки для презентации антигена. Toll-подобные рецепторы на Т-клетках вместе с корецепторами связываются с представленным антигеном. Т-хелперы секретируют цитокины, которые активируют цитотоксические Т-клетки (Т_С) и В-клетки. T_C уничтожают инфицированные клетки с помощью клеточно-опосредованного иммунитета, а В-клетки, секретирующие антитела, осуществляют гуморальный иммунитет. По данным G. Li и соавт. [26], врожденная иммунная система человека обнаруживает вирусные патоген-ассоциированные молекулярные паттерны при помощи образ-распознающих рецепторов, представленных Toll-подобными (TLR), RIG-I-подобными (RLR), NOD-подобными (NLR), цитоплазматическими и лектиноподобными рецепторами типа C (CLmin). При этом TLR, распознав S-белок вируса SARS-CoV-2, активирует продукцию многочисленных провоспалительных цитокинов эпителиальными клетками и макрофагами. Высвобождение активного зрелого интерлейкина 1, бета (IL-1β) рекрутирует нейтрофилы в ткань легких и повышает теплопродукцию, активирует продукцию интерферона I типа (IFN-I). Эпителиальные клетки дыхательных путей секретируют также множество цитокинов, хемокинов, антимикробных пептидов и других факторов в ответ на вирусную инфекцию [26, 54].

COVID-19 сопровождается чрезвычайно высоким уровнем продукции провоспалительных цитокинов (IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-α, GM-CSF и др.) и хемокинов, в связи с чем цитокиновая реакция, наблюдаемая у инфицированных больных, получила название «цитокиновый шторм» («cytokinestormsyndrome», CSS). Данные цитокины и хемокины рекрутируют эффекторные иммуноциты, обусловливая развитие местного воспалительного ответа. CSS лежит в основе развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной недостаточности, которые в тяжелых случаях приводят к летальному исходу [54]. Установлено, что летальность при COVID-19 ассоциирована именно с высоким уровнем IL-6 и снижением IL-10 в сыворотке крови [39]. SARS-CoV-2 высоко чувствителен к действию интерферона, однако кодирует протеины, противодействующие врожденной иммунной защите, в том числе подавляющие активность продукции IFN-I (механизм иммунного уклонения). Отсутствие IFN-I приводит к дефекту выработки антител [46].

Развитие COVID-19 сопровождается чрезмерной активацией клеточного иммунитета, о чем свидетельствует резкое повышение представительности клеток, экспрессирующих HLA-DR и CD38, на фоне достоверного снижения популяции CD4⁺- и NK-клеток в периферической крови. Цитотоксические CD8⁺-T-клетки при COVID-19 продуцируют большое количество гранзимов A и B и перфорина. У больных наблюдается высокое содержание провоспалительных CCR6⁺-Th17-клеток. Считают, что чрезмерная активация Th17-клеток и чрезвычайно высокий уровень цитотоксичности CD8⁺-Т-клеток лежат в основе тяжести иммунного повреждения легочной ткани. При COVID-19 также наблюдается истощение пула Тreg-клеток, предопределяющее неограниченную активацию механизмов воспаления и отдаляющее процесс разрешения воспалительного процесса [54]. Активация вирус-специфических В-клеток приводит к их дифференциации в плазматические клетки, которые последовательно продуцируют специфические антитела класса IgM и IgG. Антителопродуцирующие клетки при COVID-19 в периферическом русле крови появляются на 7-е сутки. Постепенное увеличение концентрации антител класса IgM и IgG в сыворотке крови наблюдается с 7-го по 20-й день заболевания. Специфические IgM исчезают в конце 12-й недели от начала заболевания, а IgG сохраняются на протяжении длительного периода времени, определяя уровень защиты от повторного инфицирования [1, 54].

В ранней фазе заболевания, которая, как правило, протекает легко, основную роль играют неспецифические механизмы защиты и специфический адаптивный иммунный ответ, позволяющие элиминировать коронавирус из организма [1]. Однако при неэффективности иммунного ответа развивается поздняя фаза, в основе которой лежит суперрепликация вируса SARS-CoV-2 и CSS. Масштабная вирусная репликация сопровождается генерацией большого количества вирионов, что приводит к массированному поражению таргетных тканей организма, в том числе легких. Поврежденные ACE-2-экспрессирующие клетки продуцируют провоспалительные цитокины, которые рекрутируют эффекторные клетки (макрофаги, нейтрофилы), высвобождают еще больший объем провоспалительных цитокинов и формируют развитие CSS. Если иммунная функция пациентов в острой фазе эффективна, отсутствуют коморбидные заболевания и проводится оптимальное лечение, вирус может быть элиминирован с переходом в фазу восстановления [46].

Поражение легких при COVID-19 — основная причина тяжелого течения заболевания и летальных исходов [54]. После проникновения SARS-CoV-2 в организм человека происходит ингибирование продукции протеина ACE-2, что приводит к снижению уровня его представительности, особенно в тканях легкого, повышению концентрации ангиотензина II, увеличению проницаемости капилляров, развитию отека легких, активации апоптоза и развитию воспалительной реакции в ткани легкого. Снижение концентрации ACE2 также приводит к активации сигнальных путей, ассоциированных с индуцибельным В1-рецептором Des-Arg9 брадикинина, что дополнительно усиливает воспаление и способствует повреждению ткани легких. На первом этапе поражения легких альвеолярные макрофаги, распознав вирус SARS-CoV-2, начинают продуцировать провоспалительные интерлейкины и хемокины, которые рекрутируют эффекторные Т-лимфоциты. В позднем периоде чрезвычайно высокий уровень продукции IL-6, IL-1β, TNF-α и других провоспалительных цитокинов обеспечивает приток большого количества моноцитов и нейтрофилов, которые усиливают явления воспаления и способствуют развитию отека легких. IL-1β и TNF-α индуцируют активность гиалуронан-синтазы 2 в эндотелиальных клетках, альвеолярных эпителиальных клетках легких и фибробластах, что приводит к избытку продукции гиалуроновой кислоты и накоплению жидкости в альвеолярном пространстве [23, 24].

При COVID-19 поражаются также другие органы и системы. Инфицирование вирусом SARS-CoV-2, подавляя активность экспрессии ACE2, может приводить к избыточному накоплению ангиотензина II, что вызывает развитие молниеносного миокардита и ОРДС. У 2/3 больных, которые умерли от COVID-19, в анамнезе отмечались артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания или сахарный диабет [1, 20]. Предполагают, что течение COVID-19 на фоне сердечно-сосудистых заболеваний предопределено состоянием ренин-ангиотензиновой системы. Механизм острого повреждения миокарда, вызванного вирусом SARS-CoV-2, может быть связан с повышенной экспрессией протеина ACE-2, CSS и гипоксемией [55]. При этом выдвигаются две конкурирующие гипотезы: одна из них заключается в том, что блокада ренин-ангиотензиновой системы снижает провоспалительную активность ангиотензина II, уменьшая риск развития ОРДС, миокардита или летальности; согласно другой — блокада ренин-ангиотензиновой системы увеличивает экспрессию ACE2, способствуя интернализации вируса SARS-CoV-2 в клетки легких и сердца, что приводит к развитию ОРДС, миокардиту и смерти [20].

Почки так же становятся специфической мишенью для SARS-CoV-2, так как ACE2 активно экспрессируется в эпителиальных клетках проксимальных канальцев [52]. При COVID-19 в тубулоинтерстиций рекрутируются провоспалительные макрофаги и происходит выраженное отложение комплемента C5b-9 в канальцах почек, что может вызвать развитие острой почечной недостаточности. Кроме того, у 78–88 % больных тяжелыми формами COVID-19 отмечаются признаки поражения центральной нервной системы в виде нарушения сознания и цереброваскулярных расстройств, пониженной вкусовой (гипогевзии) и обонятельной чувствительности (гипосмии) [31]. Предполагают, что SARS-CoV-2, как и другие коронавирусы, первоначально инфицирует периферические нервные окончания, а затем с помощью механизма транссинаптичного переноса проникает в ткань центральной нервной системы, преимущественно поражая клетки таламуса и ствола головного мозга [27].

В настоящее время известно, что у детей обычно заболевание протекает в легкой/средней степени тяжести и лишь в редких случаях имеет место CSS. Высказываются предположения о существовании различных факторов, обусловливающих эти особенности: дети меньше путешествуют, что снижает риск общения, и, возможно, это сыграло определенную роль в начале пандемии; у взрослых, особенно у лиц группы риска (пожилых пациентов), может быть снижен клиренс патогена [1]; у детей имеет место меньшее бремя коморбидной патологии. Некоторые авторы также говорят об особенностях иммунного ответа у детей, по сравнению со взрослыми, в том числе о наличии сильных врожденных и более слабых адаптивных иммунных реакций. Эти особенности способствуют более эффективному сдерживанию вируса и/или уменьшению вторичного воспаления, опосредованного лимфоцитами. Обсуждается также роль местного микробиома, наличия сопутствующих вирусных инфекций (в том числе совместной санации), что способствует более легкому течению COVID-19 у детей [15, 17].

Рассматривается также протекторная роль плановой вакцинации против бактериальных и вирусных инфекций в формировании резистентности в отношении SARS-CoV-2. Доказано, что живые аттенуированные вакцины (например, против кори или БЦЖ) обеспечивают защиту, выходящую за рамки предполагаемого целевого антигена. Этот «гетерологичный иммунный ответ», вероятно, опосредован изменениями врожденных иммунных механизмов. Так, по некоторым данным, у лиц, получивших вакцину БЦЖ, увеличивается продукция IL-1β и TNF-α в ответ на инвазию S. aureus или Candida spp. Кроме того, у детей, вакцинированных БЦЖ, наблюдается снижение смертности от сепсиса [13]. Таким образом, недавно полученные прививки у детей могут защитить от COVID-19, а иммунное старение и связанное с ним снижение клональности Т-клеток у пожилых людей предрасполагает к тяжелому течению заболевания. Еще высказывается предположение, что из-за структурного сходства коронавирусов и SARS-CoV-2 (например, общие вирусные белки S), адаптивный иммунный ответ против коронавирусов может обеспечить защиту и от SARS-CoV-2 [19]. То есть высокая частота рецидивов инфекций дыхательных путей у детей в сочетании с неспецифическими эффектами обязательных вакцинаций может также защитить от SARS-CoV-2.

Другими возможными защитными механизмами являются различия в повреждении эндотелия из-за возрастных изменений концентрации белка в системе свертывания крови. Кроме того, количественные и, почти наверняка, качественные различия возникают в системе гемостаза с возрастом. И наконец, дети, особенно младшего возраста, имеют «более здоровые» дыхательные пути, чем люди старшего возраста, они не подвержены влиянию сигаретного дыма и загрязнений, что может снизить риск развития тяжелой COVID-19. Вопрос, влияет ли на уровень заболеваемости географическое расположение регионов, остается дисткутабельным, поскольку существует множество других факторов, включая миграцию, плотность населения и т. д.

Роль детей в передаче инфекции в домашних условиях и организованных коллективах в настоящее время по-прежнему остается в центре дискуссий. Возможные объяснения противоречивых сообщений о заболеваемости и распространенности инфекции SARS-CoV-2 среди детей и подростков обусловлены использованием различных методов тестирования — полимеразной цепной реакции (ПЦР), серологии. По данным S. Stringhini и соавт. [43], контакт в домашних условиях с инфицированным SARS-CoV-2 пациентом приводит к сероконверсии у 17,9 % детей, что сопоставимо со взрослыми, а более низкие показатели серопозитивности отмечаются у детей младшего возраста (0,8 %) и пожилых людей (4,1 %), при самых высоких показателях сероконверсии у лиц среднего возраста (9,9 %).

Пути передачи SARS-CoV-2 в детской популяции аналогичны взрослой: воздушно-капельный, воздушно-аэрозольный, фекально-оральный, контактно-бытовой. Выявлено, что вирус способен сохраняться в аэрозольной форме до двух часов, а на пластиковых/металлических поверхностях — до 6–8 ч, на волосах — до трех дней, в помещении, где находился пациент, — до нескольких суток [3].

По данным разных авторов, от 7,5 до 86,4 % детей с подтвержденным диагнозом COVID-19 имели тесный контакт с больными во внутрисемейных очагах [16]. Наиболее распространенным источником инфицирования детей и подростков был один из родителей или брат/сестра, за которыми следует контакт с человеком вне семьи или неизвестным субъектом. В исследовании Posfay-Barbe K.M. и соавт. [34] у 40 детей с COVID-19 описано начало клиники заболевания после или одновременно с заболеванием взрослых членов семьи, авторы предположили, что дети, вероятно, не были источником инфекции. Более того, взрослые пациенты остаются ПЦР-положительными в течение более длительного времени, чем дети [42]. Тесный контакт (например, сон в одной комнате с пациентом) или даже случайный контакт (прием пищи в одной комнате с пациентом) увеличивают риск передачи инфекции. Выделение вируса может предшествовать появлению симптомов, что способствует распространению инфекции. Учитывая, что не все члены семьи кашляли, вполне возможно, что бóльшая часть передачи была через слюну, так как SARS-CoV-2 обнаружен в слюне [45]. На сегодняшний день описаны неоднократные случаи диагностики заболевания у детей, предшествующие появлению симптомов у родителей на 6–8-й день [7, 57]. Отсюда возникает вопрос, инкубационный период у детей более короткий, по сравнению со взрослыми, или же родители инфицировались в результате контакта с ребенком? Опубликованные результаты немецкого исследования свидетельствуют, что вирусная нагрузка у детей в возрасте до 6 лет существенно не отличается от таковой у взрослых [38]. Это означает, что даже если у детей реже проявляются симптомы, они могут так же заражать окружающих, как и взрослые.

У инфицированных детей обычно проявляются типичные симптомы острых респираторных инфекций: лихорадка (95 %), головная боль (60,3 %), слабость (57,8 %). Кашель, тахипноэ, гипоксия и диарея присутствовали у 39, 41,7, 34,2 и 34,7 % соответственно, ринорея и боль в горле — у 18,3 % [21]. Выраженность клинических симптомов при COVID-19 у детей зависела от возраста ребенка и наличия следующих факторов риска: неблагоприятного преморбидного фона, коморбидной патологии (заболевания легких и сердечно-сосудистой системы, нейромышечная патология, анемия, сахарный диабет 1-го типа); иммунодефицитных состояний различного генеза; коинфекции респираторно-синтициального и других вирусов на момент заражения или на фоне инфицирования SARS-CoV-2 [30].

В США частота тяжелого течения COVID-19 у детей была невысокой. Анализ медицинской документации 177 детей и подростков с COVID-19, проходивших лечение в период с 15 марта по 30 апреля 2020 г. в медицинском центре в г. Вашингтоне, показал, что среди заболевших 25 % пациентов были госпитализированы, в том числе 20,5 % из них нуждались в неотложной помощи (89 % пациентам требовалась респираторная поддержка, у одного ребенка развился Кавасаки-подобный синдром) [14]. Среди детей, госпитализированных в детский госпиталь г. Нью-Йорка, у 80 % пациентов была лихорадка, у 64 % — респираторные симптомы, а у 6 % присутствовали только симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. Наиболее распространенной сопутствующей патологией было ожирение (22 %). При этом авторы отмечают, что ожирение ассоциировалось с необходимостью искусственной вентиляции легких (ИВЛ) у детей старше 2 лет. У пациентов с тяжелым течением заболевания отмечались значительно более высокие уровни С-реактивного белка, прокальцитонина, а также IL-6, ферритина и D-димера. Лимфопения обычно наблюдалась при поступлении, но показатели не зависели от тяжести течения заболевания. Длительный положительный результат ПЦР-теста (максимум 27 дней) наблюдался у 8 % пациентов [55].

В Египте среди госпитализированных 398 детей с COVID-19 у 25,9 % пациентов заболевание протекало тяжело. При этом 41,7 % тяжелобольных детей нуждались в ИВЛ, из них 20,4 % случаев закончились летально. У 3,5 % детей наблюдались атипичные проявления, в том числе острый панкреатит и тромбоз глубоких вен, мультисистемный воспалительный синдром (Multisystem Inflammatory Syndromein Children, MIS-C) [40]. Авторы констатировали, что тяжесть течения COVID-19 была значительно выше у пациентов с высоким уровнем D-димера, гипоксией, шоком и ИВЛ.

Примерно с 7-го по 14-й день заражения COVID-19 начинает поражать легкие, сердце, желудочно-кишечный тракт с характерными клиническими симптомами и повышением уровней медиаторов воспаления и цитокинов [26]. На этой стадии заболевания развиваются гематологические изменения, в частности значительная лимфопения. Это можно объяснить несколькими механизмами: а) воздействием инфекционного агента SARS-CoV-2, вызывающим лизис лимфоцитов, поскольку лимфоциты имеют рецепторы ACE2 на своей поверхности; б) апоптозом лимфоцитов, вызванным системным воспалительным процессом с последующей продукцией цитокинов; в) атрофией лимфоидных органов, таких как селезенка, ухудшающей оборот лимфоцитов [35].

У 28,9 % педиатрических пациентов при COVID-19 происходили гематологические изменения в виде лейкопении/лимфопении [16, 22], повышения уровня С-реактивного белка [40], скорости оседания эритроцитов и D-димера у тяжелобольных детей [35, 44]. При этом отмечено, что уровень скорости оседания эритроцитов и D-димера напрямую коррелировал с тяжестью состояния пациента [35].

Изменения на компьютерной томографии (КТ) грудной клетки у детей с COVID-19 регистрируются с различной частотой в зависимости от тяжести поражения. Тяжелобольные дети с поражением легких имели изменения на КТ в виде «матового стекла» в 68 % и «булыжной мостовой» (сочетания матового стекла с утолщенными междольковыми перегородками, англ. — crazy paving patterns) — в 16,5 % [40]. При бессимптомном течении COVID-19 изменения на КТ отсутствовали более чем у 1/3 детей, у 50 % детей со среднетяжелым или тяжелым течением COVID-19 отмечались двусторонние многодольчатые диффузные помутнения в виде «матового стекла» и «булыжной мостовой», уплотнения легочной ткани («консолидация», симптом «ореола»). Консолидация легких является результатом сочетания большого количества дескваматированных и экссудатных клеток и белков, которые заполняют ткани легких с образованием гиалиновых мембран в альвеолах. В систематическом обзорном исследовании 674 детей с COVID-19 продемонстрировано наличие отклонений от нормы у 50 % пациентов. Среди 605 детей, которым была проведена КТ грудной клетки, у 29 % имел место симптом «матового стекла», у 27 % — неспецифические односторонние поражения и у 23 % — двусторонние [59].

В отличие от взрослых, у детей чаще наблюдаются экстрареспираторные симптомы. Наиболее часто регистрируются диарея (9,4 %) и рвота (7,3 %), обычно предшествовавшие появлению типичной дыхательной симптоматики [59]. Предыдущие исследования продемонстрировали наличие вируса в биоптатах кишечника и кале выздоровевших пациентов, что указывает на возможный тропизм SARS-CoV к рецепторам клеток желудочно-кишечного тракта [25]. Этим частично объясняются экстрареспираторные симптомы и стойкое вирусовыделение с фекалиями [54]. Сегодня появляется все больше свидетельств того, что этот механизм выведения может быть характерен также и для SARS-CoV-2. У 10 инфицированных детей SARS-CoV-2 выявляли в мазках из прямой кишки после того, как результаты исследования ПЦР из носоглотки стали отрицательными [32, 53].

Некоторые исследователи отмечают у детей абдоминальный болевой симдром и снижение аппетита при COVID-19. Описаны случаи некротизирующего панкреатита, в том числе у семилетней девочки, когда помимо респираторной симптоматики у ребенка имели место анорексия, боль в животе, лихорадка и высокий уровень липазы в сыворотке крови (1672 Ед/л) [4]. Вероятно, это обусловлено патофизиологией поражения поджелудочной железы SARS-CoV-2 в результате экспрессии АСЕ 2 как в островковых, так и в экзокринных клетках. Повреждение поджелудочной железы при COVID-19 является вторичным по отношению к иммунно-опосредованному процессу.

Хотя у большинства детей и лиц молодого возраста наблюдаются легкое или беcсимптомное течение COVID-19, в последнее время сообщается и о тяжелых случаях. В литературе «детский воспалительный мультисистемный синдром, временно связанный с SARS-CoV-2» (Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated with SARS-CoV-2, PIMS-TS) и «мультисистемный воспалительный синдром у детей» (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C) используют для описания фенотипов гипервоспалительных заболеваний, ассоциированных с инфекциями SARS-CoV-2 у детей [12]. Проявления PIMS-TS/MIS-C значительно различаются и включают клинические и лабораторные признаки системного воспаления. Широкий спектр симптомов варьирует от лихорадки и системного воспаления до поражения миокарда, приводящего к повреждению тканей и шоку, а у некоторых пациентов — к развитию дилатации/аневризмы коронарной артерии [32]. Однако пока еще остается неясным, связаны ли избыточные воспалительные проявления у детей непосредственно с активной инфекцией SARS-CoV-2 или они становятся результатом активации иммунитета на присутствие вируса. Некоторые авторы поддерживают гипотезу, что PIMS-TS/MIS-C вызывается не самим патогеном, а иммунными механизмами хозяина в контексте борьбы с инфекцией [38]. Аргументы в пользу этой гипотезы включают наблюдение, что PIMS-TS/MIS-C впервые появляются через несколько недель после «первого пика» COVID-19 у взрослых, и что большинство людей с PIMS-TS/MIS-C имеют отрицательные результаты ПЦР при исследовании материала из носоглотки и/или кала. У значительной части детей и лиц молодого возраста с PIMS-TS/MIS-C имеют место желудочно-кишечные симптомы. Антитела IgG против SARS-CoV-2 имеет значительная часть пациентов с PIMS-TS/MIS-C на момент постановки диагноза. Поскольку сероконверсия обычно происходит примерно через 14 дней после заражения, это свидетельствует о пара/постинфекционной иммунной активации, лежащей в основе PIMS-TS/MIS-C [18]. Другое возможное объяснение развития PIMS-TS/MIS-C тесно связано с наличием лабораторных признаков CSS. Беспрепятственная репликация вируса на ранних стадиях заболевания, например в респираторном эпителии, приводит к гибели клеток и высвобождению вируса и внутриклеточных компонентов во внеклеточное пространство. Это активирует систему комплемента, приводит к мобилизации иммунных клеток в очаг инфекции, их активации, местному воспалению и повреждению тканей и, наконец, системным воспалительным реакциям. Переменная активация Т-клеток и их реакция способствуют различным исходам заболевания [38]. Временно-пространственный состав иммунных реакций, вероятно, играет ключевую роль в определении прогрессирования заболевания и исходов [31]. Возможно, гипервоспалительный синдром, наблюдаемый у детей, обусловлен неконтролируемой репликацией вируса в контексте нарушения противовирусного ответа (PIMS-TS/MIS-C), например, в результате снижения выработки INF-I, что может способствовать развитию CSS. Скорее всего, в настоящее время пока еще не распознаны механизмы, играющие ведущую роль в определении восприимчивости и тяжести заболевания, включая повышенный риск неблагоприятных исходов.

Описан обширный венозный тромбоз и тяжелая обструкция венозного оттока с гангреной конечности, связанными с COVID-19 у 12-летней девочки [47]. Хотя ранее считалось, что венозная тромбоэмболия встречается при COVID-19 только у взрослых [48].

В Бергамо, наиболее пострадавшей от эпидемии провинции Италии, за период с 18 февраля по 20 апреля 2020 г. в отделение интенсивной терапии городского госпиталя поступили 10 детей с Кавасаки-подобным синдромом. При этом у 5 детей была классическая форма болезни Кавасаки, а у 5 пациентов — MIS-C с неэкссудативным бульбарным конъюнктивитом, изменениями губ и/или полости рта и полиморфной сыпью, изменениями на электрокардиограмме [47]. В Великобритании за период вспышки COVID-19 только в течение 10 дней в клинику поступили 8 детей с «гипервоспалительным шоком», хотя обычно частота госпитализации таких пациентов составляет 1–2 человека в неделю. Среди больных преобладали мальчики (5 из 8), избыточная масса тела имела место у 7 из 8 детей, но поражений легких не было ни у одного ребенка. При этом у всех больных первичный ПЦР-тест на SARS-CoV-2 был отрицательным, повторный тест был положительным у 2 из 8, однако спустя неделю антитела к SARS-CoV-2 были обнаружены у всех пациентов. Один пациент афро-карибского происхождения, 15 лет, с ожирением умер от острой сердечной недостаточности, несмотря на проводимую терапию [47].

В Индии среди госпитализированных в отделение интенсивной терапии детей 7 пациентов (36,8 %) находились в критическом состоянии, четырем из них (21 %) потребовалась ИВЛ со средней продолжительностью 14,1 дня, а один случай закончился летально [5]. Авторы отмечают, что дети старшего возраста, афроамериканцы или латиноамериканцы, а также мальчики составляют группу риска тяжелого течения COVID-19, а такие признаки, как гипоксия, тромбоцитопения и повышенный уровень С-реактивного белка, могут быть полезными маркерами прогноза тяжелого течения заболевания.

На сегодняшний день по-прежнему обсуждается роль внутриутробного инфицирования плода при наличии COVID-19 у беременной. Обследование девяти детей, родившихся у женщин с лабораторно подтвержденным COVID-19 путем кесарева сечения, показало, что у всех новорожденных позже были получены отрицательные результаты ПЦР-тестов на COVID-19 [41]. Однако авторы предполагают, что новорожденные, рожденные от инфицированных матерей естественным путем, все еще могут подвергаться риску заражения из-за тесного контакта во время родов. Результаты исследования на SARS-CoV-2 амниотической жидкости, пуповинной крови, мазка из носоглотки новорожденных и образцов молозива, взятых у инфицированных матерей, были отрицательными. По мнению некоторых исследователей, SARS-CoV-2 может передаваться вертикально от инфицированной матери к ее младенцу, хотя и крайне редко. Однако этот вопрос остается дискутабельным, поскольку антитела IgM обнаруживаются у новорожденных от матерей с COVID-19 [9]. У трех из 91 новорожденного, родившихся от матерей, инфицированных SARS-CoV-2, при рождении был выявлен повышенный уровень IgM в сыворотке крови. В систематическом обзоре 65 публикаций прослеживается мнение, что у новорожденных клиническая картина может несколько отличаться от таковой у детей старшего возраста, причем у 12 % наблюдается тяжелое течение COVID-19 [28]. С целью минимизации инфицирования в период новорожденности в Китае все дети разлучаются с инфицированными матерями не менее чем на 14 дней [37, 49]. Однако Центр по контролю и профилактике заболеваний в США (Center for Disease Control, CDC) рекомендует решать вопрос временного разделения инфицированной матери с ее ребенком в каждом конкретном случае [8].

Таким образом, на сегодняшний день известно, что у детей реже развивается тяжелое течение COVID-19, чем у взрослых, а 95 % всех случаев варьируют от бессимптомных до клинических проявлений легкой и средней степени тяжести, около 2 % пациентов детского возраста нуждаются в госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии или в проведении ИВЛ. Понимание роли детской популяции в динамике передачи инфекции является важным, поскольку дети значимо влияют на распространение инфекции. Остается мало изученным вопросом реакция врожденной иммунной системы у больных. Поэтому необходимы более обширные эпидемиологические и клинические когортные исследования для глубокого понимания особенностей течения и возможных последствий COVID-19 для детей.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Об авторах

Наталья Анатольевна Белых

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: nbelyh68@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой факультетской и поликлинической педиатрии с курсом педиатрии ФДПО

Россия, Рязань

Ольга Анатольевна Соловьева

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: olgasolovejka@yandex.ru

аспирант кафедры факультетской и поликлинической педиатрии с курсом педиатрии ФДПО

Россия, Рязань

Наталья Александровна Аникеева

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: natasha782@inbox.ru

канд. мед. наук, доцент кафедры факультетской и поликлинической педиатрии с курсом педиатрии ФДПО

Россия, Рязань

Список литературы

Дополнительные файлы