Mucopolysaccharidosis type I: genetic variants and enzyme replacement therapy experience in Saint-Petersburg

Abstract


In this article we describe a 5th years experience of enzyme replacement therapy (ERT) of mucopolysaccharidosis (MPS) type I, an autosomal recessive disease caused by deficienty of α-L- iduronidase. ERT by Aldurazyme (BioMarin, Genzyme, USA) used for patients with proved MPS I. The drug was intravenously administered in a dose 100 U/kg or 0,58 mg/kg per week. Also we evaluate the prevalence of genetic variants and first symptoms of the disease on a base of results of clinical examination and therapy children with MPS I in 2007—2012 years in 3rd pediatric department of State Pediatric Medical University. Composed recommendations for early diagnostic MPS I for specialists and parents

Введение Мукополисахаридоз I типа (МПС I) — это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое дефицитом α-L-идуронидазы. Ген альфа-L-идуронидазы (IDUA) локализован на четвертой хромосоме человека в позиции 4p16.3 Gene: [04p163/IDUA] [13]. В настоящее время в гене альфа-L-идуронидазы человека выявлено более 50 мутаций. Исторически, МПС I был разделен на 3 клинических подтипа: Гурлер (тяжелый), Шейе (легкий/мягкий) и Гурлер-Шейе (промежуточный). Эта классификация основана на клинических проявлениях, включающих возраст начала заболевания, степень и спектр пораженных органов (включая поражение ЦНС). В настоящее время нет определенных клинических или биохимических критериев, которые могли бы четко разделить эти подтипы. Выявленные 3 подтипа МПС I представляют широкий спектр клинических фенотипов, обусловленный высокой степенью генотипической гетерогенности и связаный с различной остаточной активностью фермента [10, 13]. В основе терапевтических планов мукополисахаридоза I типа лежат фермент-заместительная терапия (ФЗТ), трансплантация костного мозга (ТКМ), подавление синтеза субстрата, а также симптоматическое лечение. ФЗТ. С 30 апреля 2003-го года Министерством фармацевтической и пищевой промышленности США и с 11 июня 2003 г. специальная европейская комиссия утвердили к применению новый препарат заместительной терапии для лечения всех проявлений мукополисахаридоза I типа, кроме неврологических — Aldurazyme® (laronidase), разработанный компаниями BioMarin и Genzyme. С 19 мая 2008 г. зарегистрирован и в России. Поскольку Aldurazyme™ явился первым уникальным (orphan) препаратом для лечения МПС I, одобренным Евросоюзом, компании получили исключительные рыночные права на препарат сроком на 10 лет. ФЗТ показана для длительного лечения пациентов с подтвержденным МПС I. Препарат вводится внутривенно один раз в неделю в дозе 100 ед./кг, или 0,58 мг/кг. Начальная скорость введения — 2 ед./кг/час, которая постепенно увеличивается каждые 15 минут до максимума 43 ед./кг/час. Такая скорость поддерживается до конца инфузии. Общая продолжительность инфузии составляет не менее 3 часов. Описанные эффекты ФЗТ включают в себя: Улучшение респираторной функции. Улучшение функциональных возможностей и ежедневной активности. Снижение экскреции гликозаминогликанов (ГАГ) мочи. Уменьшение размеров печени. Улучшение качества жизни. Не влияет на неврологическую симптоматику. Почти у всех пациентов, получающих Альдуразим, появляются антитела к 3-му месяцу лечения. Не обнаружилось четкой корреляции между появлением антител и нежелательных реакций [5]. В Европе начато применение иммуносупрессивных препаратов (метотрексат, циклоспорин А) для снижения выработки антител в ходе многоцентрового исследования ALID02307. Мониторирование уровня антител в настоящее время в России не проводится. По данным длительного наблюдения за пациентами, находящимися на лечении Альдуразимом, в течение первых трех лет терапии наблюдалось постепенное улучшение подвижности суставов, что является важной характеристикой качества повседневной жизни [11]. ТКМ. Первая трансплантация костного мозга была проведена при синдроме Гурлер более 25 лет назад [9] и является единственным доступным методом лечения, который может предотвратить прогрессирующее поражение центральной нервной системы. Хотя ТКМ была признана эффективным методом лечения по некоторым параметрам (нормализация размеров печени и селезенки, стабилизация прогрессирования гипертрофической кардиомиопатии и ортопедических изменений, возможность положительного влияния на поражение центральной нервной системы), но не всегда достигается успешный исход у пациентов с синдромом Гурлер и до настоящего времени существует множество факторов ограничивающих применение данного метода лечения. Несмотря на существующую в настоящее время фермент-заместительную терапию, разработанную для МПС I типа, при синдроме Гурлер она недостаточно эффективна в связи с невозможностью проникновения препарата через гематоэнцефалический барьер. ТКМ при синдроме Гурлер Группа Frantatoni [7] была первой, предположившей возможность перекрестной коррекции метаболизма в культуре фибробластов, полученных при биопсии у пациентов с синдромом Гурлера и синдромом Хантера. Подобные результаты были получены in vivo Di Ferrante et al. [4]: введение пациентам с синдромом Гурлера (Хантера) плазмы крови от здорового человека вызвало деградацию гликозаминогликанов. Результаты наблюдения о первом опыте применения ТКМ при синдроме Гурлер были обобщены Hobbs et al. в 1981 году [9]. Патофизиология ТКМ Донорские стволовые клетки крови становятся эндогенным источником дефицитного фермента. Различные периферические ткани (включая печень, селезенку, легкие и сердце) предположительно получают фермент как от макрофагов РЭС, так и от лейкоцитов периферической крови. Т. к. свободный фермент не способен преодолевать гематоэнцефалический барьер, в ЦНС фермент может поступить только благодаря макрофагам. В ЦНС макрофаги дифференцируются в микроглию, которая секретирует фермент для окружающих нейронов [10]. Течение заболевания после ТКМ С момента проведения первой ТКМ (более 25 лет назад) [3] около 500 ТКМ при синдроме Гурлер было проведено во всем мире. При этом около 40 % ТКМ при лизосомных болезнях накопления было проведено при синдроме Гурлер [6]. После трансплантации было выявлено значительное улучшение в клинической картине, но результат варьировал в различных органах и тканях (наблюдение после трансплантации более 3 лет). В течение 3 месяцев после успешной ТКМ, активность фермента, которая отсутствовала или была значительно снижена у детей с синдромом Гурлер, не получавших лечения, повышалась до уровня донорской (гетерозиготный носитель или непораженная гомозигота). В то же время ранее повышенный уровень экскреции гликозаминогликанов снижается до уровня верхней границы нормы для данного возраста, с небольшим количеством дерматан сульфата и большей фракцией гепаран сульфата — по данным электрофореза. Полученные биохимические сдвиги (активность фермента и уровень экскреции гликозаминогликанов) остаются стабильными в течение длительного времени, что обеспечивается донорским химеризмом. [2, 8, 12, 14, 15, 16]. Подавление синтеза субстрата — использование препарата Генштейн (Сойфем®). Это препарат, содержащий растительные эстрогены, одним из эффектов которого, является подавление синтеза гликозаминогликанов. Симптоматическая терапия: ортопедическая и хирургическая коррекции, терапия развивающейся сердечной недостаточности, профилактика и лечение интеркуррентных инфекций. Из хирургических вмешательств наиболее частой является миринготомия. Также часто выполняются грыжесечение, аденоид/тонзиллоэктомия и вмешательства, связанные с коррекцией карпального туннельного синдрома [1]. Цель настоящего исследования Оценка распространенности генетических вариантов заболевания, первых симптомов болезни и анализ результатов фермент-заместительной терапии. Материалы и методы Проанализированы результаты работы по обследованию и лечению детей с диагнозом МПС I типа в 2007–2012 годах на базе 3-го педиатрического отделения ГБОУ ВПО СПбГПМУ. Всего в исследование включено 9 детей. При первичном поступлении на отделение каждый ребенок проходил стартовое комплексное обследование, включающее объективный осмотр, клинико-биохимическое обследование, анализ мочи на экскрецию гликозаминогликанов, ультразвуковое сканирование, ЭКГ, рентгенологическое обследование по показаниям, осмотры специалистов (невролог, офтальмолог, хирург-ортопед, отоларинголог, сурдолог, кардиолог), исследование качества жизни. В дальнейшем на фоне ФЗТ повторные обследования проводились с частотой 1 раз в 6 месяцев с оценкой эффективности терапии. Также нами были исследованы анамнезы жизни и болезни детей для выявления ранних симптомов заболевания с целью составления рекомендаций для специалистов и родителей по ранней диагностике страдания. Результаты В таблице 1 представлены сроки появления симптомов заболевания у обследованных детей. Как видно из представленных в таблице 1 данных, при МПС I типа в первом полугодии обращали на себя внимание: изменения при нейросонографии (признаки гидроцефалии) 71 %, задержка психомоторного развития 57 %, нейросенсорная тугоухость 29 %, помутнение роговицы 29 %, гурлероподобный фенотип и гепатомегалия в 29 %, постоянная заложенность носа и ринит в 29 %, кифосколиоз и шум в сердце при аускультации в 14 % случаев. При дальнейшем наблюдении за ребенком до 1 года соотношение составило: изменения при нейросонографии (признаки гидроцефалии) 86 %, задержка психомоторного развития 86 %, нейросенсорная тугоухость 43 %, помутнение роговицы 43 %, кифосколиоз 57 %, гурлероподобный фенотип в 57 %, гепатомегалия и шум в сердце при аускультации в 43 %, пупочная грыжа в 29 % постоянная заложенность носа и ринит в 29 % случаев. Правильный диагноз был установлен до 1 года в 43 % случаев. Генетический вариант мукополисахаридоза и некоторые результаты проведения фермент-заместительной терапии представлены в таблице 2. На основании анализа данных, представленных в таблице 2, можно сделать вывод, что среди пациентов с МПС I типа в Санкт-Петербурге преобладающей является мутация Q70X, в отличие от данных по Европе, где преобладает мутация W402X. ФЗТ оказалась весьма эффективным средством лечения. Среди побочных эффектов не отмечено серьезных. Самыми частыми являлись кожные сыпи (33 %), лихорадка (22 %), тошнота и рвота (22 %). Заключение 1. При проведении ФЗТ уровень экскреции ГАГ у наблюдаемых нами детей уменьшился на 56 %, 33 % у девочек № 2 и № 3, и на 71 % — у мальчика № 1. 2. Уменьшение уровня экскреции ГАГ ассоциировалось с клинически определяемым улучшением состояния детей. 3. Зарегистрировано существенное уменьшение размеров печени и селезенки по данным УЗИ и объективных осмотров. 4. У всех детей за время наблюдения отсутствовало прогрессирование гидроцефалии и гипертрофии левого желудочка сердца. 5. У всех детей зарегистрировано улучшение эмоционального статуса и двигательной активности, улучшение сна и исчезновение ночных апноэ. 6. В целом несмотря на то, что наш опыт подтверждает динамику снижения экскреции уровня ГАГ, зарегистрированную в клиническом исследовании ALID-014–02, а продолжительность лечения была даже больше, эффект назначения Aldurazyme™ у части детей был не очень выраженным, что по-видимому связано с поздним началом ФЗТ. 7. В последние 2 года существенно снизился возраст постановки диагноза при синдроме Гурлер, соответственно ФЗТ и поиск донора для проведения ТКМ начинаются до достижения ребенком возраста 24 месяцев, что существенно улучшает дальнейший прогноз. Т. е. в Санкт-Петербурге нет случаев поздней диагностики тяжелых форм МПС, а раннее начало терапии позволяет подготовить ребенка для более успешного проведения ТКМ. По данным показателям уровень помощи детям соответствует европейским стандартам [11]. 8. Наш опыт свидетельствует о том, что для более раннего выявления заболевания целесообразно: а) введение НСГ в стандарт осмотров детей первого года жизни в 3-месячном возрасте; б) при наличии изменений на НСГ ребенка целесообразно проконсультировать у отоларинголога, офтальмолога, ортопеда, хирурга в возрасте 6 месяцев; в этом же возрасте необходимо провести Уз-исследование органов брюшной полости в) при выявлении узким специалистом хотя бы одного из вышеперечисленных симптомов заболевания в сочетании с изменениями на НСГ рекомендуется консультация генетика и анализ мочи на экскрецию гликозаминогликанов. Дальнейшая тактика определяется типом выявленного заболевания.

Natalya Valeryevna Buchinskaya

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: ro-maska@mail.ru
medical laboratory assistant, Chair of Hospital Pediatrics

Olga Valeryevna Kalashnikova

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: koira7@yandex.ru
MD, Ph.D., Нead of 3rd Pediatric Department, Associate Professor Department and Chair of Hospital Pediatrics

Margarita Fedorovna Dubko

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: andrq@rambler.ru
MD, PhD, Associate Professor, Department of Hospital Pediatrics

Mikhail Mikhaylovich Kostik

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: mikhail@yandex.ru
MD, PhD, Associate Professor, Department of Hospital Pediatrics

Vyacheslav Grigoryevich Chasnyk

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: chasnyk@gmail.com
MD, Professor, Head, Chair of Hospital Pediatrics

  1. Arn P., Wraith J. E., Underhill L. Characterization of surgical procedures in patients with mucopolysaccharidosis type I: findings from the MPS I registry // J. of Pediatrics. — June 2009. — Vol. 154, N 6.
  2. Church H., Tylee K., Cooper A. et al. Biochemical monitoring after haemopoietic stem cell transplant for Hurler syndrome (MPSIH): implications for functional outcome after transplant in metabolic disease. Bone Marrow Transplant. — 2007. — Vol. 39. — P. 207–210.
  3. Constantopoulos G., Iqbal K., Dekaban A. S. Mucopolysaccharidosis types IH, IS, II, and IIIA: glycosaminoglycans and lipids of isolated brain cells and other fractions from autopsied tissues // J. Neurochem. — 1980. — Vol. 34. — P. 1399–1411.
  4. Di Ferrante N., Nichols B. L., Donnelly P.V. et al. Induced degradation of glycosaminoglycans in Hurler’s and Hunter’s syndromes by plasma infusion // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 1971. — Vol. 68. — P. 303–307.
  5. Dickson P., Peinovich M., McEntee M. et al. Immune tolerance improves the efficacy of enzyme replacement therapy in canine mucopolysaccharidosis // I. J. Clin. Invest. — 2008 Aug. — Vol. 118 (8). — P. 2868–2876.
  6. EBMT registry. http://www.ebmt.org/4Registry/registry1. html. 2007. Ref Type: Electronic Citation., IBMTR registry. http://www.cibmtr.org. 2007. Ref Type: Electronic Citation.
  7. Fratantoni J. C., Hall C. W., Neufeld E. F. The defect in Hurler and Hunter syndromes. II. Deficiency of specific factors involved in mucopolysaccharide degradation // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 1969. — Vol. 64. — P. 360–366.
  8. Guffon N., Souillet G., Maire I. et al. Follow-up of nine patients with Hurler syndrome after bone marrow transplantation // J. Pediatr. — 1998. — Vol. 133. — P. 119–125.
  9. Hobbs J. R., Hugh-Jones K., Barrett A. J. et al. Reversal of clinical features of Hurler’s disease and biochemical improvement after treatment by bone-marrow transplantation // Lancet. — 1981. — Vol. 2. — P. 709–712
  10. Krivit W., Sung J. H., Shapiro E. G. et al. Microglia: the effector cell for reconstitution of the central nervous system following bone marrow transplantation for lysosomal and peroxisomal storage diseases. Cell Transplant. — 1995. — Vol. 4. — P. 385–392.
  11. Pastores G., Muenzer J., Beck M., Clarke L., Wraith E. Long-term improvements in joint range of motion in mucopolysaccharidosis I (MPS I) patients treated with Aldurazyme® (Laronidase) in A phase 3 extention study. Presented at the Third Symposium on Lysosomal Storage Diseases. — April 6–8, 2006. — Berlin Germany.
  12. Peters C., Shapiro E. G., Anderson J. et al. Hurler syndrome: II. Outcome of HLA-genotypically identical sibling and HLAhaploidentical related donor bone marrow transplantation in fifty-four children. The Storage Disease Collaborative Study Group. Blood. — 1998. — Vol. 91. — P. 2601–2608.
  13. Roubicek M., Gehler J., Spranger J. The clinical spectrum of alpha-L-iduronidase deficiency // Am. J. Med. Genet. — 1985. — Vol. 20. — P. 471–481.
  14. Souillet G., Guffon N., Maire I. et al. Outcome of 27 patients with Hurler’s syndrome transplanted from either related or unrelated haematopoietic stem cell sources. Bone Marrow Transplant. — 2003. — Vol. 31. — P. 1105–1117.
  15. Vellodi A., Young E. P., Cooper A. et al. Bone marrow transplantation for mucopolysaccharidosis type I: experience of two British centres. Arch Dis Child. — 1997. — Vol. 76. — P. 92–99.
  16. Whitley C. B., Belani K. G., Chang P. N. et al. Long-term outcome of Hurler syndrome following bone marrow transplantation. Am. J. Med. Genet. — 1993. — Vol. 46. — P. 209–218.

Views

Abstract - 332

PDF (Russian) - 232

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2013 Buchinskaya N.V., Kalashnikova O.V., Dubko M.F., Kostik M.M., Chasnyk V.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies