The role of autoimmune reactivity in pathogenesis of complicated forms of peptic ulcer disease in adults and children

Artyom V. Asaturov; Асатуров Артем Вартанович; Sergei A. Varzin; Варзин Сергей Александрович; Yuri I. Stroev; Строев Юрий Иванович; Leonid P. Churilov; Чурилов Леонид Павлович; Vladimir J. Utekhin; Утехин Владимир Иосифович

doi:10.17816/PED9693-100

Роль аутоиммунологической реактивности в патогенезе осложненных форм язвенной болезни у детей и взрослых

Авторы: Асатуров А.В.¹, Варзин С.А.¹, Строев Ю.И.¹, Чурилов Л.П.¹, Утехин В.И.¹
Учреждения:
1. ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»
Выпуск: Том 9, № 6 (2018)
Страницы: 93-100
Раздел: Статьи
URL: https://journals.eco-vector.com/pediatr/article/view/11230
DOI: https://doi.org/10.17816/PED9693-100
ID: 11230

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

В России заболеваемость язвенной болезнью не имеет тенденции к снижению, а число ее осложненных форм в последние годы сохраняется на высоком уровне. В обзоре литературы обсуждаются современные взгляды на патогенез язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, включая значение геликобактерной инфекции, данные о коморбидности геликобактериоза с аутоиммунными состояниями, рассматривается роль аутоиммунитета в целом с учетом превалирования парадигмы инфекционной природы ульцерогенеза на сегодняшний день. Разбираются патогенетические особенности и клинико-морфологические проявления язвенной болезни, связанные с применением алюмосодержащих препаратов в свете адъювантных свойств алюминия, а также с нарушениями кальциевого обмена. Специальное внимание уделено детским и подростковым аспектам проблемы. Представления о роли аутоиммунитета при язвенной болезни развиваются с середины 60-х гг. прошлого столетия. Существуют данные о провокации инфекционными факторами и лекарствами выработки аутоантител против ряда антигенов клеток слизистой желудка, в том числе иммуноглобулинов, оказывающих гистаминоподобное действие. Есть сведения о способности Helicobacter pylori провоцировать аутоиммунитет к экстрагастральным аутоантигенам, включая рецепторы тромбоцитов, что может быть связано с нарушением гемостаза. Ряд работ in vitro не подтвердил стимулирующего действия аутоантител на обкладочные клетки желудка. Скудные и противоречивые данные относительно роли аутоиммунитета и его регуляции/дерегуляции при язвенной болезни подсказывают необходимость дальнейших научных поисков и разработки методов лабораторной диагностики. Необходимо уточнение характера и масштаба протекающих при осложненной язвенной болезни аутоиммунных процессов и особенностей их нейроэндокринной регуляции на фоне современной медикаментозной терапии на примере содержащих алюминий антацидов и антигистаминовых средств. Важно установление корреляционных связей между язвенной болезнью и аутоиммунопатиями.

Ключевые слова

язвенная болезнь, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, аутоиммунитет, кальциевый обмен, антациды, алюминий, полиэтиологические заболевания

Полный текст

Несмотря на улучшение организации и качества оказания медицинской помощи, язвенная болезнь (ЯБ) остается актуальной медико-социальной проблемой. Она является хроническим рецидивирующим полиэтиологическим заболеванием [48], в развитии которого задействованы экзогенные и эндогенные факторы, влияющие на жизнедеятельность слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Язвенная болезнь имеет выраженную тенденцию к рецидивированию, продолжительному и осложненному течению, что может приводить к длительной нетрудоспособности взрослого населения и ранней инвалидизации детского.

На сегодняшний день ЯБ представляет собой одну из важных задач как для гастроэнтерологов, так и для хирургов вследствие широкого распространения и высокой частоты острых осложнений — перфораций и кровотечений (у 25–30 % больных ЯБ в течение 5–10 лет заболевания) [1, 15]. Даже с учетом накопленных знаний об этиологии и патогенезе ЯБ при выявлении определенной роли Helicobacter pylori (Н. pylori) и применении утвержденных Маастрихтским протоколом международных рекомендаций по медикаментозной терапии заболеваемость ЯБ в России не имеет тенденции к снижению, а число ее осложненных форм в последние годы возросло [9, 22]. Так, например, для взрослых характерной особенностью является рецидивирующее течение ЯБ (60–90 % больных), при этом у 50–60 % пациентов возникают перфорация, пенетрация или стеноз привратника [14, 30], а внутреннее кровотечение язвенной этиологии составляет более половины всех геморрагических осложнений заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта [7]. ЯБ — немаловажная проблема и в педиатрии, так как нередко она дебютирует очень рано. Стандартизированные исследования позволяют прогнозировать наличие в Российской Федерации около 50 тысяч детей, страдающих ЯБ [2, 4]. По данным отечественных авторов, язва желудка или двенадцатиперстной кишки обнаруживается практически у четверти больных молодого возраста, подвергшихся эндоскопии по поводу диспепсических расстройств [12].

К особенностям ЯБ у детей можно отнести короткий анамнез заболевания; клиническое течение с быстро нарастающим язвенным симптомокомплексом; быстрый эффект от терапии; небольшие (до 0,4 см) размеры и малую глубину язвенного дефекта с ограниченными воспалительными изменениями слизистой оболочки желудка и пилородуоденальной области; отсутствие или лишь незначительную деформацию луковицы двенадцатиперстной кишки после рубцевания язвы [10, 21]. Кроме того, ЯБ в детском и подростковом возрасте зачастую протекает латентно или атипично с преобладанием диспепсического синдрома, что при отсутствии ярко выраженных клинических признаков приводит к манифестации заболевания сразу в осложненных формах (около 8,5 % пациентов) [21]. Но в сравнении со взрослыми у детей с осложненным течением ЯБ при соответствующей терапии исход заболевания более благоприятный [39].

Не стоит забывать, что желудочно-кишечный тракт весьма богат соединительной тканью, поэтому в клинике дисплазии соединительной ткани (ДСТ) марфаноидного фенотипа всех возрастов важное место занимает «висцеральный синдром»: птозы и дискинезии органов желудочно-кишечного тракта, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, дуоденогастральные и гастроэзофагеальные рефлюксы. Вообще у подростков марфаноидного фенотипа с детства превалируют гастродуодениты, дискинезии желчевыводящих путей, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Так, по результатам фиброгастродуоденоскопического (ФГДС) исследования подростков-призывников марфаноидного фенотипа в 93,6 % случаев обнаружена изолированная или сочетанная патология желудочно-кишечного тракта, которую можно расценивать как фенотипические признаки ДСТ марфаноидного фенотипа (хронический гастродуоденит — у 55,3 %, недостаточность кардии желудка — у 26,1 %, дуоденогастральный рефлюкс — у 26,9 %) [20].

Было отмечено, что около 98–99 % лиц различного пола, страдающих аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) с исходом в гипотиреоз, имело комбинацию различных стигм ДСТ марфаноидного фенотипа [13]. Поэтому и картина АИТ, по нашим наблюдениям, богата симптомами со стороны верхнего отдела брюшной полости: диафрагмальными грыжами, рефлюкс-эзофагитами, гастритами и гастродуоденитами, ЯБ. В результате ФГДС-обследования у 128 лиц с АИТ в возрасте от 15 до 70 лет (женщин — 108, мужчин — 18) с жалобами на нарушения функций желудочно-кишечного тракта у 74 из них (57,8 %) выявлена Helicobacter pylori. Таким образом, ДСТ тесно связана с врожденными аномалиями пищеварительного тракта и их осложнениями, а также с геликобактериозом.

Среди прочего, для пациентов молодого возраста с ЯБ характерны экстрадигестивные изменения: хейлит, ангулиты, торпидная к лечению железодефицитная анемия, не связанная с желудочно-кишечным кровотечением, тромбоцитопеническая пурпура, нейродермит, крапивница и др. Подобные изменения исследователи часто объясняют иммунологическими нарушениями в организме [52]. Так, при ДСТ уже в раннем детском возрасте наблюдаются вазо- и тромбоцитопатии. Кровоточивость обычно возникает по сосудисто-тромбоцитарному принципу со склонностью к синякам, в основе которой лежит тромбопатия (нарушение первого звена гемостаза) или вазопатия. Повышенная кровоточивость обусловлена низкой продукцией фибронектина — гликопротеина внеклеточного матрикса, участвующего в процессе свертывания крови и в обеспечении путей, по которым мигрируют клетки [20].

Современный этап развития теории ульцерогенеза берет свое начало в 1980-х гг., когда австралийские ученые B. Marshall и J. Warren [53] предложили гипотезу о связи гастритов и язв желудка (двенадцатиперстной кишки) с Н. pylori, за что им была присуждена Нобелевская премия. После этого сформировалась устойчиво развивавшаяся по сей день парадигма о том, что ЯБ является следствием местного инфекционного процесса, возбудителем которого и считают Н. pylori. Однако в науке даже нобелевский венец — отнюдь не пропуск в клуб вечных истин. В истории Нобелевских премий по медицине и физиологии уже был случай, когда через несколько лет после вручения премии концепция ее лауреата была полностью опровергнута новыми исследованиями. Что характерно, речь идет как раз об очень близкой ЯБ теме — спироптерозной этиологии рака желудка по Й.Г. Фибигеру и последующем развенчании этой концепции. Не отрицая значимости открытия B. Marshall и J. Warren, следует отметить, что возможна ЯБ, не ассоциированная с Н. pylori. На смену лапидарной формуле, предложенной в 1989 г. D.Y. Graham [38]: «Нет Н. pylori — нет и язвенной болезни», G.N. Tytgat в 1995 г. предложил другую гипотезу: «Нет Н. pylori — нет и Н. pylori-ассоциированной язвенной болезни», то есть возникновение ЯБ и появление ее рецидивов возможно при отсутствии Н. pylori [11, 51] и наличии других патогенетических путей ульцерогенеза, так как ЯБ принципиально полиэтиологична.

Одним из причинных факторов в полиэтиологической мозаике ЯБ служит наследственный. В литературе имеются множественные описания случаев так называемого «семейного язвенного синдрома», при котором на протяжении нескольких поколений членам одной семьи достоверно удавалось установить диагноз ЯБ [23]. С учетом генетической детерминанты представляет интерес конкордантная заболеваемость обоих однояйцевых (монозиготных) близнецов ЯБ [16]. Обнаружено, что ее наследственные формы зависят от недостатка α1-антитрипсина, гиперпепсиногенемии-1, от увеличения массы обкладочных клеток, особого фенотипа группы крови по системе Lewis, так называемого «несекреторного статуса» (что проявляется отсутствием в слюне агглютиногенов крови), и не в последнюю очередь от наличия некоторых аллелей антигенов гистосовместимости системы HLA, которые контролируют репертуар, точность и силу иммунных ответов, отличающихся у индивидов с разной иммунореактивностью на одни и те же антигены [24, 50]. Указанные выше генетические факторы обозначают лишь повышенный риск развития ЯБ, но не определяют ее неизбежность. Наследственная предрасположенность к ЯБ для своей реализации требует наличия триггерных факторов, к которым можно с равной долей вероятности отнести как дерегуляцию аутоиммунных процессов, так и нейроэндокринные нарушения, в частности хронический стресс, а также внешние агенты, включая Н. pylori и др. [5, 6, 16].

Вопрос же об аутоиммунных звеньях патогенеза ЯБ впервые был поставлен около полувека назад отечественными авторами школы А.А. Богомольца [8, 14]. В 80-х гг. ХХ в. венгерские ученые С. Доби и Б. Лёнкеи обнаружили аутоиммунную форму язвенной болезни, связанную с наличием стимулирующих аутоантител против гистаминового рецептора обкладочных клеток при язвах дуоденальной локализации и при гиперацидных гастропатиях [32, 33]. Эти работы имели продолжение, и были идентифицированы аутоантитела против данного рецептора, стимулирующие в культуре человеческих обкладочных клеток ц-АМФ-зависимые процессы кислотной секреции [31, 49]. С позиций патофизиологии можно полагать, что подобные аутоантитела способны формироваться как антиидиотипы против антител к лекарствам — блокаторам соответствующих рецепторов при антигистаминовой терапии либо за счет аберрантной экспрессии антигенов HLA 2-го класса на клетках желудочной слизистой (где ее в норме быть не должно) под влиянием каких-то иммуностимуляторов — адъювантов или перекрестно реагирующих микробов [25]. Однако в дальнейшем появились противоречащие этим данным работы, в которых не было обнаружено у пациентов с ЯБ ц-АМФ-зависимого эффекта иммуноглобулинов на клетки желудка in vitro [29].

С открытием в этиологии ЯБ роли Helicobacter pylori идеи изучения аутоиммунных механизмов ЯБ ушли «в тень» господствующих разработок в направлении антибактериальной терапии [33]. На сегодня, несмотря на достоверно установленное наличие аутоиммунных компонентов в патогенезе ЯБ, имеются лишь единичные сведения об уровне противожелудочных аутоантител и их влиянии на развитие осложнений ЯБ [8, 14, 26]. Например, существуют данные о нарушении иммунной реактивности при ЯБ и возможном аутоиммунном патогенезе ряда ее проявлений и осложнений. Так, при инфицированности Helicobacter pylori имеет место перекрестный аутоиммунный ответ, поскольку эпитопы человеческого белка теплового шока HSP60 и эпитопы Helicobacter pylori (у которого это иммунодоминантный антиген) частично совпадают [43]. Следует принимать во внимание установленную эпидемиологически коморбидность ЯБ на фоне геликобактериоза с такими аутоиммунными или имеющими аутоиммунные компоненты патогенеза заболеваниями, как анемия Аддисона – Бирмера, АИТ, ревматоидный артрит, ДСТ, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. В последнем случае доказана провокация бактериальными антигенами ИЛ-17-зависимого аутоиммунного ответа против кровяных пластинок и восстановление количества тромбоцитов после эрадикации геликобактериоза [42, 47].

Имеются данные о структурном сходстве гликопротеинового рецептора на мембране тромбоцитов GPIDα с белком тиреоцитов TABP, который служит мишенью для антитиреоидных антител. Было обнаружено, что подавляющее большинство (95 %) не леченных тиреоидными гормонами лиц с АИТ и гипотиреозом имели антитела к кровяным пластинкам. Диагностически значимый титр антител был выявлен у 16 % обследованных, что сопровождалось относительным снижением числа тромбоцитов в единице объема крови по сравнению с эутиреозом. При этом чем выше был уровень пролактина, тем более мощное действие он оказывал на стимуляцию аутоиммунитета, что вызывало нарастание титра антитромбоцитарных аутоантител. На сегодняшний день можно определенно говорить о наличии взаимосвязи между АИТ и состоянием тромбоцитарного звена гемостаза. Это позволяет рассматривать антитромбоцитарные аутоантитела в качестве возможного патогенетического фактора, опосредующего нарушение функции тромбоцитов при АИТ с нарушениями гемостаза, в том числе и при его комбинации с ЯБ [3].

Все это делает актуальными поиски причинно-следственных связей между перечисленными формами патологии и, вероятно, позволит раскрыть некоторые аспекты патогенеза развития осложнений ЯБ, в частности язвенного кровотечения [19, 28, 45]. Это осложнение, по нашей гипотезе, может быть связано с аутоиммунными нарушениями тромбообразования.

Кроме того, многие пациенты с ЯБ и с предъязвенными формами патологии употребляют (зачастую даже без врачебного предписания и контроля) алюмосодержащие антациды. Несомненно, антацидная терапия способствует облегчению симптомов и заживлению дефектов при ЯБ. Но каков истинный механизм этих саногенных эффектов и какими побочными явлениями это может сопровождаться? Последние исследования указывают на то, что алюминий и его гидроокись — доказанные сильные адъюванты, способные стимулировать самые разные аутоиммунные процессы у человека и провоцировать системный аутоиммунно-воспалительный синдром [27]. Представляется интересным изучение алюмосодержащих антацидов как одного из триггерных факторов в мозаике аутоиммунного ответа организма при ЯБ, учитывая доказанное всасывание алюминия при пероральном употреблении, а также его адъювантную роль и нейротоксичность [35, 36, 41]. При этом аутоиммунные процессы при ЯБ не обязательно исключительно патогенны: в отношении некоторых других форм патологии (например, нарушений мозгового кровообращения) ранее указывалось не только на патогенную, но и на саногенную роль аутоиммунитета [44].

Не стоит забывать, что иммунная система функционирует в рамках нейроиммуноэндокринного аппарата, при регуляторном участии не только собственно продуктов иммунного ответа (антител, цитокинов), но и гормонов. Имеются данные о связи болевого синдрома при язвенной болезни с нарушениями обмена кальция и регулирующих его факторов (кальцитонин, паратгормон, витамин D). Придерживаясь спастико-гипокальциемической гипотезы болевого синдрома при ЯБ, мы предположили наличие у кальцитонина и родственных ему пептидов протективного эффекта при ЯБ и ее осложнениях [18, 33], что затем нашло косвенное подтверждение в литературе [34]. Кальцитонин применялся в экспериментальной терапии ЯБ еще в конце 80-х гг. прошлого века [40], но затем интерес к этому направлению ослабел вследствие всеобщего доминирования в лечении ЯБ антибактериальной терапии. В то же время дисфункция витамин-D-зависимых процессов и связанные с ней отклонения в кальций-фосфорном обмене обнаруживают при широком круге аутоиммунных заболеваний [17, 33, 46]. Более того, под контролем витамина D, стимулирующего противоинфекционный и сдерживающего аутореактивный иммунитет, находится синтез ряда кальций-связывающих белков, что позволяет усматривать в нем регулятор процессов тромбообразования, в частности при аутоиммунных тромбогеморрагических нарушениях [37].

Выводы

Скудные и противоречивые данные относительно роли аутоиммунитета и его регуляции/дерегуляции при язвенной болезни подсказывают необходимость дальнейших научных поисков и разработки методов лабораторной диагностики. Необходимо уточнение характера и масштаба протекающих при осложненной язвенной болезни аутоиммунных процессов и особенностей их нейроэндокринной регуляции на фоне современной медикаментозной терапии на примере содержащих алюминий антацидов и антигистаминовых средств. Важно установление корреляционных связей между язвенной болезнью и аутоиммунными заболеваниями, определение аутоиммунного статуса организма при осложненных формах язвенной болезни в контексте вероятности и тяжести ее осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов применительно к данной публикации. Они внесли равный вклад в написание статьи.

Работа поддержана грантом Правительства Российской Федерации, договор 14.W03.31.0009.