The role of autoimmune reactivity in pathogenesis of complicated forms of peptic ulcer disease in adults and children

Artyom V. Asaturov; Асатуров Артем Вартанович; Sergei A. Varzin; Варзин Сергей Александрович; Yuri I. Stroev; Строев Юрий Иванович; Leonid P. Churilov; Чурилов Леонид Павлович; Vladimir J. Utekhin; Утехин Владимир Иосифович

doi:10.17816/PED9693-100

The role of autoimmune reactivity in pathogenesis of complicated forms of peptic ulcer disease in adults and children

Authors: Asaturov A.V.¹, Varzin S.A.¹, Stroev Y.I.¹, Churilov L.P.¹, Utekhin V.J.¹
Affiliations:
1. St. Petersburg State University
Issue: Vol 9, No 6 (2018)
Pages: 93-100
Section: Articles
URL: https://journals.eco-vector.com/pediatr/article/view/11230
DOI: https://doi.org/10.17816/PED9693-100
Cite item

Abstract
Full Text
About the authors
References
Statistics

Abstract

The incidence of peptic ulcer disease does not tend to decrease, and the number of its complicated forms in recent years remains at a high level in Russia. The literature review discusses current views on the pathogenesis of gastric ulcer and duodenal ulcer, including the importance of Helicobacter pylori infection, data on the comorbidity of helicobacteriosis with other autoimmune conditions, as well as from the position of autoimmunity in general, taking into account the prevalence of the paradigm of the infectious origin of peptic ulcer pathogenesis to date. The paper analyzes pathogenetic features and clinical/pathomorphological manifestations of peptic ulcer disease associated with the use of aluminum-containing drugs (in view of adjuvant properties of aluminum) as well as the influence of calcium metabolism disorders in peptic ulcer disease. Pediatric and adolescent aspects of the problem are particularly considered. Ideas about the role of autoimmunity in peptic ulcer disease have been developing since the mid 60s of the last century. There is evidence of provocation by infectious factors and drugs that production of autoantibodies against some antigens of gastric mucosal cells, including immunoglobulins, which have a histamine-like effect. There are data on the ability of Helicobacter pylori to provoke autoimmunity to extragastric autoantigens, including platelet receptors, which may be associated with impaired hemostasis. A number of in vitro studies did not confirm the stimulating effect of autoantibodies on the gastric cells. The meager and contradictory data regarding the role of autoimmunity and its regulation/disregulation in peptic ulcer disease suggest the need for further scientific research and the development of laboratory diagnostic methods. It is necessary to clarify the nature and extent of autoimmune processes occurring in complicated peptic ulcer disease as well as the relations to other autoimmunopathies.

Keywords

Helicobacter pylori, peptic ulcer disease, gastric ulcer, duodenal ulcer, autoimmunity, Helicobacter pylori, calcium metabolism, antacids, aluminum, polyetiological diseases.

Несмотря на улучшение организации и качества оказания медицинской помощи, язвенная болезнь (ЯБ) остается актуальной медико-социальной проблемой. Она является хроническим рецидивирующим полиэтиологическим заболеванием [48], в развитии которого задействованы экзогенные и эндогенные факторы, влияющие на жизнедеятельность слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Язвенная болезнь имеет выраженную тенденцию к рецидивированию, продолжительному и осложненному течению, что может приводить к длительной нетрудоспособности взрослого населения и ранней инвалидизации детского.

На сегодняшний день ЯБ представляет собой одну из важных задач как для гастроэнтерологов, так и для хирургов вследствие широкого распространения и высокой частоты острых осложнений — перфораций и кровотечений (у 25–30 % больных ЯБ в течение 5–10 лет заболевания) [1, 15]. Даже с учетом накопленных знаний об этиологии и патогенезе ЯБ при выявлении определенной роли Helicobacter pylori (Н. pylori) и применении утвержденных Маастрихтским протоколом международных рекомендаций по медикаментозной терапии заболеваемость ЯБ в России не имеет тенденции к снижению, а число ее осложненных форм в последние годы возросло [9, 22]. Так, например, для взрослых характерной особенностью является рецидивирующее течение ЯБ (60–90 % больных), при этом у 50–60 % пациентов возникают перфорация, пенетрация или стеноз привратника [14, 30], а внутреннее кровотечение язвенной этиологии составляет более половины всех геморрагических осложнений заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта [7]. ЯБ — немаловажная проблема и в педиатрии, так как нередко она дебютирует очень рано. Стандартизированные исследования позволяют прогнозировать наличие в Российской Федерации около 50 тысяч детей, страдающих ЯБ [2, 4]. По данным отечественных авторов, язва желудка или двенадцатиперстной кишки обнаруживается практически у четверти больных молодого возраста, подвергшихся эндоскопии по поводу диспепсических расстройств [12].

К особенностям ЯБ у детей можно отнести короткий анамнез заболевания; клиническое течение с быстро нарастающим язвенным симптомокомплексом; быстрый эффект от терапии; небольшие (до 0,4 см) размеры и малую глубину язвенного дефекта с ограниченными воспалительными изменениями слизистой оболочки желудка и пилородуоденальной области; отсутствие или лишь незначительную деформацию луковицы двенадцатиперстной кишки после рубцевания язвы [10, 21]. Кроме того, ЯБ в детском и подростковом возрасте зачастую протекает латентно или атипично с преобладанием диспепсического синдрома, что при отсутствии ярко выраженных клинических признаков приводит к манифестации заболевания сразу в осложненных формах (около 8,5 % пациентов) [21]. Но в сравнении со взрослыми у детей с осложненным течением ЯБ при соответствующей терапии исход заболевания более благоприятный [39].

Не стоит забывать, что желудочно-кишечный тракт весьма богат соединительной тканью, поэтому в клинике дисплазии соединительной ткани (ДСТ) марфаноидного фенотипа всех возрастов важное место занимает «висцеральный синдром»: птозы и дискинезии органов желудочно-кишечного тракта, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, дуоденогастральные и гастроэзофагеальные рефлюксы. Вообще у подростков марфаноидного фенотипа с детства превалируют гастродуодениты, дискинезии желчевыводящих путей, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Так, по результатам фиброгастродуоденоскопического (ФГДС) исследования подростков-призывников марфаноидного фенотипа в 93,6 % случаев обнаружена изолированная или сочетанная патология желудочно-кишечного тракта, которую можно расценивать как фенотипические признаки ДСТ марфаноидного фенотипа (хронический гастродуоденит — у 55,3 %, недостаточность кардии желудка — у 26,1 %, дуоденогастральный рефлюкс — у 26,9 %) [20].

Было отмечено, что около 98–99 % лиц различного пола, страдающих аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) с исходом в гипотиреоз, имело комбинацию различных стигм ДСТ марфаноидного фенотипа [13]. Поэтому и картина АИТ, по нашим наблюдениям, богата симптомами со стороны верхнего отдела брюшной полости: диафрагмальными грыжами, рефлюкс-эзофагитами, гастритами и гастродуоденитами, ЯБ. В результате ФГДС-обследования у 128 лиц с АИТ в возрасте от 15 до 70 лет (женщин — 108, мужчин — 18) с жалобами на нарушения функций желудочно-кишечного тракта у 74 из них (57,8 %) выявлена Helicobacter pylori. Таким образом, ДСТ тесно связана с врожденными аномалиями пищеварительного тракта и их осложнениями, а также с геликобактериозом.

Среди прочего, для пациентов молодого возраста с ЯБ характерны экстрадигестивные изменения: хейлит, ангулиты, торпидная к лечению железодефицитная анемия, не связанная с желудочно-кишечным кровотечением, тромбоцитопеническая пурпура, нейродермит, крапивница и др. Подобные изменения исследователи часто объясняют иммунологическими нарушениями в организме [52]. Так, при ДСТ уже в раннем детском возрасте наблюдаются вазо- и тромбоцитопатии. Кровоточивость обычно возникает по сосудисто-тромбоцитарному принципу со склонностью к синякам, в основе которой лежит тромбопатия (нарушение первого звена гемостаза) или вазопатия. Повышенная кровоточивость обусловлена низкой продукцией фибронектина — гликопротеина внеклеточного матрикса, участвующего в процессе свертывания крови и в обеспечении путей, по которым мигрируют клетки [20].

Современный этап развития теории ульцерогенеза берет свое начало в 1980-х гг., когда австралийские ученые B. Marshall и J. Warren [53] предложили гипотезу о связи гастритов и язв желудка (двенадцатиперстной кишки) с Н. pylori, за что им была присуждена Нобелевская премия. После этого сформировалась устойчиво развивавшаяся по сей день парадигма о том, что ЯБ является следствием местного инфекционного процесса, возбудителем которого и считают Н. pylori. Однако в науке даже нобелевский венец — отнюдь не пропуск в клуб вечных истин. В истории Нобелевских премий по медицине и физиологии уже был случай, когда через несколько лет после вручения премии концепция ее лауреата была полностью опровергнута новыми исследованиями. Что характерно, речь идет как раз об очень близкой ЯБ теме — спироптерозной этиологии рака желудка по Й.Г. Фибигеру и последующем развенчании этой концепции. Не отрицая значимости открытия B. Marshall и J. Warren, следует отметить, что возможна ЯБ, не ассоциированная с Н. pylori. На смену лапидарной формуле, предложенной в 1989 г. D.Y. Graham [38]: «Нет Н. pylori — нет и язвенной болезни», G.N. Tytgat в 1995 г. предложил другую гипотезу: «Нет Н. pylori — нет и Н. pylori-ассоциированной язвенной болезни», то есть возникновение ЯБ и появление ее рецидивов возможно при отсутствии Н. pylori [11, 51] и наличии других патогенетических путей ульцерогенеза, так как ЯБ принципиально полиэтиологична.

Одним из причинных факторов в полиэтиологической мозаике ЯБ служит наследственный. В литературе имеются множественные описания случаев так называемого «семейного язвенного синдрома», при котором на протяжении нескольких поколений членам одной семьи достоверно удавалось установить диагноз ЯБ [23]. С учетом генетической детерминанты представляет интерес конкордантная заболеваемость обоих однояйцевых (монозиготных) близнецов ЯБ [16]. Обнаружено, что ее наследственные формы зависят от недостатка α1-антитрипсина, гиперпепсиногенемии-1, от увеличения массы обкладочных клеток, особого фенотипа группы крови по системе Lewis, так называемого «несекреторного статуса» (что проявляется отсутствием в слюне агглютиногенов крови), и не в последнюю очередь от наличия некоторых аллелей антигенов гистосовместимости системы HLA, которые контролируют репертуар, точность и силу иммунных ответов, отличающихся у индивидов с разной иммунореактивностью на одни и те же антигены [24, 50]. Указанные выше генетические факторы обозначают лишь повышенный риск развития ЯБ, но не определяют ее неизбежность. Наследственная предрасположенность к ЯБ для своей реализации требует наличия триггерных факторов, к которым можно с равной долей вероятности отнести как дерегуляцию аутоиммунных процессов, так и нейроэндокринные нарушения, в частности хронический стресс, а также внешние агенты, включая Н. pylori и др. [5, 6, 16].

Вопрос же об аутоиммунных звеньях патогенеза ЯБ впервые был поставлен около полувека назад отечественными авторами школы А.А. Богомольца [8, 14]. В 80-х гг. ХХ в. венгерские ученые С. Доби и Б. Лёнкеи обнаружили аутоиммунную форму язвенной болезни, связанную с наличием стимулирующих аутоантител против гистаминового рецептора обкладочных клеток при язвах дуоденальной локализации и при гиперацидных гастропатиях [32, 33]. Эти работы имели продолжение, и были идентифицированы аутоантитела против данного рецептора, стимулирующие в культуре человеческих обкладочных клеток ц-АМФ-зависимые процессы кислотной секреции [31, 49]. С позиций патофизиологии можно полагать, что подобные аутоантитела способны формироваться как антиидиотипы против антител к лекарствам — блокаторам соответствующих рецепторов при антигистаминовой терапии либо за счет аберрантной экспрессии антигенов HLA 2-го класса на клетках желудочной слизистой (где ее в норме быть не должно) под влиянием каких-то иммуностимуляторов — адъювантов или перекрестно реагирующих микробов [25]. Однако в дальнейшем появились противоречащие этим данным работы, в которых не было обнаружено у пациентов с ЯБ ц-АМФ-зависимого эффекта иммуноглобулинов на клетки желудка in vitro [29].

С открытием в этиологии ЯБ роли Helicobacter pylori идеи изучения аутоиммунных механизмов ЯБ ушли «в тень» господствующих разработок в направлении антибактериальной терапии [33]. На сегодня, несмотря на достоверно установленное наличие аутоиммунных компонентов в патогенезе ЯБ, имеются лишь единичные сведения об уровне противожелудочных аутоантител и их влиянии на развитие осложнений ЯБ [8, 14, 26]. Например, существуют данные о нарушении иммунной реактивности при ЯБ и возможном аутоиммунном патогенезе ряда ее проявлений и осложнений. Так, при инфицированности Helicobacter pylori имеет место перекрестный аутоиммунный ответ, поскольку эпитопы человеческого белка теплового шока HSP60 и эпитопы Helicobacter pylori (у которого это иммунодоминантный антиген) частично совпадают [43]. Следует принимать во внимание установленную эпидемиологически коморбидность ЯБ на фоне геликобактериоза с такими аутоиммунными или имеющими аутоиммунные компоненты патогенеза заболеваниями, как анемия Аддисона – Бирмера, АИТ, ревматоидный артрит, ДСТ, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. В последнем случае доказана провокация бактериальными антигенами ИЛ-17-зависимого аутоиммунного ответа против кровяных пластинок и восстановление количества тромбоцитов после эрадикации геликобактериоза [42, 47].

Имеются данные о структурном сходстве гликопротеинового рецептора на мембране тромбоцитов GPIDα с белком тиреоцитов TABP, который служит мишенью для антитиреоидных антител. Было обнаружено, что подавляющее большинство (95 %) не леченных тиреоидными гормонами лиц с АИТ и гипотиреозом имели антитела к кровяным пластинкам. Диагностически значимый титр антител был выявлен у 16 % обследованных, что сопровождалось относительным снижением числа тромбоцитов в единице объема крови по сравнению с эутиреозом. При этом чем выше был уровень пролактина, тем более мощное действие он оказывал на стимуляцию аутоиммунитета, что вызывало нарастание титра антитромбоцитарных аутоантител. На сегодняшний день можно определенно говорить о наличии взаимосвязи между АИТ и состоянием тромбоцитарного звена гемостаза. Это позволяет рассматривать антитромбоцитарные аутоантитела в качестве возможного патогенетического фактора, опосредующего нарушение функции тромбоцитов при АИТ с нарушениями гемостаза, в том числе и при его комбинации с ЯБ [3].

Все это делает актуальными поиски причинно-следственных связей между перечисленными формами патологии и, вероятно, позволит раскрыть некоторые аспекты патогенеза развития осложнений ЯБ, в частности язвенного кровотечения [19, 28, 45]. Это осложнение, по нашей гипотезе, может быть связано с аутоиммунными нарушениями тромбообразования.

Кроме того, многие пациенты с ЯБ и с предъязвенными формами патологии употребляют (зачастую даже без врачебного предписания и контроля) алюмосодержащие антациды. Несомненно, антацидная терапия способствует облегчению симптомов и заживлению дефектов при ЯБ. Но каков истинный механизм этих саногенных эффектов и какими побочными явлениями это может сопровождаться? Последние исследования указывают на то, что алюминий и его гидроокись — доказанные сильные адъюванты, способные стимулировать самые разные аутоиммунные процессы у человека и провоцировать системный аутоиммунно-воспалительный синдром [27]. Представляется интересным изучение алюмосодержащих антацидов как одного из триггерных факторов в мозаике аутоиммунного ответа организма при ЯБ, учитывая доказанное всасывание алюминия при пероральном употреблении, а также его адъювантную роль и нейротоксичность [35, 36, 41]. При этом аутоиммунные процессы при ЯБ не обязательно исключительно патогенны: в отношении некоторых других форм патологии (например, нарушений мозгового кровообращения) ранее указывалось не только на патогенную, но и на саногенную роль аутоиммунитета [44].

Не стоит забывать, что иммунная система функционирует в рамках нейроиммуноэндокринного аппарата, при регуляторном участии не только собственно продуктов иммунного ответа (антител, цитокинов), но и гормонов. Имеются данные о связи болевого синдрома при язвенной болезни с нарушениями обмена кальция и регулирующих его факторов (кальцитонин, паратгормон, витамин D). Придерживаясь спастико-гипокальциемической гипотезы болевого синдрома при ЯБ, мы предположили наличие у кальцитонина и родственных ему пептидов протективного эффекта при ЯБ и ее осложнениях [18, 33], что затем нашло косвенное подтверждение в литературе [34]. Кальцитонин применялся в экспериментальной терапии ЯБ еще в конце 80-х гг. прошлого века [40], но затем интерес к этому направлению ослабел вследствие всеобщего доминирования в лечении ЯБ антибактериальной терапии. В то же время дисфункция витамин-D-зависимых процессов и связанные с ней отклонения в кальций-фосфорном обмене обнаруживают при широком круге аутоиммунных заболеваний [17, 33, 46]. Более того, под контролем витамина D, стимулирующего противоинфекционный и сдерживающего аутореактивный иммунитет, находится синтез ряда кальций-связывающих белков, что позволяет усматривать в нем регулятор процессов тромбообразования, в частности при аутоиммунных тромбогеморрагических нарушениях [37].

Выводы

Скудные и противоречивые данные относительно роли аутоиммунитета и его регуляции/дерегуляции при язвенной болезни подсказывают необходимость дальнейших научных поисков и разработки методов лабораторной диагностики. Необходимо уточнение характера и масштаба протекающих при осложненной язвенной болезни аутоиммунных процессов и особенностей их нейроэндокринной регуляции на фоне современной медикаментозной терапии на примере содержащих алюминий антацидов и антигистаминовых средств. Важно установление корреляционных связей между язвенной болезнью и аутоиммунными заболеваниями, определение аутоиммунного статуса организма при осложненных формах язвенной болезни в контексте вероятности и тяжести ее осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов применительно к данной публикации. Они внесли равный вклад в написание статьи.

Работа поддержана грантом Правительства Российской Федерации, договор 14.W03.31.0009.