Testosterone replacement therapy in male urolithiasis patients with metabolic syndrome

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Мочекаменная болезнь (уролитиаз) — одно из наиболее распространенных заболеваний почек и мочевыделительной системы как у мужчин, так и у женщин во всем мире [1, 2, 13]. В последние годы во многих развитых странах отмечается неуклонный рост заболеваемости уролитиазом от 5 до 15 % [4, 12].

В исследованиях было продемонстрировано, что мужчины страдают нефролитиазом почти в 2 раза чаще, чем женщины: 13 и 7 % соответственно [16]. Хотя бы один раз в жизни испытывают эпизод острой почечной колики 15 % населения мира, более чем в 50 % случаев повторные приступы происходят в течение 10 лет [6, 13].

Максимальная распространенность уролитиаза характерна для США и стран Кавказа (10–15 %), минимальная — для Азии (1–5 %) [1, 10].

Основные факторы, предрасполагающие к развитию уро- и нефролитиаза: климат региона проживания, особенности образа питания и питьевого режима, возраст, пол, наличие врожденных заболеваний мочевыделительной системы и приобретенных нарушений обмена веществ, применение различных медикаментов и др. [3, 8, 12, 19].

У 40 % пациентов с нефролитиазом зафиксированы врожденные аномалии развития и мальформации мочевыделительного тракта. Чаще всего это обструкция пиелоуретрального сегмента, подково образная почка, полное или неполное удвоение мочеточников и тазовая почка. Существенную роль в развитии нефролитиаза играет инфекция мочевыводящих путей, которая оказывает негативное влияние на течение патологического процесса, вызывая снижение кислотно-щелочного баланса (рН) мочи.

Развитию нефролитиаза способствует применение некоторых лекарственных препаратов: кортикостероидов, витамина D и С, содержащих кальций лекарственных средств, гормонов щитовидной железы, ацетазоламида и других ингибиторов карбоангидраз, цитотоксических агентов [5, 15, 20].

Крайне высок риск развития нефролитиаза при таких заболеваниях и состояниях, как гиперпаратиреоидизм, гипертиреоидизм, муковисцидоз, цистинурия, инфекции мочевыводящих путей и др. [1, 4].

Предрасполагающий фактор развития нефролитиаза и других заболеваний мочевыделительной системы — метаболическоий синдром. В него входит ряд нарушений обмена веществ, клиническими проявлениями которых являются инсулинорезистентность, ожирение центрального генеза, артериальная гипертензия и гиперлипидемия.

О наличии взаимосвязи между метаболическим синдромом и заболеваниями мочеполовой системы известно уже более 20 лет. В ряде исследований были получены данные, свидетельствующие о том, что многие антропометрические и клинико-лабораторные показатели, подтверждающие наличие тяжелых метаболических нарушений, ассоциируются с доброкачественной гиперплазией и раком предстательной железы. Некоторые авторы выдвигали предположения, что эти заболевания представляют собой самостоятельные формы метаболического синдрома. Однако в последние годы появляется все больше исследований, подтверждающих наличие положительных корреляционных взаимосвязей между метаболическим синдромом и другими урологическими заболеваниями, в том числе гипогонадизмом у мужчин, нефролитиазом, гиперактивным мочевым пузырем и эректильной дисфункцией.

Основными факторами, провоцирующими развитие нефролитиаза на фоне метаболического синдрома, являются ожирение и гипогонадизм, они требуют проведения своевременной комплексной патогенетически обоснованной заместительной терапии тестостероном и коррекции диеты.

Достаточно много работ посвящены оценке эффективности заместительной терапии тестостероном у пациентов с гипогонадизмом и эректильной дисфункцией, однако имеющиеся данные носят предварительный характер и достаточно противоречивы.

Особого внимания заслуживают рекомендации Международного консенсуса по заместительной терапии андрогенами (2016). В частности, считается, что дефицит тестостерона является заболеванием, оказывающим негативное влияние на мужскую сексуальность, фертильность, общее состояние здоровья и качество жизни, и требует медикаментозной коррекции низких концентраций данного гормона [7, 11, 17]. Было отмечено, что заместительная терапия тестостероном у мужчин с гипогонадизмом — доказанный, высокоэффективный и рациональный метод терапии, который показан всем категориям пациентов, независимо от возраста и концентрации тестостерона в крови. В настоящее время не представлено научных доказательств, подтверждающих негативное влияние заместительной терапии тестостероном на сердечно-сосудистую систему и предстательную железу [9, 14, 15, 18]. Таким образом, оправдано проведение дальнейших научных исследований по изучению эффектов заместительной терапии андрогенами у пациентов с гипогонадизмом и метаболическим синдромом. Необходимо отметить, что работы по оценке эффективности и безопасности применения тестостерона у пациентов с гипогонадизмом, страдающих уролитиазом, единичны, что и послужило основанием для данного исследования.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность заместительной терапии тестостероном у мужчин с гипогонадизмом, страдающих уролитиазом.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика пациентов

Обследовано 465 мужчин с уролитиазом, находившихся на лечении в отделении урологии ГБУЗ «Елизаветинская больница» Комитета здравоохранения Санкт-Петербурга в 2010–2015 гг. Средний возраст пациентов — 46 (38–54) лет. Все участники исследования имели избыточную массу тела и ожирение различной степени тяжести. Средний вес пациентов составил 92 (85–97) кг, а индекс массы тела — 40,5. Ожирение II степени было диагностировано у 85 % пациентов, III степени — у 10 %, IV степени — у 5 %. Характеристика сопутствующей патологии представлена в табл. 1.

Таблица 1 / Table 1

Сопутствующие заболевания у пациентов с уролитиазом

Accompanying pathology in Urolithiasis patients

Более чем у 50 % пациентов диагностированы ишемическая болезнь сердца, желчнокаменная болезнь и подагра, у 76,3 % — гипертоническая болезнь. Более чем в 50 % случаев отмечено сочетание двух или трех нозологических форм. Распределение пациентов в зависимости от локализации конкрементов представлено в табл. 2.

Таблица 2 / Table 2

Локализация конкрементов у пациентов с уролитиазом

Localization of concrements in urolithiasis patients

Конкременты чаще всего выявлялись в чашечно-лоханочной системе почек (88,2 %), проксимальном и дистальном отделах мочеточников (89 %). Их размеры представлены в табл. 3.

Таблица 3 / Table 3

Локализация конкрементов у пациентов с уролитиазом

Localization of concrements in urolithiasis patients

Все пациенты прошли комплексное стационарное обследование, в том числе клинико-лабораторное (клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, измерение концентрации тестостерона в крови) и инструментальное (компьютерная томография), сбор анамнестических данных.

Биохимические исследования крови были выполнены на биохимическом автоанализаторе Sapphire 400 (Япония) и включали определение креатинина, мочевины, хлорида, натрия, кальция, калия, магния, неорганических фосфатов, мочевой кислоты, общего белка.

Биохимическое исследование мочи проводили на системе капиллярного электрофореза «Капель-105М» («Люмэкс», Россия), определяли экскрецию оксалата, цитрата, кальция, магния, калия, мочевой кислоты, неорганического фосфора, натрия, хлорида, аммония, сульфата, креатинина с последующим перерасчетом в концентрации, рН.

С целю выявления нарушений обмена кальция и степени остеопороза выполняли рентгеновскую денситометрию и исследование концентрации щелочной фосфатазы в плазме крови.

Для оценки функционального состояния почек проводилась реносцинтиграфия по стандартной методике.

Для оценки интенсивности боли у пациентов в послеоперационном периоде использовали визуально-аналоговую шкалу.

Коррекция гормонального статуса

В зависимости от применения заместительной терапии тестостероном все пациенты были разделены на две группы: основную (300 чел.) и контрольную (165 чел.).

Пациентам основной группы с клинической картиной нефролитиаза и клинико-лабораторными признаками гипогонадизма и/или метаболического синдрома после неэффективных попыток коррекции ожирения и другой соматической патологии назначали заместительную терапию андрогенами с учетом возраста и основной причины возникновения гипогонадизма (травма, онкология, перенесенные воспалительные заболевания яичек).

Терапия была направлена на нормализацию уровня тестостерона, устранение клинико-лабораторных признаков гипогонадизма, восстановление андрогензависимых функций организма, нормализацию показателей минерального обмена, улучшение функций организма (общее самочувствие, эректильная функция, мышечная сила и др.) и повышение качества жизни в целом.

Целью терапии было достижение средних возрастных референтных показателей. Проводили мониторинг эффективности терапии, оценивали изменения и выраженность клинических симптомов гипогонадизма.

Пациентам фертильного возраста, планирующим детей, назначали подкожно гонадотропин по 3000 единиц 2 раза в неделю в течение 3 месяцев с последующим двухмесячным перерывом и повторным курсом гонадотропина до нормализации концентрации тестостерона в крови. Если пациент фертильного возраста не планировал в данный момент детей, ему рекомендовали криоконсервирование спермы и назначали андрогель по 50 мг в день ежедневно в течение 2 месяцев.

При отсутствии побочных эффектов тестостерон назначали внутримышечно («Небидо»), 1000 мг 1 раз в течение 12–16 недель до получения необходимых базальных значений минерального обмена, функций почек, симптомов метаболического синдрома и т. д.

Пациентам старшей возрастной группы, не планирующим детей, назначали андрогель без криоконсервации спермы, и при отсутствии противопоказаний через 2 месяца переводили на внутримышечное введение тестостерона («Небидо» или «Сустанон» по 250 мг каждые 15 дней).

Всем пациентам, которые получали экзогенный тестостерон, назначали 5000 ЕД гонадотропина 1 раз в 2 недели в течение двух месяцев (три курса в год), а также витамин Е, адаптогены и антиоксиданты.

Всем пациентам с подагрой был назначен аллопуринол, «Аденурик», по 80–120 мг 1 раз в день и «Фильтрум» по 2 таблетки в день.

С целью профилактики осложнений и свое временного выявления возможных осложнений заместительной терапии андрогенами проводили трансректальное ультразвуковое исследование простаты, определяли концентрацию простатического специфического антигена сыворотки крови до начала лечения и 1 раз в год на фоне лечения.

Коррекция метаболических нарушений

В зависимости от вида метаболических нарушений назначали медикаментозную терапию, включающую тиазидные диуретики, амино-бисфосфонаты, ортофосфаты, препараты магния и этидроновой кислоты, алкализирующие цитратные смеси, витамин В6, аллопуринол, метионин. При инфекционном уролитиазе осуществляли антибактериальную терапию.

Обязательный элемент терапии — рациональное питание, в том числе:

1) употребление жидкости не менее 2,5 л в сутки;

2) минимизация или полное исключение из рациона поваренной соли;

3) достаточное употребление молочных продуктов и свежих овощей;

4) ограничение употребления мясных продуктов;

5) ограничение употребления витамина С (не более 1000 мг/сут).

При наличии признаков инфекционного процесса, симптомов интоксикации и компенсированного метаболического ацидоза с целью устранения тканевой гипоксии использовали растворы для инфузии, содержащие сукцинат («Ремаксол», «Реамберин», «Цитофлавин»), вводимые внутривенно капельно в максимальной суточной дозе 800 мл. Курс терапии обычно составляет 10 дней.

Оценка эффективности и безопасности терапии

Диспансерное наблюдение осуществлялось в течение 6 лет. Оценивали клинический статус пациента, наличие симптомов гипогонадизма, концентрацию тестостерона в крови, уровень простатического специфического антигена (ПСА), проводили обязательное ультразвуковое исследование предстательной железы. Хронология визитов и удельный вес пациентов, прошедших контрольное обследование по подгруппам, представлены в табл. 4.

Таблица 4 / Table 4

Удельный вес пациентов в группах, прошедших контрольное обследование в установленные сроки

Percentage of the patients who had attended test survey on time

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

С целью оценки влияния заместительной гормональной терапии на показатели минерального обмена и функцию почек были исследованы концентрации кальция, магния, фосфора и других макро- и микроэлементов в моче и крови.

Установлено, что на фоне комплексной терапии мочекаменной болезни у пациентов обеих групп отмечается значительное снижение концентрации кальция в крови, однако у пациентов основной группы, получавших заместительную гормональную терапию, изменения были более выраженными, что статистически достоверно (табл. 5).

Таблица 5 / Table 5

Показатели минерального обмена на фоне заместительной терапии тестостероном

Mineral metabolism parameters on the background of testosterone replacement therapy

Особого внимания заслуживают изменения концентрации магния в плазме крови, которые существенно повысились у пациентов основной группы, которым проводилась заместительная гормональная терапия. В частности, на первом этапе исследования статистически значимые изменения в показателях концентрации магния между группами отсутствовали, однако в динамике они существенно возросли у пациентов основной группы. Если в контрольной группе динамика практически отсутствовала, то в основной отмечено повышение концентрации магния на 8 %, что является статистически значимым по сравнению с первым этапом (р < 0,05).

Существенные изменения были отмечены и при анализе концентрации фосфора в крови в основной группе на фоне заместительной гормональной терапии. Если на первом этапе исследования она составила 1,36 ммоль/л, то к третьему этапу достигла 1,27 ммоль/л, при этом она снизилась на 7 %, что является статистически достоверным (р < 0,005).

Особого внимания заслуживает динамика концентрации тестостерона в плазме крови, она также существенно повысилась у пациентов основной группы на фоне заместительной терапии половыми стероидами. В частности, если у пациентов контрольной группы концентрация тестостерона оставалась практически на прежнем уровне по сравнению с первым этапом, то у пациентов основной группы она существенно возросла и достигла 19,6 ммоль/л, что превысило показатели первого этапа на 16 % и явилось статистически значимым. Выявленные различия между группами также были статистически достоверными.

На фоне увеличения концентрации тестостерона у пациентов основной группы и заместительной терапии стероидами было отмечено значительное снижение концентрации глобулина, связывающего половые гормоны. Выявленные изменения были статистически достоверными.

Если на первом этапе исследования концентрация глобулина, связывающего половые гормоны, у пациентов основной группы составила 68,5 пмоль/л, то к третьему этапу она снизилась до 61,5 пмоль/л, т. е. на 11 %, что является статистически достоверным (р < 0,05).

При исследовании концентрации ПСА установлено, что она была значительно ниже у пациентов основной группы, что явилось статистически достоверным (р < 0,05).

При исследовании показателей жирового обмена у пациентов с мочекаменной болезнью на фоне заместительной терапии половыми стероидами в основной группе была отмечена статистически значимая положительная динамика. В частности, имело место значительное снижение концентрации холестерина и липопротеинов низкой плотности.

Если у пациентов основной группы концентрация холестерина к третьему этапу исследования достигла 5,34 ммоль/л, то у пациентов контрольной группы она была намного выше и составила 6,5 ммоль/л, превысив показатели основной группы на 21 %.

Концентрация триглицеридов также была значительно ниже у пациентов основной группы и составила 3,2 ммоль/л, что ниже показателей контрольной группы на 14 % и является статистически достоверным (p < 0,05).

На фоне заместительной гормональной терапии у пациентов основной группы удалось достичь значительного восстановления функции почек по данным реносцинтиграфии. В частности, у пациентов основной группы показатели функции почек составили 94 %, а у пациентов контрольной группы — 88 %, что явилось статистически достоверным (р < 0,05) (рис. 1).

Рис. 1. Показатели функции почек на фоне заместительной терапии тестостероном

Fig. 1. Kidney function parameters on the background of testosterone replacement therapy

Улучшение показателей функции почек подтверждается и положительной динамикой концентрации биохимических показателей, отражающих обмен белка и азота, а также нормализацией суточного объема диуреза.

В частности, у пациентов основной группы на фоне заместительной гормональной терапии было достигнуто статистически значимое снижение концентрации мочевины в крови через 12 месяцев от начала терапии, при этом показатели основной группы были на 14 % ниже по сравнению с контрольной, что явилось статистически значимым.

Аналогичные изменения были характерны и для показателей креатинина: к третьему этапу исследования они существенно снизились и достигли 93 мкмоль/л, что было ниже показателей контрольной группы на 27 % и является статистически достоверным (р < 0,05).

Через 24 месяца от начала терапии также отмечены статистически значимые различия между группами, при этом показатели концентрации креатинина у пациентов основной группы были ниже показателей контрольной группы на 28 % (р < 0,05).

Как показано на рис. 2, на фоне терапии удалось достичь нормализации суточного объема диуреза, при этом были выявлены статистически значимые межгрупповые различия.

Рис. 2. Суточный объем диуреза

Fig. 2. Diurnal urine exertion

Концентрация мочевой кислоты в плазме крови у пациентов основной группы через 12 месяцев от начала терапии снизилась до 415 мкмоль/л, что ниже показателей первого этапа исследования на 14 % и является статистически достоверным. Между группами также были установлены статистически значимые различия, при этом показатели основной группы были ниже показателей контрольной на 6 % (р < 0,05). На фоне снижения концентрации мочевой кислоты в крови отмечено значительное уменьшение ее экскреции с мочой, при этом различия как между этапами исследования, так и между группами были статистически достоверными.

Одним из положительных эффектов заместительной терапии тестостероном у пациентов с уролитиазом стало значительное увеличение минеральной плотности костной ткани, различия между группами были статистически достоверны. В частности, у пациентов основной группы было отмечено существенное увеличение минеральной плотности костной ткани, показатели этой группы превысили показателей контрольной на 10 % (рис. 3).

Рис. 3. Минеральная плотность костей (г/см3) на фоне заместительной терапии андрогенами

Fig. 3. Bone mineral density (g/cm3) on the background of androgen replacement therapy

Об уменьшении явлений остеопороза свидетельствует и нормализация концентрации щелочной фосфатазы на фоне терапии (рис. 4).

Рис. 4. Концентрация щелочной фосфатазы

Fig. 4. Base phophatase concentration

При поступлении в стационар концентрация щелочной фосфатазы была существенно выше референтных значений у пациентов обеих групп, при этом у пациентов основной группы она составила 168,5 MЕ/л, а в контрольной — 172,4 MЕ/л, что превышало верхнюю границу референтных значений на 24,8 и 27,7 %. В динамике на фоне лечения было отмечено значительное снижение концентрации данного фермента, при этом различия были статистически значимыми как по сравнению с первым этапом исследования, так и между группами (p < 0,005).

Одним из позитивных эффектов заместительной терапии андрогенами стало увеличение суточной экскреции цитрата с мочой, которая была статистически значимо выше у пациентов основной группы, что отразилось и на частоте рецидивов образования (рис. 5).

Рис. 5. Суточная экскреция цитрата (норма — 422–840 мг/сут)

Fig. 5. Daily citrate excretion (norm — 422–840 mg/day)

Было также отмечено повышение экскреции магния, причем в основной группе концентрация магния в моче была значительно выше, чем в контрольной, что явилось статистически значимым, через 6 и 12 месяцев после начала заместительной терапии андрогенами (соответственно 3,4 и 2,5, р = 0,001; 4,35 и 3,0; р = 0,001) (рис. 6).

Рис. 6. Суточная экскреция магния (норма — 3–5 ммоль/сут)

Fig. 6. Daily magnesium excretion (norm — 3–5 mmol/day)

Одним из очевидных признаков, свидетельствующих об эффективности заместительной терапии андрогенами, стало уменьшение объема талии у участников основной группы (рис. 7).

Рис. 7. Объем талии у мужчин на фоне заместительной терапии андрогенами

Fig. 7. Waist circumference in male patients on the background of androgen therapy

Побочные эффекты и негативные реакции на введение препаратов отсутствовали (табл. 6).

Таблица 6 / Table 6

Критерии эффективности и безопасности терапии тестостероном у мужчин с гипогонадизмом, страдающих нефролитиазом

Effectiveness and safety criteria of testosterone therapy in hypogonadism patients with urolithiasis

При оценке объема предстательной железы существенных различий в группах до и после лечения не выявлено (рис. 8).

Рис. 8. Объем предстательной железы (см3)

Fig. 8. Prostate volume (cm3)

При анализе частоты рецидивов через пять лет установлено, что у пациентов основной группы она была значительно меньше и составила 10 %, в то время как в контрольной группе она достигла 30 %, что является статистически достоверным (рис. 9).

Рис. 9. Частота рецидивов уролитиаза на фоне заместительной терапии тестостероном

Fig. 9. Urolithiasis relapse rate on the background of testosterone replacement therapy

Таким образом, заместительная терапия тестостероном является высокоэффективным и безопасным методом терапии уролитиаза у мужчин, страдающих гипогонадизмом.

ВЫВОДЫ

1. Применение заместительной терапии тестостероном позволяет существенно улучшить у мужчин, страдающих мочекаменной болезнью, показатели минерального обмена, что подтверждается нормализацией концентрации кальция, фосфора и магния в крови и моче.
2. На фоне заместительной терапии тестостероном у мужчин с мочекаменной болезнью отмечается нормализация показателей жирового обмена, о чем свидетельствует снижение концентрации холестерина и триглицеридов низкой плотности.
3. Заместительная терапия тестостероном у пациентов с мочекаменной болезнью способствует восстановлению функции почек и нормализации показателей азотистого обмена, что подтверждается данными реносцинтиграфии, уменьшением концентрации мочевины, креатинина и мочевой кислоты.
4. Использование терапии тестостероном в комплексном патогенетическом лечении мочекаменной болезни способствует улучшению минерального обмена и нормализации минеральной плотности ткани, что предотвращает развитие остеопороза.
5. Комплексная терапия нефролитиаза с применением тестостерона — высокоэффективный и безопасный метод терапии, способствующий значительному снижению частоты рецидивов мочекаменной болезни.

About the authors

Nair S. Tagirov

Author for correspondence.
Email: ruslana73nair@mail.ru

MD, PhD, Urologist

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Kidney function parameters on the background of testosterone replacement therapy

Download (20KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. Diurnal urine exertion

Download (37KB)

Indexing metadata

4. Fig. 3. Bone mineral density (g/cm3) on the background of androgen replacement therapy

Download (45KB)

Indexing metadata

5. Fig. 4. Base phophatase concentration

Download (38KB)

Indexing metadata

6. Fig. 5. Daily citrate excretion (norm — 422–840 mg/day)

Download (35KB)

Indexing metadata

7. Fig. 6. Daily magnesium excretion (norm — 3–5 mmol/day)

Download (33KB)

Indexing metadata

8. Fig. 7. Waist circumference in male patients on the background of androgen therapy

Download (28KB)

Indexing metadata

9. Fig. 8. Prostate volume (cm3)

Download (21KB)

Indexing metadata

10. Fig. 9. Urolithiasis relapse rate on the background of testosterone replacement therapy

Download (21KB)

Indexing metadata