Neonatal diabetes mellitus and polycystic ovaries in a child with severe insulin resistance caused by a variant in the INSR gene. Description of the clinical case

Dmitry O. Ivanov; Иванов Дмитрий Олегович; Anna N. Taits; Тайц Анна Николаевна; Liliya V. Ditkovskaya; Дитковская Лилия Викторовна; Nadezhda N. Matveeva; Матвеева Надежда Николаевна; Olga L. Krasnogorskaya; Красногорская Ольга Леонидовна; Alexander V. Pozdnyakov; Поздняков Александр Владимирович; Irina V. Myznikova; Мызникова Ирина Владимировна; Anna A. Malysheva; Малышева Анна Александровна; Svetlana V. Kuzminykh; Кузьминых Светлана Валерьевна; Anastasia D. Orlova; Орлова Анастасия Дмитриевна; Anna A. Veretennikova; Веретенникова Анна Александровна

doi:10.17816/PED135109-119

Neonatal diabetes mellitus and polycystic ovaries in a child with severe insulin resistance caused by a variant in the INSR gene. Description of the clinical case

Authors: Ivanov D.O.¹, Taits A.N.¹, Ditkovskaya L.V.¹, Matveeva N.N.¹, Krasnogorskaya O.L.¹, Pozdnyakov A.V.¹, Myznikova I.V.¹, Malysheva A.A.¹, Kuzminykh S.V.¹, Orlova A.D.¹, Veretennikova A.A.¹
Affiliations:
1. St. Petersburg State Pediatric Medical University
Issue: Vol 13, No 5 (2022)
Pages: 109-119
Section: Clinical observation
URL: https://journals.eco-vector.com/pediatr/article/view/119984
DOI: https://doi.org/10.17816/PED135109-119

Cite item

Full Text

Open Access
Restricted Access

Access granted
Restricted Access

Subscription or Fee Access

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Rare severe insulin resistance syndromes such as Donohue syndrome, Rabson–Mendenhall syndrome, and type A insulin resistance are caused by mutations in the insulin receptor (INSR) gene. Donohue and Rabson–Mendenhall syndromes are caused by biallelic mutations in the α- and / or β-subunits of INSR, are characterized by a severe course with severe clinical symptoms and an unfavorable prognosis. The difficulty of managing and treating these patients is associated with a low incidence, lack of practice in managing such patients, as well as a lack of experience in surgical interventions in these patients.

All insulin resistance syndromes are characterized by a significant increase in the level of insulin in the blood plasma in the absence of obesity, progressive diabetes mellitus and an excess of androgens. Polycystic ovary syndrome or stromal hyperthecosis develops in adult patients with syndromic forms of insulin resistance.

We present a rare clinical case of a complicated course of Donohue syndrome, diagnosed in a 2-month-old patient. A feature of this clinical case was the giant growing multifollicular ovaries, which became an absolute indication for organ resection surgery.

The experience of treatment and observation of this patient reflects the importance of early verification of the diagnosis, timely appointment of adequate therapy, allows you to objectively assess the effectiveness of the treatment, helps in choosing medical tactics and predicting the course and outcome of the disease.

Keywords

insulin resistance, Donohue syndrome, Rabson–Mendenhall syndrome, insulin resistance type A, INSR gene mutation, ovarian hyperthecosis, multifollicular ovaries, hyperglycemia, neonatal diabetes mellitus

Full Text

В основе редких тяжелых синдромов резистентности к инсулину, таких как синдромы Донахью и Рабсона – Менденхолла и инсулинорезистентность типа А, лежат мутации в гене рецептора инсулина (INSR). Синдромы Донахью и Рабсона – Менденхолла обусловлены биаллельными мутациями в α- и/или β-субъединицах INSR, характеризуются тяжелым течением с выраженной клинической симптоматикой и неблагоприятным прогнозом [1, 2, 4, 6, 15]. Большинство пациентов погибает в течение первых лет жизни от рецидивирующих инфекций на фоне тяжелой прогрессирующей гипотрофии или гипертрофической кардиомиопатии [6, 7, 13]. Инсулинорезистентность типа А — наиболее мягкая форма заболевания с дебютом в подростковом возрасте и благоприятным для жизни прогнозом, как правило связана с гетерозиготными мутациями в β-субъединице инсулинового рецептора [1, 4, 15].

Основными клинико-лабораторными признаками всех синдромов резистентности к инсулину являются: acanthosis nigricans, значительное повышение уровня инсулина в плазме крови при отсутствии ожирения, прогрессирующий сахарный диабет, избыток андрогенов. Вероятность развития диабета и его тяжесть напрямую зависит от степени резистентности к инсулину [3, 5, 6, 13]. Так, в случае синдрома Донахью, как правило, развивается неонатальный сахарный диабет, в то время как у пациентов с инсулинорезистентностью типа А диабет или нарушенная толерантность к глюкозе считаются одним из наиболее поздних проявлений синдрома и могут быть хорошо компенсированы с помощью бигуанидов (метформина) [10]. Синдром поликистозных яичников и/или стромальный гипертекоз у пациенток с синдромальными формами инсулинорезистентности редко встречается в раннем возрасте. Описаны лишь единичные клинические случаи [6, 9, 12, 13]. Известно, что инсулин стимулирует гормональную активность гранулезных и тека-клеток яичника, что приводит к повышению синтеза половых стероидов. Влияние инсулина на яичниковый стероидогенез и рост гранулезных клеток реализуется через собственные инсулиновые рецепторы и опосредовано через рецепторы инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). Инсулин повышает активность 17α-гидроксилазы и 17α-лиазы, ключевых ферментов биосинтеза андрогенов в яичниках, а также увеличивает уровень свободного тестостерона за счет снижения синтеза глобулинсвязывающего полового стероида [11, 14–16]. Кроме того, при гиперинсулинемии активация стероидогенеза происходит еще и за счет повышения количества рецепторов лютеинизирующего гормона в гранулезе. На фоне повышенной продукции андрогенов нарушается фолликулогенез, что приводит к образованию множественных мелких фолликулов и гиперплазии стромы. Ростовые эффекты инсулина на яичник проявляются в стимуляции интерстициальных клеток, приводя к увеличению его объема [14–16].

Трудность лечения новорожденных с синдромальными формами инсулинорезистентности обусловлена тяжестью течения заболевания, низкой частотой встречаемости и, как следствие, отсутствием опыта работы с такими пациентами в мире. В связи с этим крайне важна ранняя диагностика и своевременное начало патогенетической терапии.

На сегодняшний день наиболее эффективный метод лечения — применение рекомбинантных препаратов ИФР-1 в сочетании с бигуанидами [11, 13]. Кроме патогенетической терапии, направленной на снижение инсулинорезистентности, проводится адекватная нутритивная поддержка, симптоматическая терапия.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациентка, родилась 14.11.2020, в срок, с низким весом и задержкой роста, вес 1760 г (–3,57 SDS), длина тела 45 см (–1,93 SDS). Родоразрешение проведено путем кесарева сечения в связи с нарастающей внутриутробной гипоксией плода. Оценка по шкале Апгар 8/8 баллов.

Из анамнеза известно, что данная беременность 2-я (1-й ребенок здоров), протекала на фоне хронической плацентарной недостаточности, на 16/17-й неделе мать перенесла новую коронавирусную инфекцию COVID-19. По данным ультразвукового исследования на сроке 38/39 нед. выявлена выраженная задержка развития плода (масса плода 1948 ± 243 г). Брак близкородственный, наследственность по сахарному диабету не отягощена.

С рождения состояние ребенка средней тяжести, обращали на себя внимание диспропорциональное телосложение, относительная макроцефалия, укорочение длины конечностей, выраженное истончение подкожно-жировой клетчатки, мышечная гипотрофия, acanthosis nigricans, гипертрихоз, аномалии развития лицевого черепа — высокий лоб, большие выступающие глаза, широкая спинка носа, широкие ноздри, гиперплазия десен («лицо эльфа»), — телархе, макрогенитализм, гипертрофированный клитор, пупочная грыжа без признаков ущемления, пролапс прямой кишки, сниженная спонтанная двигательная активность (рис. 1). Дыхательных и гемодинамических нарушений у ребенка не было. К груди приложена в родильном зале, получала докорм смесью. С первых дней жизни отмечались низкие прибавки массы тела, несмотря на достаточное энтеральное питание.

Рис. 1. Внешний вид пациента с синдромом Донахью

Fig. 1. The appearance of a patient with Donohue syndrome

На 7-е сутки жизни выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, выявлены признаки «старого» тромбоза интерлобулярных вен без поражения магистральных почечных и нижней полой вен, нетипичное разделение ствола воротной вены на ветви и увеличенные в объеме мультифолликулярные яичники.

C 3-й недели жизни отмечалось резкое ухудшение состояния за счет появления лихорадки до 39 °C, тахикардии, тахипноэ, умеренного вздутия живота, ахоличного стула. Девочка находилась в отделении реанимации. В серии клинических анализов крови выявили снижение уровня гемоглобина до 110 г/л, лейкоцитоз до 23,6–34,2 тыс., изменение лейкоцитарной формулы за счет нарастания числа палочкоядерных нейтрофилов. По результатам биохимического анализа крови зарегистрировано: гипопротеинемия — до 40,0 г/л (N 44–76); гиперферментемия — аланинаминотрансфераза 60,0 Ед/л (N 0–40) и аспартатаминотрансфераза 62,0 Ед/л (N 0–40), гамма-глутамилтрансфераза 387,0 Ед/л (N 9–36); гипербилирубинемия — билирубин общий 63,5 ммоль/л (N 3,4–20,5), прямой 45,4 ммоль/л (N 0,0–8,6). В анализе мочи выраженная протеинурия до 8,8 г/л, эритроцитурия 10 501,0 кл/мкл, лейкоцитурия 358,0 кл/мкл и стойкая оксалурия.

Получала инфузионную и антибактериальную терапию (цефаперазон, ванкомицин), полное парентеральное питание. При дальнейшем обследовании выявлена стойкая гипергликемия до 30 ммоль/л, по данным кислотно-основного состояния отмечались признаки метаболического ацидоза. Гипергликемия сопровождалась глюкозурией (сахар в моче до 2000 мг/дл) и кетонурией. Ребенку был установлен диагноз: «Неонатальный сахарный диабет». По жизненным показаниям начато внутривенное введение простого инсулина со скоростью 0,05–0,2 ед/(кг · ч) в зависимости от показателей глюкозы крови.

До начала инсулинотерапии провели определение уровней инсулина и С-пептида, которые оказались запредельно высокими: инсулин более 302,0 мкМЕ/мл (N 2,0–25,0); С-пептид выше 16,0 нг/мл (0,5–3,2). При суточном мониторировании уровня глюкозы крови на фоне проводимой инсулинотерапии зафиксирована значимая вариабельность гликемии в течение суток от 1,7 до 22,0 ммоль/л, причем эпизоды гипогликемии были неоднократно зарегистрированы перед кормлением. Энтеральное питание было восстановлено, адаптированными смесями дробно через зонд, однако прибавки в весе были скудными. Постепенно потребность в инсулине снизилась, участились эпизоды гипогликемии и препарат был отменен. В дальнейшем для коррекции нарушений углеводного обмена и повышения чувствительности периферических рецепторов к инсулину ребенку была назначена терапия бигуанидами (метформин) в дозе 70 мг/(кг · сут), в 4 приема, через рот, на фоне которой удалось достичь целевых показателей гликемии, при этом существенного снижения уровней инсулина и С-пептида не было. Кроме того, отмечалось значительное увеличение объема живота, постоянное вправляемое выпадение слизистой оболочки прямой кишки, оволосение лобковой области и подмышечных впадин, увеличение клитора, кроме того, у девочки был диагностирован врожденный порок сердца — стеноз клапана легочной артерии.

Принимая во внимание выраженные признаки гиперандрогении было проведено кариотипирование (кариотип 46ХХ, нормальный женский) и расширенное гормональное исследование: 17-гидроксипрогестерон 1,90 нг/мл (N 0,1–3,1), лютеинизирующий гормон 1,11 мМЕ/л (N 0,02–8,0), фолликулостимулирующий гормон 0,5 мМЕ/л (N 0,7–6,7), пролактин 9,3 нг/мл (N 2,0–20,0), ИФР-1 395,2 нг/мл (N 44–206), эстрадиол 115,3 пг/мл; тестостерон 0,92 нмоль/л (N 0,03–0,17); андростендион 23,4 нмоль/л (N 0,3–5,0).

При ультразвуковом исследовании в возрасте 2 мес. визуализация была затруднена. Практически весь объем брюшной полости выполнен неоднородным объемным образованием, представленным множественными кистозными структурами с гиперэхогенными перегородками объемом до 3 см³.

По данным мультислайсной спиральной компьютерной томографии выявлено крупное киcтозное многокамерное образование, исходящее из органов малого таза, с четкими ровными краями, наличием перегородок в структуре (85 × 105 × 90 мм); почки увеличены в размерах; выпадение прямой кишки.

При повторном исследовании отмечено увеличение яичников. В области малого таза, с распространением в брюшную полость, крупные кистозные образования, прилежащие друг к другу. Размеры наибольшего 94 × 56 × 65 мм (прямая стрелка), однородной плотностью 10…15 HU и тонкой капсулой. Справа определяется образование размерами 42 × 15 × 25 мм (изогнутая стрелка) однородной плотности 10…15 HU, с тонкой капсулой. После в/в введения контрастного препарата отмечается более отчетливая визуализация капсулы кист (рис. 2).

Рис. 2. Результаты мультислайсной спиральной компьютерной томографии. Реконструкции в проекциях: а — аксиальной, b — коронарной, c — сагиттальной. Стрелками обозначены кистозные образования

Fig. 2. CT reconstructions: а — axial, b — coronal, c — sagittal projections. Arrows indicate cystic formations

Учитывая наличие у ребенка множественных микроаномалий развития, выраженных признаков лицевого дисморфизма, неонатального сахарного диабета, сопряженного с крайне высокими уровнями инсулина и С-пептида, отсутствие подкожной жировой клетчатки, прогрессирующую гипотрофию, клинико-лабораторные признаки гиперандрогении, acanthosis nigricans и мультифолликулярных яичников, заподозрен синдром Донахью (лепрохаунизм). Для уточнения диагноза образец крови был отправлен на молекулярно-генетическое исследование в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (Москва). Проведено молекулярно-генетическое исследование — секвенирование панели «Сахарный диабет – гиперинсулинизм», в результате которого выявлен ранее описанный при инсулинорезистентности типа А (PMID:11260230; OMIM 610549) патогенный вариант нуклеотидной последовательности в 3-м экзоне гена INSR с.G839A: p.c280y, (HGMD: СН010893) в гомозиготном состоянии, подтверждающий наличие у ребенка синдромальной формы инсулинорезистентности (синдром Донахью?).

В связи с прогрессирующим ухудшением состояния, обусловленным метаболическими нарушениями на фоне течения неонатального сахарного диабета, развитием синдрома внутрибрюшного напряжения вследствие критического увеличения объема яичников, болевым синдромом, уменьшением объема съедаемой пищи, был проведен врачебный консилиум с последующим принятием коллегиального решения о продолжении медикаментозной терапии бигуанидами, рассмотрение вопроса о назначении рекомбинантного ИФР-1 и паллиативного хирургического вмешательства, направленного на уменьшение объема яичников.

Под эндотрахеальным наркозом в асептических условиях была выполнена супраумбиликальная миниллапоротомия, пункция кисты яичника справа; резекция обоих яичников (рис. 3). Лапароскопическая герниопластика, а также пластика пупочной грыжи.

Рис. 3. Хирургическое лечение: a, b — резекция правого яичника; c — макропрепарат, резецированные яичники

Fig. 3. Surgical treatment: a, b — resection of the right ovary; c — macropreparation, resected ovaries

Размеры яичников: правый 4,4 × 3,5 × 2,5 см, левый 5,2 × 4,5 × 1,5 см. На разрезе в обоих яичниках выявлены множественные кисты размерами максимально 0,5 × 0,4 см. По результатам гистологического исследования определялись множественные фолликулярные кисты, выстланые многорядным фолликулярным эпителием с выраженной пролиферацией клеток и дистрофическими изменениями и явлениями лютеинизации. К фолликулярным кистам широким слоем прилежали крупные тека-клетки. Выявленные морфологические изменения соответствовали вторичному гипертекозу (рис. 4).

Рис. 4. Микропрепарат. Ткань яичника: а — окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×25. Крупные и мелкие фолликулярные кисты (стрелки), стенка представлена волокнистой соединительной тканью; b — окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×40. Крупные и мелкие фолликулярные кисты (стрелка), стенка представлена волокнистой соединительной тканью; c — окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×20. Кисты с явлениями лютеинизации, тека-клетки (стрелки); d — окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×40. Кисты с явлениями лютеинизации, тека-клетки (стрелка); e — окраска альциановым синим. Ув. ×40. Крупные и мелкие фолликулярные кисты (стрелки), стенка представлена волокнистой соединительной тканью; выстилка кист представлена многорядным фолликулярным эпителием; f — окраска альциановым синим. Ув. ×40. Крупные и мелкие фолликулярные кисты (стрелки), стенка представлена волокнистой соединительной тканью; в просветах кист базофильное альциан-позитивное содержимое

Fig. 4. Micropreparation. Ovarian tissue: а — staining hematoxylin-eosin. Magnification ×25. Big and small follicular cysts (arrows), the wall is formed by fibrous connective tissue; b — staining hematoxylin-eosin. Magnification ×40. Big and small follicular cysts (arrow), the wall is formed by fibrous connective tissue; c — staining hematoxylin-eosin. Magnification ×20. Cysts with luteinization, theca cells (arrows); d — staining hematoxylin-eosin. Magnification ×40. Cysts with luteinization, theca cells (arrow); e — staining: alcyan blue. Magnification ×40. Big and small follicular cysts (arrows), the wall is formed by fibrous connective tissue; the lining of cysts is formed by multinuclear follicular epithelium; f — staining alcyan blue. Magnification ×40. Big and small follicular cysts (arrows), the wall is formed by fibrous connective tissue; the cyst lumen has basophilic alcyan-positive content

На фоне проводимой терапии и оперативного вмешательства желаемого результата достигнуто не было. По данным проводимого ультразвукового исследования органов малого таза после оперативного вмешательства в динамике отмечалось быстро прогрессирующее увеличение размеров кистозно-измененных яичников (см. таблицу) и почек, выпадение прямой кишки. Окружность живота достигала 40 см, сохранялся синдром внутрибрюшного напряжения.

Таблица. Объем яичников после двусторонней резекции яичников по данным ультразвукового исследования

Table. Ovarian size growth during the observation period

Показатель	Период наблюдения, сут / Observation period, day
Показатель	45	51	67	79	100
Правый яичник, см³ / The right ovary, сm³	9,14	14,54	17,39	19,41	22,90
Левый яичник, см³ / The left ovary, cm³	—	12,85	13,61	19,47	42,36

Учитывая прогрессирующий рост яичников, нарастание синдрома внутрибрюшного напряжения и ухудшение общего состояния, было выполнено повторное оперативное вмешательство в объеме двусторонней лапароскопической аднексэктомии; устранение выпадения прямой кишки (операция Делорма). Послеоперационный период протекал без осложнений. Девочка была выписана с адекватной прибавкой в весе и контролируемой гликемией.

ОБСУЖДЕНИЕ

Авторами представлен клинический случай синдрома инсулинорезистентности у ребенка с неонатальным сахарным диабетом и поликистозом (гипертекозом) яичников.

Причинами инсулинорезистентности у новорожденных и детей раннего возраста становятся наследственные заболевания, связанные с вариантами в гене рецептора инсулина (INSR), такие как синдромы Донахью и Рабсона – Менденхолла. Мутации в α-субъединице INSR чаще встречаются у пациентов с синдромом Донахью, в то время как мутации в β-субъединице более характерны для пациентов с синдромом Рабсона – Менденхолла. Инсулинорезистентность типа А, как правило, связана с гетерозиготными мутациями в β-субъединице инсулинового рецептора, дебютирует в подростковом возрасте, имеет менее выраженные клинические проявления и благоприятный для жизни прогноз [1, 4, 6, 15].

У нашей пациентки был выявлен патогенный гомозиготный вариант гена INSR с.G839A: p.c280y (HGMD: СН010893), описанный ранее при инсулинорезистентности типа А, локализованный в 3-м экзоне в β-субъединице инсулинового рецептора. Вероятно, именно биаллельный характер мутации обусловил раннее начало и тяжесть течения заболевания, характерные для синдрома Донахью.

Тяжелая инсулинорезистентность, которая развивается при синдроме Донахью, приводит к значительному повышению уровня инсулина в крови, нарушается внутриклеточный захват глюкозы, истощаются инсулинзависимые жировая и мышечная ткани, развивается атрофия. Кроме того, есть предположение, что изменения в гене INSR приводят к нарушениям действия ИФР-1 и соматотропного гормона в некоторых тканях и могут быть причиной задержки роста у пациентов с синдромом Донахью [8, 14].

У нашей пациентки отмечалось выраженное истончение подкожно-жировой клетчатки, мышечная гипотрофия, задержка роста. У девочки имели место и другие фенотипические признаки синдрома: acanthosis nigricans, гипертрихоз, аномалии развития лицевого черепа (высокий лоб, большие выступающие глаза, широкая спинка носа, широкие ноздри, гиперплазия десен, большой рот, псевдоакромегалия («лицо эльфа»),)телархе, макрогенитализм, гипертрофированный клитор, пупочная грыжа без признаков ущемления, пролапс прямой кишки, вздутый живот, увеличение печени, кистозные изменения яичников.

Наряду с фенотипическими особенностями у ребенка наблюдались метаболические и гормональные нарушения, включая неонатальный сахарный диабет, сопряженный с гиперинсулинемией, и гиперандрогению. Течение сахарного диабета у нашей пациентки было крайне лабильным. Нарушения углеводного обмена проявлялись повышением как базального, так и постпрандиального уровней глюкозы крови. Эпизоды гипогликемии, описанные у других пациентов с синдромом Донахью, возникали в промежутках между кормлениями. На начальном этапе коррекции метаболических изменений была назначена инсулинотерапия, однако после лабораторного подтверждения синдрома инсулинорезистентности девочка была успешно переведена на терапию бигуанидами (метформин).

Особенность данного клинического случая — развитие у новорожденного ребенка поликистоза (гипертекоза) яичников. Тяжесть состояния была обусловлена развитием синдрома внутрибрюшного напряжения, вызванного их быстрым ростом. Гигантские яичники выполняли всю брюшную полость, сдавливали внутренние органы, что приводило к нарушению дыхания, дисфагии и выпадению слизистой оболочки прямой кишки. В литературе описаны механизмы действия инсулина, в результате которых повышается синтез андрогенов. Инсулин оказывает на тека-клетки яичников прямое влияние, подобное эффекту лютеинизирующего гормона, являясь самостоятельным митогеном гранулезных клеток в отсутствие гонадотропинзависимой функции яичников. На фоне повышенной продукции андрогенов нарушается фолликулогенез, что приводит к образованию множественных фолликулов и гиперплазии стромы. У женщин с синдромом поликистозных яичников в сочетании с гиперинсулинемией увеличение яичников может иметь аналогичный патогенез. Кроме того, инсулин увеличивает уровень свободного тестостерона за счет снижения синтеза глобулинсвязывающего полного стероида.

Ранее описан подобный случай гигантских кист яичников на фоне тяжелой инсулинорезистентности у девочки с синдромом Донахью [10]. Состояние пациентки было стабильным и не потребовало оперативного вмешательства. На фоне высоких доз инсулина в сочетании с бигуанидами к возрасту 15 мес. был достигнут значимый регресс размеров яичников. В нашем же случае было решено выполнить оперативное вмешательство по витальным показаниям.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Описанный клинический случай демонстрирует влияние гиперинсулинемии на андрогензависимую ткань яичника у пациентов с синдромом инсулинорезистентности. Это важное подтверждение независимого влияния инсулина на строму яичников как одно из ключевых звеньев патогенеза в формировании мультифоликулярных яичников.

Трудность наблюдения и лечения данных пациентов обусловлена низкой частотой встречаемости, отсутствием практики консервативной терапии и малым опытом хирургических операций у таких пациентов.

Своевременная генетическая верификация необходима для определения оптимальной, персонифицированной тактики ведения пациентов и своевременного медико-генетического консультирования.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациента на публикацию медицинских данных и фотографий.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Dmitry O. Ivanov

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: doivanov@yandex.ru

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Chief Freelance Neonatologist of the Ministry of Health of Russia, Rector, Head of the Department of Neonatology with courses of Neurology and Obstetrics and Gynecology