Endocrine and metabolic consequences of surgical interventions in uterine myoma: pathogenetic characteristic

Full Text

Политические, социальные и экономические потрясения конца XX в. привели к недопустимо значительному снижению численности населения Российской Федерации. Восстановление политической и экономической независимости и мощи нашей страны невозможно без восстановления и роста ее народонаселения. В этой связи в качестве одной из важнейших государственных задач выдвигается сохранение и укрепление репродуктивного здоровья женщины. Весьма уместной здесь представляется цитата из исторической миниатюры В.С. Пикуля: «У древних славян женщину почитали славным именем „берегиня“… когда она заболевает, дом рушится…» Следовательно, берегиня хранит всех нас, а мы обязаны беречь свою берегиню» [17].

В настоящем обзоре проанализированы данные современных литературных источников о механизмах развития эндокринных и метаболических нарушений у пациенток после оперативных вмешательств по поводу миомы матки.

Одним из самых распространенных гинекологических заболеваний, которое как само по себе, так и в результате лечения приводит к нарушению, а нередко и утрате репродуктивной функции, является миома матки. Заболеваемость миомой матки очень высока, и после 35 лет достигает 34–45 % [24].

Миома матки — это доброкачественная опухоль моноклонального происхождения, развивающаяся из одной первичной клетки, в результате мутации приобретающей способность к нерегулируемому росту, и растет как генетически аномальный клон [22]. Для возникновения такого клона большое значение имеют взаимодействия половых стероидов, факторов роста и цитокинов во время менструальных циклов, приводящие к мутациям гладкомышечных клеток (ГМК) миометрия [10].

Установлены факторы риска возникновения миомы матки: генетическая предрасположенность, позднее менархе, обильные менструации, механическая травма миометрия (в результате травматичных родов, выскабливания матки), наличие воспалительных гинекологических заболеваний и экстрагенитальной патологии, избыточный вес в сочетании с низкой физической активностью и высокой частотой психологических стрессов [6].

Принято считать, что основное значение в механизмах развития миомы матки принадлежит изменениям эндокринного статуса организма и гормональной чувствительности тканей, цитогенетическим нарушениям, а также процессам неоангиогенеза в опухоли.

В настоящее время накоплено достаточно много данных, свидетельствующих о ключевом значении эндокринных нарушений в патогенезе миомы матки. В свою очередь, среди эндокринных факторов главное место в развитии опухоли традиционно отводится женским половым гормонам. Доказательствами служат следующие факторы, подтверждающие роль эстрогенов: миома матки не возникает до периода стероидогенеза, развивается в течение репродуктивного возраста, в постменопаузе подвергается регрессу [20]. Максимальная пролиферативная активность приходится на лютеиновую фазу и превышает таковую в фолликулярную фазу более чем в 4 раза, при этом прогестерон оказывает индуцирующее действие на рост опухоли через торможение апоптоза.

Известно, что эстрогены (через активацию прогестероновых рецепторов) играют роль пускового механизма роста миомы и создают основу для усиления активности прогестерона. Стимуляция активности прогестерона приводит к экспрессии генов, действующих через апоптоз и пролиферацию ГМК миометрия. Следующим звеном патогенеза миомы матки является вторичная активация эстрогеновых α-рецепторов. Таким образом, эстрогены и прогестерон действуют синергично, реализуя свое действие через соответствующие рецепторы. Влияние эстрогенов и прогестинов на апоптоз и пролиферативную активность ГМК опосредовано цитокинами: эпидермальным фактором роста (ЭФР, индуцирующим пролиферативную активность), инсулиноподобным фактором роста (ИФР-1, потенцирующим активность гонадотропинов и половых стероидов), трансформирующим фактором роста (α-ТФР, стимулирующим пролиферацию ГМК, развитие фибробластов и эндотелия) [25]. Эстрогены активно стимулируют белковый синтез в ГМК миометрия, способствуя их пролиферации и секреции биологически активных веществ и экспрессии рецепторов, воспринимающих эти вещества.

Локальная гипертрофия миометрия ведет к нарушениям микроциркуляции и гипоксии клеток узла миомы, индуцирующим дальнейший рост миоматозного узла, и возникновению порочного круга патогенеза.

Росту миомы способствует нарушение баланса между процессами пролиферации и апоптоза. Дополнительными факторами, способствующими росту миомы матки, являются экспрессия ингибиторов апоптоза — антиапоптических проонкогенов Bcl-2 и C-myc, с одновременным снижением активности проапоптического фактора bax.

В доступной литературе имеются сведения, подтверждающие значение в патогенезе миомы матки некоторых гормонов. Так, прогестерон способен к подавлению роста миомы, которое осуществляет как непосредственно через собственные рецепторы, так и через угнетение экспрессии рецепторов эстрогенов и блокировку их влияния [16].

Агонисты гонадолиберина посредством влияния на гонадотрофы аденогипофиза, секретирующие фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны, существенно снижают уровни эстрогенов, что способствует уменьшению размеров миомы матки. О вероятном прямом влиянии гонадолиберина на рост миомы свидетельствует обнаружение в миоматозных узлах рецепторов, связывающих данный гормон [5].

В неизмененном миометрии и миоме матки обнаружены РНК-рецепторы соматотропина, что указывает на возможность непосредственного действия соматотропного гормона (СТГ) на миометрий. Женщины, страдающие акромегалией, более других подвержены риску развития миомы матки. Эти обстоятельства позволяют выдвинуть предположение о важной роли СТГ в инициации развития миомы матки.

Частое сочетание миомы матки с дисгормональными заболеваниями молочных желез и нарушением функции щитовидной железы обусловлено участием в патогенезе заболевания гипоталамо-гипофизарной системы. Установлено, что клетки миомы матки секретируют пролактин. Изучение особенностей выделения пролактина при миоме матки позволило установить, что у пациенток с миомой матки старше 40 лет концентрация гормона достоверно превышает концентрацию у здоровых женщин, а у больных моложе 40 лет содержание пролактина находится в пределах нормального диапазона [6].

До настоящего времени в лечении миомы матки наиболее широко применяли хирургические методы. В возрасте до 40 лет хирургическому лечению подвергаются около четверти больных миомой матки [6]. При этом пациенткам в подавляющем большинстве случаев (81–92 %) выполняют гистерэктомию (ГЭ) в виде надвлагалищной ампутации матки (НАМ) или ее экстирпации (ЭМ) [1]. В обоих случаях ЭМ может быть выполнена без удаления придатков либо с удалением одного или двух придатков. Последнее обстоятельство имеет большое значение для сохранения возможно более высокого уровня эстрогенов.

В структуре выполняемых гинекологических абдоминальных оперативных вмешательств частота ГЭ в различных регионах нашей страны составляет от 25 до 38 %, в Великобритании — 25 %, в США — 36 %, в Швеции — 38 %. Средний возраст женщин, которым производится ГЭ, составляет 40,5 года, то есть основной контингент пациенток находится в репродуктивном возрасте [6, 9].

Значительно реже, лишь в 8–19 % случаев постановки диагноза миомы, проводят органосохраняющие операции (миомэктомии), хотя данный вид оперативного вмешательства на первый взгляд наиболее предпочтителен в отношении сохранения репродуктивной функции и гипотетически не должен вызывать существенного снижения уровня эстрогенов. Основной причиной редкого применения органосохраняющих операций является онкологическая настороженность хирургов или личное пожелание пациентки к проведению радикальной операции [1, 2].

В репродуктивном и пременопаузальном возрасте ГЭ влечет за собой множество проблем, включающих нарушения психологического статуса, различные расстройства обмена веществ (энергетического, жирового, углеводного, белкового и минерального), изменения функционирования системы кровообращения, центральной нервной, эндокринной и мочеполовой систем [1, 3, 9, 11]. Перечисленные нарушения в различных сочетаниях составляют основу клинических проявлений постгистерэктомического синдрома (ПГЭС) или хирургической менопаузы. Эти расстройства проявляются в различной степени, в различных сочетаниях и в разные сроки практически у всех пациенток после ГЭ.

Главная причина развития ПГЭС заключается в дефиците эстрогенов — гипоэстрогении [3, 10, 11]. Значительная роль в формировании ПГЭС отводится также эмоциональным переживаниям, возникающим вследствие утраты репродуктивной функции, сексуальных нарушений, осознания собственной «неполноценности» и возможного снижения качества личной и социальной жизни [9, 11, 13].

Развитие гипоэстрогении и ПГЭС возможно как при выполнении операции с удалением обоих придатков, так и при сохранении одного или двух яичников. Причиной эстрогенного дефицита в последнем случае являются, с одной стороны, особенности кровоснабжения яичников, а с другой — особенности оперативной техники выполнения ГЭ. В ходе операции пересекают маточную артерию, имеющую яичниковые ветви. Прекращение кровоснабжения яичников из этих ветвей в той или иной мере приводит к их ишемии. Выраженность ишемии гонад зависит от анатомического варианта их кровоснабжения. При биартериальном варианте кровоснабжение осуществляется примерно в равной степени как из маточной, так и из яичниковой артерии. При моноартериальных вариантах наблюдается преимущественное питание из ветвей маточной либо из яичниковой артерии. Наличие у пациентки того или иного анатомического варианта кровоснабжения гонад наряду с другими факторами определяет степень ишемизации яичников, выраженность эстрогенного дефицита и ПГЭС. Гистерэктомия приводит к максимальной редукции кровотока яичника при варианте его кровоснабжения с преобладанием ветви маточной артерии [2, 7].

Дефицит эстрогенов, развивающийся после выполнения ГЭ, лишает пациентку полноценного протективного действия женских половых гормонов в отношении всех видов обмена веществ и нормального функционирования систем органов.

Экстрагенитальные органы и ткани (центральная нервная система, миокард, эндотелий, костная ткань, печень и др.) содержат эстрогеновые рецепторы, посредством которых эстрогены могут напрямую влиять на обмен веществ. Действие эстрогенов на энергетический, белковый, жировой, углеводный и минеральный обмен имеет большое значение для понимания расстройств метаболизма, возникающих после оперативных вмешательств, при миоме матки.

Дегидрирующая активность эстрогенов реализуется через торможение процессов перекисного окисления мембранных липидов и ингибицию активности микросомальной пероксидазы, что позволяет уменьшать последствия нарушений энергетического метаболизма в клетках [35]. Инактивация свободных радикалов эстрогенами происходит при различных видах инициации перекисного окисления. Антиоксидантное действие эстрогены проявляют в концентрациях, близких к физиологическим [37].

Эстрогены повышают уровень гликолитической АТФ, участвующей в энергообеспечении проводящих систем внутренних органов, регуляции параметров потенциалов действия клеток гладкомышечной мускулатуры, и обеспечивают работу Ca²⁺Mg²⁺-АТФазы кальциевого насоса, удаляющего избыток Са²⁺ из саркоплазмы [15]. Функциональная активность натриевого насоса повышается под влиянием эстрадиола посредством усиления калийсвязывающей способности Na⁺K⁺-АТФазы [31].

Эффекты действия эстрогенов на активный транспорт Са²⁺ аналогичны первичной компенсаторной реакции митохондрий при ишемии тканей и тканевой гипоксии и осуществляются через увеличение гидрофобности мембран митохондрий, ингибирование процессов окисления НАД-зависимых субстратов и дыхательной цепи митохондрий, ослабление кальций-аккумулирующей активности и динамики транспорта ионов кальция [8, 14].

На белковый обмен эстрогены воздействуют посредством усиления роста числа рибосом, синтеза информационных РНК, стимуляции синтеза белка в клетках, что в конечном счете обусловливает анаболический эффект. Потеря этого влияния при гипоэстрогении ведет к белковой дистрофии, снижению количества гликогена, стазам, отекам, диапедезным кровоизлияниям и склерозу сосудов и органов.

Особенно важно благоприятное влияние эстрогенов на липидный профиль плазмы, что проявляется снижением концентрации атерогенных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) — транспортных белков холестерина — и ростом содержания липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Эстрогены снижают уровень триглицеридов, общего холестерина, стимулируют синтез жирных кислот и фосфолипидов [4, 21].

Эстрогены повышают чувствительность к инсулину, ослабляют инсулинорезистентность тканей, возрастающую с наступлением менопаузы, стимулируют секрецию инсулина поджелудочной железой, усиливают утилизацию глюкозы клетками, снижая уровень глюкозы в крови [28]. Таким образом, влияние эстрогенов на углеводный обмен проявляется уменьшением гликемии и увеличением содержания гликогена в тканях, а также креатинина и фосфора в крови и мышцах, что способствует накоплению макроэргических соединений в мышечной ткани.

Воздействие эстрогенов на минеральный обмен также характеризуется достаточно широким спектром.

Тесно связаны с нарушениями минерального обмена нарушения метаболизма костной ткани. Как остеобласты, так и остеокласты имеют эстрогеновые рецепторы. Эстрогены усиливают синтез белков, характерных для зрелых остеобластов, активируя их; снижают активность остеокластов, а также их число (через ускорение апоптоза), способствуют выработке остеобластами остеопротегерина — белка, нарушающего дифференцировку предшественников остеокластов. Эстрогены вызывают снижение активности остеокластов и активируют остеобласты через стимулирование секреции кальцитонина, оказывая защитное действие на процессы остеообразования. Эстрогены являются физиологическим антагонистом паратгормона и сдерживают вызываемую им резорбцию костной ткани. Эстрогены поддерживают баланс между активностью остеобластов и остеокластов в процессе ремоделирования за счет снижения резорбции и вторичного понижения образования костной ткани. В условиях гипоэстрогении в организме ослабляются и перечисленные эффекты, что приводит к развитию остеопороза [23].

Вследствие оперативных вмешательств на матке и ее придатках и возникающего в связи с этим гормонального дисбаланса повышается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, абдоминального ожирения, остеопороза, урогенитальных расстройств и других нарушений, приводящих к потере трудоспособности, а нередко и к инвалидизации [23]. Дефицит эстрогенов играет существенную роль в возникновении дислипидемии, артериальной гипертензии (АГ), абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии [4, 18].

Наиболее значимы и подробно изучены воздействия ГЭ на состояние функций сердечно-сосудистой системы.

Эстрогены восстанавливают экспрессию легких и тяжелых цепей миозина в миокарде, которая нарушается вследствие овариэктомии. В экспериментальных исследованиях действие 17β-эстрадиола в сердечной ткани крыс вызывает быстрое и обратимое сокращение длительности потенциалов действия и рост ионной проницаемости сарколеммы [26, 27].

Установлено снижение сократительной способности сердца при действии на него 17β-эстрадиола вследствие наличия у гормона кальций-антагонистических свойств [33]. Эстрогены потенцируют удаление ионов кальция из цитоплазмы с помощью Ca²⁺Mg²⁺-АТФазы, что способствует процессу диастолического расслабления и имеет особое значение в условиях ишемии [36].

При внутривенном введении эстрадиола его антиаритмическое действие проявляется в виде снижения частоты возникновения эктопической активности, фибрилляции желудочков и тяжести протекания аритмий [30].

Эстрадиол существенно ослабляет действие адреналина на величину трансмембранных потенциалов кардиомиоцитов, уменьшая повреждающий эффект катехоламинов в стрессовых ситуациях при сохранении адаптивных реакций сердца [12].

При повреждениях сосудистой стенки эстрадиол предотвращает развитие эндотелиальной дисфункции, способствуя восстановлению функционального состояния эндотелия, ингибируя пролиферативные процессы в стенке артерии и предотвращая ее склерозирование, снижение степени развития атеросклероза [19].

Выявлена разнонаправленность взаимодействия эстрадиола с вазопрессорными мишенями в зависимости от органной локализации сосудистого русла: 17β-эстрадиол ингибирует индуцированное норадреналином повышение перфузионного давления, а реактивность легочных и мезентериальных сосудов при этом изменяется противоположным образом: перфузия гормона значительно усиливает вазоконстрикцию в ответ на действие норадреналина, ангиотензина II и тромбоксана [29].

Эстрадиол значительно повышает уровень секреции оксида азота, являющегося ингибитором адгезии нейтрофилов к эндотелию, что лежит в основе его вазодилатирующего эффекта [34].

Снижение уровня женских половых гормонов в результате как возрастного угасания функции яичников, так и перенесенной ГЭ вносит свой вклад в развитие АГ в связи с потерей множественного защитного действия половых гормонов на сердечно-сосудистую систему [11, 24].

Многие из агентов, обладающих свойством повышать артериальное давление, в частности альдостерон, стимулируют выработку коллагена и пролиферацию гладкомышечных элементов в стенке сосудов, способствуя тем самым развитию необратимых структурных изменений в сосудах и создавая морфологическую базу для АГ. Обладая способностью к торможению вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток, эстрогены противодействуют неблагоприятным процессам ремоделирования стенки сосудов и стабилизации АГ, а этот эффект теряется при снижении продукции эстрогенов [11].

Эстрогены снижают повышенный уровень кортизола в ответ на физическое или психологическое стрессорное воздействие [38].

Развитие атеросклероза у женщин в ситуациях дефицита эстрогенов и повышение риска заболеваний коронарных сосудов сердца коррелирует с продолжительностью этого дефицита. На формирование расстройств кровообращения при снижении выработки эстрогенов влияет также нарушение соотношения эстрогенов и андрогенов [32].

Анализ литературных данных позволяет выделить следующие позитивные аспекты действия женских половых гормонов в отношении сердечно-сосудистой системы:

• антиаритмический эффект;
• положительное влияние на сократительную функцию сердца;
• ингибирование процессов перекисного окисления мембранных липидов;
• повышение содержания в плазме крови антиатерогенных ЛПВП и снижение ЛПНП;
• повышение уровня секреции окиси азота клетками эндотелия сосудов;
• восстановление функционального состояния эндотелия и ингибирование пролиферативных процессов при повреждении сосудистой стенки;
• способность влияния на активный транспорт Са²⁺ и K⁺;
• повышение эластичности внутренней и средней оболочки сосудистой стенки.

Главная причина развития нарушений метаболизма костной ткани у пациенток после проведения ГЭ состоит в резком снижении синтеза эстрогенов.

При дефиците эстрогенов одновременно утрачиваются как органические, так и минеральные элементы костной ткани, что типично для остеопороза. Развитие остеопороза у женщин после ГЭ начинается с первых дней послеоперационного периода, происходит постепенно и долгое время может оставаться незамеченным. В течение года теряется от 5 до 15 % костной массы, при физиологической потере — не более 1,5 %. Следствием этих процессов является повышенный риск возникновения переломов костей у женщин с удаленными яичниками по сравнению со здоровыми женщинами того же возраста. В частности, переломы позвонков в этой группе возникают в 9 раз, а переломы шейки бедренной кости — в 3 раза чаще. Протективный эффект эстрогенов в отношении костной ткани реализуется следующими путями:

• ингибирующим действием на остеокласты;
• блокадой активности некоторых гормонов, стимулирующих остеоразрушение (паратгормона, тироксина), через снижение их синтеза или снижение чувствительности остеокластов;
• стимуляцией синтеза ряда высокоактивных биологических веществ, участвующих в ремоделировании костной ткани (в частности, кальцитонина);
• усилением всасывания кальция в кишечнике.

Подводя итог анализа литературных источников, посвященных проблеме эндокринно-обменных расстройств у женщин, перенесших оперативные вмешательства по поводу миомы матки, следует сделать следующее заключение.

Ключевым звеном патогенеза эндокринно-метаболических расстройств после гистерэктомии является гипоэстрогения. Эндокринные расстройства обнаруживаются в разной степени практически на всех уровнях регуляторно-исполнительной эндокринной оси (гипоталамус — гипофиз — периферические эндокринные железы). Гормональная функция периферических эндокринных желез после гистерэктомии остается малоизученной, а данных об эндокринно-метаболических нарушениях у пациенток после миомэктомии в доступной литературе обнаружить не удалось.

About the authors

Lali. I. Chaava

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: lchaava@yandex.ru

Senior Assistant. Department of Obstetrics and Gynecology named after S.N. Davydov

Russian Federation, Saint Petersburg

Ekaterina I. Kakhiani

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: Ekaterina.Kakhiani@szgmu.ru

Senior Assistant. Department of Obstetrics and Gynecology named after S.N. Davydov

Russian Federation, Saint Petersburg

Vasiliy N. Tsygan

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: vn-t@mail.ru

MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Head. Department of Pathological Physiology

Russian Federation, Saint Petersburg

Alexey N. Drygin

S.M. Kirov Military Medical Academy; St. Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: 9112286592@mail.ru

MD, PhD, Dr Mеd Sci, Professor, Head, Research Center

Russian Federation, Saint Petersburg

Maria A. Pakhomova

St. Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: mariya.pahomova@mail.ru

Senior Researcher, Research Сenter

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files