Multifactorial and hereditary connective tissue disorders in children. diagnostic algorithms. management tactics. russian guidelines

Cover Page
  • Authors: Abbakumova L.N1, Arsentev V.G2, Gnusaev S.F3, Ivanova I.I3, Kadurina T.I4, Trisvetova E.L5, Chemodanov V.V6, Chuhlovina M.L1
  • Affiliations:
    1. St Petersburg State Pediatric Medical University Ministry of Health of the Russian Federation
    2. Military Medical Academy named after S.M. Kirov
    3. Tver State Medical University
    4. I.I.Mechnikov Northwestern State Medical University
    5. Belarusian State Medical University
    6. Ivanovo State Medical Academy
  • Issue: Vol 7, No 2 (2016)
  • Pages: 5-39
  • Section: Articles
  • URL: https://journals.eco-vector.com/pediatr/article/view/3619
  • DOI: https://doi.org/10.17816/PED725-39
  • Cite item

Abstract


Monogenic forms of inherited disorders of connective tissue and multifactorial connective tissue dysplasia are quite common in the population. Despite the high level of modern molecular techniques, clarification of their nosology of today, still remains a distant prospect. These difficulties are due to a large variety of mutations expressed their phenotypic polymorphism clinical manifestations, the considerable size of the genes encoding the proteins of the connective tissue, a rarity major mutations and low availability of molecular genetic research methods to verify the diagnosis. Clarification of the incidence of connective tissue displasia hindered by the lack of common terminology, standardized diagnostic criteria, as well as the practical inaccessibility of modern molecular genetic techniques to identify this heterogeneous pathology. The first part is devoted to the recommendations of the pediatric aspects of diagnosis of hereditary disorders of connective tissue with agreed international diagnostic criteria, and connective tissue displasia. Details covered principles of tactics and treatment of patients with this pathology. The attention of researchers aimed at studying the problems of the modifying effect of this disease on the nature of the flow of almost all diseases. This proves the feasibility of making additions to the standards of inspection and management of these patients with the mandatory inclusion of a comprehensive treatment of the underlying disease additional treatment and rehabilitation, correcting disorders caused by comorbidities.

Введение Моногенные формы наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ) и дисплазии соединительной ткани (ДСТ) полигенно-многофакторной природы, видимо, достаточно часто распространены в популяции. Однако, несмотря на высокий уровень современных молекулярных технологий, уточнение нозологической формы ННСТ на сегодня по-прежнему остается отдаленной перспективой. Эти трудности обусловлены большим разнообразием мутаций, выраженным клиническим полиморфизмом их фенотипических проявлений, значительными размерами генов, кодирующих многочисленные белки соединительной ткани, редкостью мажорных мутаций и малой пригодностью классических молекулярно-генетических методов исследования для верификации диагноза. Уточнение частоты встречаемости ДСТ затруднено отсутствием единой терминологии, унифицированных критериев диагностики и отбора однотипных групп пациентов, а также практической недоступностью современных молекулярно-генетических методов для выявления генетической предрасположенности к данной гетерогенной патологии. В последнее десятилетие интерес к проблеме ДСТ резко возрос, а центр научно-практических интересов ощутимо сместился с Запада в Россию. Внимание отечественных исследователей направлено на изучение проблемы модифицирующего влияния данной патологии на характер течения практически всех заболеваний [3, 19, 23, 25, 31, 32, 41]. Это обосновывает целесообразность внесения дополнений к стандартам обследования и ведения этих больных с обязательным включением в комплексную терапию основного заболевания дополнительных лечебно-реабилитационных мероприятий, корригирующих нарушения, вызванные сопутствующей патологией [18]. Знание основных принципов диагностики и лечения ННСТ и ДСТ необходимо врачам всех специальностей уже сегодня. Настоящие рекомендации основаны на современном международном опыте, а также принципе преемственности в трактовке данной патологии отечественными кардиологами и терапевтами. Наша цель - помочь врачу разобраться в вопросах терминологии, классификации, особенностях диагностики у детей ряда моногенных заболеваний соединительной ткани (СТ), имеющих согласованные международные критерии выявления, а также унифицировать подходы к диагностике ДСТ и наиболее значимых фенотипов. Это позволит сравнить полученные разными исследователями результаты, а представленные алгоритмы клинической диагностики в сочетании с современными методами молекулярно-генетических исследований могут дать важные результаты в отношении идентификации причинных генов. Первая часть рекомендаций посвящена педиатрическим аспектам диагностики ННСТ, имеющих согласованные международные критерии диагностики, и соединительнотканных дисплазий. Подробно освещены общие принципы ведения и тактика лечения пациентов с различными заболеваниями СТ. Во второй части рекомендаций будут изложены особенности течения и тактики ведения различных заболеваний на фоне сопутствующей соединительнотканной патологии. 1. Основная терминология и причины развития наследственных и многофакторных заболеваний соединительной ткани Терминология. Термин ДСТ введен Р. Beighton в 1988 году [45]. В Российской Федерации он был признан в 1990 году на конференции по ДСТ в г. Омске [37]. В последние годы координирующим научным звеном в вопросах систематизации данных о ННСТ стала научно-исследовательская лаборатория соединительнотканных дисплазий Федерального центра сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова во главе с профессором Э.В. Земцовским. По его инициативе в 2007 году были созданы Комитет экспертов и рабочая группа по формированию согласительного документа на данную тему. Первые национальные рекомендации «Наследственные нарушения соединительной ткани» были утверждены и изданы в 2009 году [27], а уже в 2012 году была выпущена их новая редакция [28]. Важным условием координационных исследований является согласование терминологии. Следует употреблять следующие единые термины и дефиниции. ННСТ - гетерогенная группа моногенных заболеваний, обусловленных генетическими дефектами синтеза и/или распада белков внеклеточного матрикса либо нарушением морфогенеза. ДСТ - гетерогенная группа заболеваний СТ полигенно-многофакторной природы, объединенных в фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков. Вполне логично предположить, что под маской ДСТ сегодня скрывается значительное количество генетически неоднородных моногенных ННСТ, обусловленных «мягкими» мутациями, протекающих со стертой клинической картиной либо еще не диагностированные формы. Малые аномалии развития (МАР) - наследуемые или врожденные отклонения органов от нормального анатомического строения, не связанные с анатомо-физиологическими особенностями детского возраста, способные при определенных условиях стать причиной развития нарушений его функции. Врожденные пороки развития - врожденные отклонения органа от нормального анатомического строения, приводящие к клинически значимым нарушениям его функции. ННСТ (синонимы: наследственные заболевания соединительной ткани (НЗСТ); ранее в России - дифференцированные ДСТ, синдромальные ДСТ) характеризуются четко очерченной клинической картиной, установленным типом наследования, а во многих случаях - верифицированным молекулярным диагнозом. ННСТ с локализованным дефектом имеют шифр в OMIM - электронном каталоге наследственных заболеваний (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) Национального центра биотехнологической информации США (NCBI) [72]. В МКБ-10 к классу XVII (врожденные аномалии и пороки) отнесены только пять нозологических форм ННСТ: синдром Элерса - Данло (Q79.6), синдром Марфана (Q87.4), несовершенный остеогенез (Q78.0), синдром гипермобильности суставов (M35.7) и пролапс митрального клапана (I34.1). В настоящее время описано свыше 250 ННСТ, обусловленных мутациями в генах коллагенов и белков внеклеточного матрикса. Более 70 нозологических форм обусловлены мутациями в около 30 генах коллагенов и ферментов их биосинтеза [17]. Верификация диагноза ННСТ, несмотря на высокий уровень молекулярных технологий, пока затруднена. Это обусловлено большим разнообразием мутаций и выраженным клиническим полиморфизмом. Например, разные мутации в одном и том же гене могут приводить к совершенно разным по клинике заболеваниям, что связано с многофункциональностью соответствующего белка. В то же время возможно развитие клинически сходных заболеваний при повреждении разных генов. Данное обстоятельство объясняется тем, что продукты разных генов могут взаимодействовать между собой, формируя сложные белковые комплексы или участвуя в единой метаболической цепи. Проблема молекулярной диагностики ННСТ усугубляется большими размерами многих генов (более 500 тысяч пар нуклеотидов), кодирующих многочисленные белки СТ, и редкостью мажорных (доминирующих по частоте) мутаций. Классические молекулярно-генетические методы, применяемые для поиска новых мутаций (различные варианты ПЦР-анализа), малопригодны для диагностики ННСТ. Вместе с тем появившиеся в последние годы высокоскоростные методы секвенирования (определения нуклеотидной последовательности) ДНК нового поколения (New Generation Sequence) позволяют надеяться, что проблема поиска генов, ответственных за возникновение ННСТ, и идентификации в них мутаций в ближайшее время будет полностью решена. Особенно привлекателен метод прямого секвенирования экзонов, т. е. кодирующих фрагментов генов. При этом секвенируется не весь геном (3,2 млрд нуклеотидов), а только его смысловая (белок-кодирующая) часть всех генов (около 8 млн пар нуклеотидов), что позволяет всего за несколько часов выявить в них все мутации. Серьезным преимуществом данной методики в отличие от полногеномного секвенирования является возможность точной идентификации любых типов мутаций у каждого больного. Последнее обстоятельство с учетом выраженного клинического полиморфизма ННСТ представляется особенно важным [4-6]. Методика экзонного секвенирования в настоящее время доступна и в нашей стране, однако далека от разрешения проблема, как сделать эту технологию массовой, то есть доступной для практики. ДСТ (ранее в России: недифференцированная ДСТ, синдром ДСТ, мезинхимальная недостаточность и др.) характеризуется многообразием клинических проявлений - от доброкачественных субклинических форм до полиорганной и полисистемной патологии нередко с прогредиентным течением, не укладывающейся ни в одно из известных моногенных заболеваний СТ. Данная патология может быть отнесена к XIII классу (болезни костно-мышечной системы и СТ) МКБ-10. ДСТ, видимо, достаточно часто встречаются в практике врача-педиатра, достигая, по данным ряда авторов, от 9,8 до 35,7 % [7, 22, 33, 35]. Подобный разброс свидетельствует о том, что их истинная популяционная частота просто неизвестна. ДСТ остаются недостаточно изученной проблемой, что обусловлено их клинической гетерогенностью, отсутствием унифицированной терминологии, общепринятых критериев диагностики и оценки степени тяжести. В последнее десятилетие интерес к данной проблеме чрезвычайно возрос, что во многом обусловлено модифицирующим и, как правило, негативным влиянием данной патологии на течение, прогноз и лечение самых различных заболеваний. Это диктует целесообразность внесения дополнений к стандартам обследования и терапии подобных больных и обязательного включения в комплексное лечение основного заболевания дополнительных лечебно-реабилитационных мероприятий, корригирующих нарушения, вызванные сопутствующей соединительнотканной патологией. ДСТ - гетерогенная группа заболеваний многофакторной природы, обусловленная вовлечением в патогенез общих ферментных систем и различных структурных белков внеклеточного матрикса СТ. В основе формирования данной патологии лежит сочетанное действие двух ведущих факторов: генетической предрасположенности, обусловленной суммирующим действием функциональных полиморфных аллелей большого числа генов, и провоцирующим действием различных внешних факторов [58]. Учитывая полиорганность и полисистемность поражения при ДСТ, можно предположить, что число генов-кандидатов при данной патологии превысит несколько сотен. Одни и те же гены и полиморфизмы ДСТ могут быть ассоциированы с разными многофакторными заболеваниями. Для соединительнотканных нарушений - это прежде всего болезни наиболее коллагенезированных органов-мишеней: желудочно-кишечного тракта, нервной, мочевыделительной, бронхолегочной, эндокринной систем и разнообразная аутоиммунная патология. В настоящее время имеется небольшое число исследований, посвященных изучению генетической предрасположенности к ДСТ [4, 23, 25, 59]. Перспективным направлением изучения генетических факторов риска развития ДСТ может стать широкое внедрение метода полногеномного сканирования ассоциаций (GWAS) в клиническую практику. Это позволит идентифицировать различные генетические полиморфизмы, лежащие в основе формирования патологии, установить причины клинической вариабельности ее течения, а также решить вопросы индивидуального подбора терапии, выявить лиц, предрасположенных к формированию ДСТ либо возникновению ассоциированной с ними соматической патологии, и проводить превентивные мероприятия по профилактике развития этих заболеваний в группах риска. Тяжесть течения данной патологии, развитие осложнений могут быть обусловлены влиянием факторов внешней среды, состоянием порога индивидуальной чувствительности или самого организма к воздействию факторов среды, изменяющих фенотип или экспрессию генов без нарушения последовательности нуклеотидов в ДНК. Особый интерес может представлять исследование функции генов, продукты которых вовлечены в патогенез ДСТ, анализ межгенных взаимодействий, а также эпигенетических факторов (метилирование ДНК, модификации гистоновых белков, регуляторные микроРНК), которые являются основными составляющими сложной системы координированной регуляции функции генома в норме и патологии [3]. Проблема ДСТ значима для врачей практически всех специальностей. Клинические проявления этих соединительнотканных нарушений настолько разнообразны, что врач нередко затрудняется интегрировать множество отдельных симптомов и не может увидеть за ними единую системную патологию. Нередко такие пациенты наблюдаются у специалистов разного профиля, каждый из которых назначает свое лечение, которое во многих случаях оказывается несвоевременным, а нередко и малоэффективным. Назрела явная необходимость выработки междисциплинарного подхода к решению данной проблемы. 2. Общие принципы диагностики Диагностика включает: сбор родословной с акцентом на выявление накопления в семье признаков соединительнотканной дисплазии, анализ жалоб больного, объективное обследование пациента и членов его семьи с привлечением необходимых специалистов разного профиля, проведение обоснованного клинико-инструментального, специального лабораторного и молекулярно-генетического обследования [1, 9, 11, 16, 18, 20, 24, 29, 35, 38]. Клинико-генеалогический анамнез должен быть направлен на выявление ННСТ либо накопление признаков соединительнотканной патологии в семье, а также на уточнение типа наследования выявленной патологии, что позволит сократить путь диагностического поиска и сделать его более целенаправленным. Анализ жалоб. Как правило, родители больного ребенка предъявляют многочисленные жалобы, которые можно свести к заинтересованности различных систем организма ребенка. Наиболее часто предъявляются жалобы, характерные для вертеброгенной, костно-суставной, нервной и реже - сердечно-сосудистой патологии. Подозрение на вертеброгенную патологию требует консультации ортопеда, ортопеда-вертебролога. Боли в спине или шее могут быть обусловлены плоскостопием, что определяет необходимость проведения плантограммы и рентгенографии различных отделов позвоночника. УЗИ шейного отдела позвоночника не выявляет морфологических изменений в позвонках: подвывихов, гипоплазии С1С2, признаков остеохондроза, но позволяет определять наличие их нестабильности без проведения дополнительного снимка. У детей с соединительнотканной патологией часто выявляются особенности строения шейного отдела позвоночника и кровотока магистральных сосудов головы, артериальные и венозные гемодинамические нарушения в экстракраниальных отделах магистральных сосудов головы: асимметрия и/или снижение скорости кровотока по позвоночным артериям, асимметрия и/или нарушение венозного оттока по яремным венам, что является основанием для проведения ультразвуковой доплерографии (УЗДГ) сосудов в экстра- и интракраниальном режимах. Для уточнения диагноза может потребоваться магнитно-резонансная томография (МРТ) различных отделов позвоночника, а при выраженных изменениях со стороны сосудов шеи или головы, выявляемых при УЗДГ, - МРТ в режиме ангиографии. Подростки или родители больных детей с повышенной гибкостью суставов нередко предъявляют жалобы на артралгии, что в ряде случаев позволяет заподозрить синдром гипермобильности суставов (СГМС). Однако следует помнить, что диагностировать данную патологию можно только после исключения ревматологического заболевания. Для этого потребуются: клинический и биохимический анализы крови (СРБ, АСЛ-О, протеинограмма, трансаминазы, креатинин), исследование крови на ревматоидный и антинуклеарный факторы, антитела к хламидиям, боррелиям, бактериям кишечной группы (иерсинии, сальмонеллы и др.). Необходимы: анализ мочи, копрологическое исследование, исключение глистной инвазии, лямблиоза, инфицированности туберкулезом. Все эти пациенты должны быть осмотрены окулистом с помощью щелевой лампы. При наличии хронических очагов инфекции показана консультация ЛОР-врача, стоматолога, нефролога, других специалистов. Следует провести УЗИ суставов, а при рецидивирующих артралгиях - рентгенографию симметричных суставов в двух проекциях. При упорном болевом синдроме целесообразно сделать компьютерную томографию (КТ) или МРТ суставов. Отклонения от нормы результатов любого из исследований, например выявленный лейкоцитоз, повышение СОЭ или титра антинуклеарного фактора, требуют переосмысления первоначальной трактовки диагноза. Следует помнить, что соединительнотканная патология детского возраста нередко сопровождается снижением минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника или во всем скелете, развитием остеопороза, что делает целесообразным включение в программу обследования остеоденситометрии. Жалобы на быструю утомляемость, головные боли, синкопальные, аффективные состояния требуют консультации невролога, а при необходимости - психотерапевта. По показаниям назначаются УЗДГ и дуплексное сканирование сосудов головного мозга, электроэнцефалография, МРТ головного мозга в обычном или сосудистом режимах. Всем пациентам с подозрением на ННСТ или ДСТ показана консультация кардиолога с обязательным проведением эхокардиографии (ЭхоКГ) с целью выявления анатомических отклонений в строении сердца. Для диагностики нарушений сердечного ритма, которые нередко являются факторами риска развития синдрома внезапной смерти, проводится ЭКГ в покое и с нагрузкой, суточное мониторирование сердечного ритма [39]. Все дети должны быть осмотрены окулистом, гастроэнтерологом, стоматологом и ЛОР-врачом. В обязательном порядке им следует провести УЗИ органов брюшной полости для исключения висцероптоза и МАР внутренних органов, а по показаниям - исследование чревного ствола аорты. При наличии показаний дополнительно пациенты консультируются гематологом, эндокринологом, хирургом, нефрологом, психологом, психотерапевтом и генетиком. Лабораторные исследования. Наиболее часто определяют уровень гидроксипролина (ГОП) в биологических жидкостях (кровь, моча, желудочный сок, синовиальная жидкость). Свободный ГОП - маркер деструкции коллагена, пептидносвязанный ГОП отражает процессы как распада, так и синтеза коллагена. Широкое распространение в последние годы получили методы анализа процесса распада (дезоксипиридинолин, пирилинкс-Д суточной мочи, β-Cross-Laps-тест крови) и синтеза коллагена I типа (остеокальцин, общий аминотерминальный пропептид проколагена I типа, общий PINP). Методы определения: иммуноферментный анализ, высокоэффективная жидкостная хроматография. Большое диагностическое значение в ряде случаев имеет определение уровня гликозоаминогликанов (ГАГ) в суточной моче, позволяющее оценить состояние катаболизма межклеточного вещества СТ. Методы определения: по П.Н. Шараеву и др. (1987), тонкослойная хроматография. Для оценки минерального обмена анализируют уровень общего и ионизированного кальция, содержание фосфора, общего витамина D3 и его метаболитов, паратгормона и кальцитонина в сыворотке крови, а при необходимости - содержание кальция и фосфора в суточной моче. Определенное диагностическое значение имеет исследование состояния микро- и макроэлементного статуса крови или тканей (волосы) и карнитинового обмена [19]. План минимального (1-й этап) и возможного (2-й этап) лабораторного обследования изложен в Приложении 3. Для диагностики отдельных типов синдрома Элерса - Данло проводится определение дефицита активности лизингидроксилазы, тенасцина Х [71] и фибронектина. Современные иммуногистохимические и молекулярно-генетические исследования в большинстве случаев малодоступны практическому врачу, поэтому знание клинических и фенотипических признаков ННСТ является особенно важными. 2.1. Основные внешние признаки Основные внешние признаки соединительнотканных заболеваний условно разделены на три группы: костно-скелетные, эктодермальные и мышечные. 2.1.1. Костно-скелетные Патология СТ нередко сопровождается различными отклонениями в физическом развитии. Исследование основных антропометрических показателей проводится по общепринятым методикам. При определении площади поверхности тела пользуются специальными номограммами, в которых в качестве исходных параметров даны показатели длины и массы тела. Для больных с соединительнотканной патологией характерен астенический конституциональный тип, который проявляется увеличением продольных размеров тела. Пропорциональность или гармоничность развития отдельных частей тела оценивают с помощью индекса Вервека (ИВе). Формула расчета: ИВе = ДТ/2 · (МТ + ОГК), где ДТ - длина тела; МТ - масса тела; ОГК - окружность грудной клетки. Индекс Вервека (ИВе) от 0,75 до 0,85 свидетельствует о преобладании поперечных размеров тела над продольными; от 0,86 до 1,25 - о гармоничном физическом развитии, а от 1,26 до 1,35 - об увеличении роста по сравнению с поперечными размерами тела. Для оценки дефицита массы тела вычисляют массо-ростовой показатель - индекс Варги (ИВа), который рассчитывают по формуле ИВа = (МТ (г) / рост (см) · 2) - (возраст, годы / 100). В норме у детей в возрасте от 7 до 17 лет индекс Варги (ИВа) значительно превышает 1,5. Для оценки преобладания продольных размеров тела над поперечными размерами используют два индекса: а) отношение окружности запястья к длине второго пальца кисти. При этом окружность запястья определяется на уровне шиловидных отростков лучевой и локтевой костей. Длина второго пальца кисти измеряется от суставной щели пястно-фалангового сустава до бугристости ногтевой фаланги; б) отношение окружности шеи к длине кивательной мышцы. Окружность шеи измеряют на уровне щитовидного хряща, а длину кивательной мышцы - при повороте головы от стернального конца ключицы до сосцевидного отростка височной кости. Одним из симптомов является долихостеномелия (удлинение конечностей), которая определяется измерением трубчатых костей и оценкой расчетных индексов: соотношение длины кисти к росту > 11 %, где длина кисти - это расстояние между шиловидным отростком и бугристостью ногтевой фаланги 3-го пальца; соотношение длины стопы к росту > 15 %, при этом длину стопы оценивают по плантограмме как расстояние от пяточного бугра до конца ногтевой фаланги 2-го пальца; соотношение размаха рук к росту (норма для взрослых - >1,05; для детей - >1,03); отношение верхнего сегмента к нижнему сегменту (норма для белых взрослых - < 0,85, для афроамериканцев - < 0,78; у детей от 0 до 5 лет - < 1,0; от 6 до 7 лет - < 0,95; 8-9 лет - < 0,9; старше 10 лет - < 0,85). Нижний сегмент измеряют от лонного сочленения (лобковой кости) до основания стопы (пола), верхний сегмент составляет разность между длиной тела и величиной нижнего сегмента. Следует помнить, что ни одно из этих соотношений не обеспечивает точного измерения избыточного роста костей при наличии тяжелой формы сколиоза или кифоза. Изменения конечностей могут проявляться такими признаками, как арахнодактилия (длинные, тонкие, «паучьи» пальцы), гипермобильность суставов и плоскостопие. При выявлении арахнодактилии следует использовать: скрининг-тест большого пальца (симптом Штейнберга, Steinberg). Тест считают положительным, когда при сгибании второго - пятого пальцев над согнутым (приведенным) первым пальцем дистальная фаланга последнего выступает за пределы пятой пястной кости; увеличение длины среднего пальца кисти > 10 см у взрослых; > 9 см у подростков при измерении по ладонной поверхности от кожной складки у основания проксимальной фаланги пальца до конца дистальной фаланги; тест запястья (симптом Уолкера - Мердока, Walker-Murdoch), являющийся положительным в случае, когда пациент легко охватывает свое запястье мизинцем и большим пальцем противоположной руки; метакарпальный индекс (рентгенологический признак, Sinclar) - отношение длины к толщине кости. Нормальные значения метакарпального индекса варьируют от 5,5 до 8,0; умеренная арахнодактилия устанавливается при его величине от 8,1 до 8,5, выраженная - от 8,6 до 10,5. Одним из значимых признаков ДСТ является гипермобильность суставов (ГМС), под которой понимают увеличение объема движений в одном или нескольких суставах по сравнению с условной среднестатистической нормой. К скелетным аномалиям относят деформации стоп, различающиеся по виду: типа «качалки», «конской», «полой», «пяточной», эквиновальгусной, эквиноварусной, плоской и плосковальгусной. Большое клиническое значение среди деформаций стопы имеет плоскостопие. Для оценки продольного плоскостопия используют подометрический индекс, который представляет собой отношение высоты стопы к длине стопы, выраженное в процентах. При этом высота стопы - это расстояние, измеренное от пола до верхней поверхности ладьевидной кости на 1,5 см кпереди от голеностопного сустава, а длина стопы определяется как расстояние от конца 1-го пальца до задней округлости пятки в мм. Индекс нормального свода стопы колеблется в пределах 31-29 %, величина индекса в пределах 29-25 % указывает на пониженный свод (плоскостопие), а значения ниже 25 % свидетельствуют о выраженном плоскостопии. Костно-хрящевые дисплазии характеризуют: акромелия (укорочение дистального отдела конечностей); мезомелия (укорочение средних отделов - предплечье, голень); ризомелия (укорочение проксимальных отделов - плечо, бедро). Деформации грудной клетки могут быть достаточно разнообразными, но наиболее часто представлены двумя вариантами: воронкообразной и килевидной. Воронкообразная деформация грудной клетки проявляется углублением в нижней части грудины различной степени. Степень деформации оценивают по индексу, рассчитываемому по рентгенограмме. При первой степени - глубина воронки не превышает 2 см, смещение сердца отсутствует; при второй - глубина не более 4 см, смещение сердца варьирует в пределах 2-3 см; при третьей - глубина воронки превышает 4 см со смещением сердца более 3 см. Килевидная грудная клетка диагностируется по увеличению переднезаднего отдела грудной клетки и резкому выступанию грудины вперед. Выделяют три типа этой деформации - манубриокостальный, корпорокостальный и костальный. Манубриокостальный тип характеризуется выпячиванием вперед рукоятки грудины и II-III реберных хрящей с одновременным смещением тела грудины кзади. Угол между рукояткой и телом грудины резко очерчен и более острый, чем в норме. Профиль грудной клетки имеет углообразную форму. Наибольший изгиб ребер отмечается по парастернальным линиям. Корпорокостальный тип килевидной грудной клетки встречается несколько чаще. Выделяют круглую и пирамидальную формы. Круглая форма характеризуется тем, что грудина изогнута вперед больше в ее средней или средней и нижней части. При пирамидальной форме грудина направляется косо вниз и вперед по прямой линии от рукоятки к мечевидному отростку. Максимально выступающей точкой является место соединения средней и нижней части грудины с мечевидным отростком, с углом, открытым кзади, и четко очерченной вершиной выпячивания, направленной вперед. Переднезадний размер грудной клетки значительно больше поперечного. Горизонтально расположенные ребра ограничивают дыхательные экскурсии. Указанные формы корпорокостальной грудной клетки могут сочетаться с западением нижних ребер с обеих сторон в боковых отделах, которые иногда ошибочно трактуются как рахитические борозды Гаррисона. Костальный тип характеризуется выступанием передней грудной стенки за счет деформированных ребер, как правило, в сочетании с ротацией грудины вокруг продольной оси. При этом ребра на одной стороне выступают вперед, а на другой - находятся на нормальном уровне или западают. Патология позвоночника проявляется: сколиозом, кифозом грудного отдела, лордозом поясничного отдела, «плоской или прямой» спиной, spina bifida. Сколиоз может быть диагностирован клинически, если при наклоне вперед наблюдается различие по вертикали не менее 1,5 см между межреберными промежутками левой и правой половины грудной клетки; рентгенографически и методом компьютерной оптической топографии позвоночника. Клинико-рентгенологически (Чаклин В.Д., 1973) выделяют: сколиоз 1-й степени - угол ≥10°, незначительное искривление позвоночника во фронтальной плоскости, исчезающее в положении лежа, асимметрия стояния лопаток и надплечий при грудном и талии - при поясничном сколиозе, мышечная асимметрия в области дуги искривления; сколиоз 2-й степени - угол от 11 до 30°, искривление позвоночника, полностью не исчезающее в положении лежа, слабая выраженность компенсаторной дуги и реберного горба; сколиоз 3-й степени - угол от 31 до 60°, компенсаторная дуга, деформация грудной клетки, большой реберный горб, отклонение туловища в сторону основной дуги искривления; сколиоз 4-й степени - угол ˃ 60°, тяжелый фиксированный кифосколиоз, деформация скелета, нарушения функционального состояния сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем. Кифоз - искривление позвоночника выпуклостью назад. Лордоз -- искривление позвоночника выпуклостью вперед. Под термином «прямая спина» - понимают потерю физиологического кифоза грудного отдела позвоночника. 2.1.2. Эктодермальные проявления Характеризуются гиперрастяжимостью, выявляемой безболезненным оттягиванием кожи на ≥ 2 см в области тыла кисти, на лбу, над наружными концами ключиц либо возможностью формирования кожной складки на кончике носа. В случае снижения или отсутствия естественной упругости и эластичности кожа определяется как дряблая. Кроме этого, кожа может быть тонкая, когда хорошо видны расположенные подкожно сосуды, иметь вид «папиросной бумаги». Часты варикозное расширение вен, келоидные рубцы, геморрагические проявления (экхимозы, петехии, положительные эндотелиальные пробы - жгута, щипка, манжетки). Помимо этих признаков могут иметь место очаги депигментации, гиперпигментации в области остистых отростков нижнегрудного отдела позвоночника, атрофические стрии, не связанные с ожирением, множественные пигментные пятна, гипертрихоз, телеангиоэктазии, гемангиомы. При пальпации на передней поверхности голени и в области локтевого сустава могут определяться подкожные узелки. Изменения ногтей проявляются очаговой аплазией (отсутствие части ногтя), анонихией (отсутствие ногтевых пластинок), пахионихией (утолщение эпидермиса под ногтевой пластиной), лейконихией (белые пятна или полоски на ногтях). Со стороны волос выявляют истончение, гипотрихоз (недоразвитие волосяного покрова), участки алопеции (выпадения волос). Изменения зубов и полости рта характеризуются гиподентией (уменьшение количества зубов, связанное с отсутствием их зачатков), микродентией (малые размеры коронки зуба), тремами (увеличение расстояния между зубами), диастемой (увеличение расстояния между передними резцами), расщеплением язычка, дополнительными уздечками верхней и/или нижней губы, нарушением прикуса, дисфункцией височно-нижнечелюстного сустава и др. 2.1.3. Мышечные изменения Оценивают по состоянию мышечной силы, тонуса, осанки, наличию аплазии, атрофии, диастаза мышц, грыжевых выпячиваний различной локализации и увеличения объема пассивных движений в суставах. 2.2. Основные висцеральные признаки Органы зрения: миопия (≥ 3D), гиперметропия, астигматизм, мегалокорнеа, уплощение роговицы (по данным кератометрии), увеличение длинной оси глазного яблока (по данным УЗИ), голубые склеры, эктопия, вывих/подвывих хрусталика, иридодонез (дрожание радужки), отслойка сетчатки, деструкция стекловидного тела, гипоплазия радужки или мерцательной мышцы, косоглазие, эндофтальм, антимонголоидный разрез глазных щелей. Сердечно-сосудистая система: дилатация корня аорты, пролапс митрального клапана; пролапсы трикуспидального, аортального клапанов, эктопическое крепление хорд передней, задней створок митрального клапана, нарушенное распределение хорд к створкам митрального клапана, продольные, диагональные, поперечные трабекулы в левом желудочке; малая аневризма межпредсердной перегородки, открытое овальное окно, асимметрия створок аортального клапана, увеличенный евстахиев клапан; ранняя варикозная болезнь; стеноз чревного отдела аорты; патологическое удлинение, извитость и другие нарушения архитектоники артериальных и венозных сосудов. Нервная система: нестабильность шейного отдела позвоночника, патологическая извитость сосудов головного мозга, позвоночника, церебральные ангиодистонии, вертебрально-базилярная недостаточность, дорсалгия, синкопе, синдром вегетососудистой дистонии, ранний остеохондроз, мышечная гипотония и/или гипотрофия. Бронхолегочная система: трахеобронхиальная дискинезия, трахеобронхомаляция, трахеобронхомегалия, бронхоэктатическая эмфизема Лешке, синдром Вильямса - Кемпбелла, приобретенный поликистоз легких, апикальные буллы, спонтанный пневмоторакс, рецидивирующие ателектазы. Органы брюшной полости: висцероптоз, аномалии формы и расположения желудка, множественные перегибы и деформация желчного пузыря, диафрагмальная грыжа, несостоятельность кардии желудка, гастроэзофагеальные и дуоденогастральные рефлюксы, дивертикулы пищевода и различных отделов кишечника, долихосигма, мегаколон, недостаточность баугиниевой заслонки. Гематологические признаки: легкое образование экхимозов, петехий и гематом при незначительных ударах, носовые, маточные кровотечения, доброкачественная микрогематурия, нарушения агрегационной функции тромбоцитов, дефицит/снижение активности фактора Виллебранда, дисфибриногенемия, ассоциированные тромбофилии. Иммунная система: рецидивирующие вирусные, бактериальные и микотические инфекции; снижение функциональной активности клеток моноцитарно/макрофагального звена, содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций, уровня сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgМ), продукция малоэффективных антител. Урогенитальные проявления: крипторхизм, эктопия яичка, варикоцеле, водянка оболочек яичка, спаечный фимоз. Мочевыводящая система: нефроптоз, гипотония чашечно-лоханочной системы с развитием пиелоэктазии, гидронефроза, гидроуретеронефроза, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, дисметаболическая нефропатия (чаще - оксалатно-кальциевая кристаллурия). Репродуктивная система: задержка формирования вторичных половых признаков; маточные кровотечения пубертатного периода, меноррагия, вторичная аменорея, предменструальный синдром, дисменорея. Эндокринная система: высокорослость, задержка формирования вторичных половых признаков, гипофункция щитовидной железы, белково-энергетическая недостаточность. Стоматологические проявления: нарушение дентино- и эмалеобразования, пародонтит, олигодентия, тремы, сверхкомплектность, аномальный рост клыков и зубов мудрости, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава. Оториноларингологические нарушения: искривление носовой перегородки, ларингомаляция, отосклероз, нейросенсорная тугоухость. 2.3. Малые аномалии развития МАР - изменения строения различных органов и тканей, как правило не сопровождающиеся клинически значимыми нарушениями их функции. МАР разделяют на внешние и висцеральные. Среднее количество МАР у детей с соединительнотканными заболеваниями достоверно выше, чем в популяции, что лишь подтверждает их диагностическую роль в распознавании данной патологии. Значимые для диагностики МАР у детей представлены в табл. 1. МАР обнаруживаются при рождении или в раннем детстве, некоторые из них подвергаются обратному развитию (например, открытое овальное окно, увеличенный евстахиев клапан). Другие сохраняются в течение жизни и становятся фактором риска формирования кардиальной патологии [11-14, 30, 64]. Имеются данные, что изолированные висцеральные МАР достоверно чаще встречаются у детей старшего возраста и подростков (11-17 лет) по сравнению с младшей возрастной группой (6-10 лет) [33]. На основании результатов проведенных фенотипических исследований, обследования семьи, анализа родословной, инструментальных, лабораторных исследований врач вправе заподозрить ННСТ и провести синдромологический поиск. Ниже представлены международные рекомендации по диагностике наиболее распространенных моногенных ННСТ. 3. Педиатрические аспекты диагностики наследственных нарушений соединительной ткани, имеющих согласованные критерии На сегодня имеется 7 нозологических форм, для которых согласованы международные критерии диагностики [24]. 1. Синдром Марфана, OMIM: 154700; Гентские критерии (Ghent criteria). De Paepe A. et al., 1996 [49]; Loeys A. et al., 2010 [61]. 2. Синдром Элерса - Данло, OMIM: 130000; 130010; 130050; 225400; 229200; 130060; 225410; Villefranche criteria. Beighton P. et al., 1998 [46]. 3. Синдром гипермобильности суставов. Brighton-Grahamе criteria, 2000 [53, 55]. 4. Несовершенный остеогенез. Шифр п

Larisa N Abbakumova

St Petersburg State Pediatric Medical University Ministry of Health of the Russian Federation

Email: v-abbakoumov@yandex.ru
MD, PhD, Associate Professor. Department of Pediatrics them. Professor IM Vorontsov AF and DPO

Vadim G Arsentev

Military Medical Academy named after S.M. Kirov

Email: rainman63@mail.ru
MD, PhD, Dr Med Sci, Professor. Department of Childhood Illness

Sergey F Gnusaev

Tver State Medical University

Email: sfgch@mail.ru
MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Head. Department of Pediatrics, Faculty of Pediatrics

Irina I Ivanova

Tver State Medical University

Email: drabador@yandex.ru
MD, PhD, Associate Professor, Department of Pediatrics, Faculty of Pediatrics

Tamara I Kadurina

I.I.Mechnikov Northwestern State Medical University

Email: tikadurina@mail.ru
MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Department of Medical Genetics

Evgenia L Trisvetova

Belarusian State Medical University

Email: inill2@bsmu.by
MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, 2nd Department of Internal Medicine

Vadim V Chemodanov

Ivanovo State Medical Academy

Email: krasnova_ee@mail.ru
MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Head, Department of Pediatrics, Medical Faculty

Maria L Chuhlovina

St Petersburg State Pediatric Medical University Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alexei.chukh@mail.ru
MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Department of Nervous Diseases

  1. Аббакумова Л.Н. Клинические формы дисплазии соединительной ткани у детей: методические рекомендации. - СПб.: СПбГПМА, 2006. [Abbakumova LN. Clinical forms of connective tissue dysplasia in children: metodicheskie rekomendatsii. Saint Petersburg: SPbGPMA; 2006. (In Russ).]
  2. Антонова Н.С. Диагностика и лечение детей с аномалиями развития и приобретнными деформациями челюстно-лицевой области и сопутствующей дисплазией соединительной ткани: Автореф. дис. … канд. мед. наук. - СПб., 2013. [Antonova NS. Diagnosis and treatment of children with congenital malformations and acquired deformities of the maxillofacial area and related connective tissue dysplasia. [dissertation] Saint Petersburg; 2013. (In Russ).]
  3. Арсентьев В.Г. Дисплазия соединительной ткани как конституциональная основа полиорганных нарушений у детей: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. - СПб., 2012. [Arsentev VG. Connective tissue dysplasia as the constitutional basis of multiple organ disorders in children [dissertation]. Saint Petersburg; 2012. (In Russ).]
  4. Арсентьев В.Г., Баранов В.С., Шабалов Н.П. Наследственные заболевания соединительной ткани как конституциональная причина полиорганных нарушений у детей. - СПб.: СпецЛит, 2015. [Arsentev VG, Baranov VS, Shabalov NP. Hereditary connective tissue disease as a constitutional cause of multiple organ disorders in children. Saint Petersburg: SpetsLit; 2015. (In Russ).]
  5. Баранов В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины. - СПб.: Издательство Н-Л, 2009. [Baranov VS. The genetic passport - the basis of individual and predictive medicine. Saint Petersburg: Izdatel’stvo N-L; 2009. (In Russ).]
  6. Баранов В.С. Геномика на пути к предиктивной медицине // Acta naturae. - 2009. - № 3. - С. 77-87. [Baranov VS. Genomics towards predictive medicine. Acta naturae. 2009;(3):77-87. (In Russ).]
  7. Беленький А.Г. Гипермобильность суставов и гипермобильный синдром: распространенность и клинико-инструментальная характеристика: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. - М., 2004. [Belen’kiy AG. Hypermobility of joints and hypermobility syndrome: prevalence and clinical and instrumental performance. [dissertation] Moscow; 2004. (In Russ).]
  8. Викторова И.А., Киселева Д.С., Коншу Н.В. Диагностика гипермобильности суставов в амбулаторной практике // Российские медицинские вести. - 2010. - № 3. - С. 76-83. [Viktorova IA, Kiseleva DS, Konshu NV. Diagnosis of joint hypermobility in ambulatory practice. Rossiyskie meditsinskie vesti. 2010;(3:)76-83. (In Russ).]
  9. Викторова И.А., Киселева Д.С., Коншу Н.В. Синдром гипермобильности суставов: программа курации лиц молодого возраста в амбулаторной практике // Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы. - Вып. 2. / под ред. С.Ф. Гнусаева, Т.И. Кадуриной, А.Н. Семячкиной. - М.; Тверь; СПб.: ПРЕ 100, 2011. - С. 104- 111. [Viktorova IA, Kiseleva DS, Konshu NV. Joint hypermobility syndrome: Program Supervision young adults in ambulatory practice. In: Pediatricheskie aspekty displazii soedinitel’noy tkani. Dostizheniya i perspektivy. Issue 2. Ed by S.F. Gnusaeva, T.I. Kadurinoy, A.N. Semyachkinoy. Moscow; Tver’; Saint Petersberg: PRE100; 2011:104-111. (In Russ).]
  10. Гнусаев С.Ф., Белозеров Ю.М. Эхокардиографические критерии диагностики и классификация малых аномалий сердца у детей. Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 1997. - № 3. - С. 21-27. [Gnusaev SF, Belozerov YM. Echocardiographic criteria for the diagnosis and classification of minor heart anomalies in children. Ul’trazvukovaya i funktsional’naya diagnostika. 1997;(3):21-27. (In Russ).]
  11. Гнусаев С.Ф. Синдром соединительнотканной дисплазии сердца у детей // Лечащий врач. - 2010. - № 8. - С. 40-44. [Gnusaev SF. The syndrome of heart connective tissue dysplasia in children. Lechashchiy vrach. 2010;(8): 40-44. (In Russ).]
  12. Мартынов А.И., Яковлев В.М., Нечаева Г.И., ред. Диагностика и тактика ведения пациентов с дисплазией соединительной ткани в условиях первичной медико-санитарной помощи: методические рекомендации. - Омск: ОмГМА, 2013. [Martynov AI, Yakovlev VM, Nechaeva GI, ed. Diagnosis and tactics of patients with connective tissue dysplasia in primary health care: metodicheskie rekomendatsii. Omsk: OmGMA; 2013. (In Russ).]
  13. Земцовский Э.В., Красовская Ю.В., Парфенова Н.Н., Антонов Н.Н. Критерии диагностики и клиническая оценка асимметрии трехстворчатого аортального клапана // Терапевтический архив. - 2006. - Т. 78. - № 12. - С. 50-55. [Zemtsovskiy EV, Krasovskaya YV, Parfenova NN, Antonov NN. Criteria for the diagnosis and clinical evaluation of asymmetry tricuspid aortic valve. Terapevticheskiy arkhiv. 2006;78(12):50-55. (In Russ).]
  14. Земцовский Э.В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце. - СПб.: Ольга, 2007. [Zemtsovskiy EV. Dysplastic phenotypes. Dysplastic heart. Saint Petersburg: Ol’ga; 2007. (In Russ).]
  15. Земцовский Э.В., Малев Э.Г. Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы. - СПб.: ИВЭСЭП, 2012. [Zemtsovskiy EV, Malev EG. Small dysplastic abnormalities of the heart and phenotypes. Saint Petersburg: IVESEP; 2012. (In Russ).]
  16. Кадурина Т.И. Наследственные колагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация). - СПб.: Невский диалект, 2000. [Kadurina TI. Hereditary pathologies of collagen (clinic, diagnostics, treatment and medical examination). Saint Petersburg: Nevskiy dialekt; 2000. (In Russ).]
  17. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Современные представления о дисплазии соединительной ткани // Казанский медицинский журнал. - 2007. - № 5 (Прил.). - С. 2-5. [Kadurina TI, Gorbunova VN. Modern ideas of connective tissue dysplasia. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal. 2007;(5) (Pril.):2-5. (In Russ).]
  18. Кадурина Т.И., Аббакумова Л.Н. Оценка степени тяжести недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей // Медицинский вестник Северного Кавказа. -2008. - Т. 10. - № 2. - С. 15-21. [Kadurina TI, Abbakumova LN. Assessment of the severity of undifferentiated connective tissue dysplasia in children. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza. 2008;10(2):15-21. (In Russ).]
  19. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей. - СПб.: ЭЛБИ, 2009. [Kadurina TI, Gorbunova VN. Connective tissue dysplasia: a guide for doctors. Saint Petersburg: ELBI; 2009. (In Russ).]
  20. Кадурина Т.И., Аббакумова Л.Н. Алгоритм диагностики дисплазии соединительной ткани у детей // Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы. - Вып. 2 / под ред. С.Ф. Гнусаева, Т.И. Кадуриной, А.Н. Семячкиной. - М.; Тверь; СПб.: ПРЕ 100, 2010. - С. 32-40. [Kadurina TI, Abbakumova LN. Algorithm for the diagnosis of connective tissue dysplasia in children. In: Pediatricheskie aspekty displazii soedinitel’noy tkani. Dostizheniya i perspektivy: issue 2. Ed by S.F. Gnusaeva, T.I. Kadurinoy, A.N. Semyachkinoy. Moscow; Tver’; Saint Petersberg: PRE100; 2010:32-40. (In Russ).]
  21. Кадурина Т.И., Аббакумова Л.Н. Педиатрические аспекты диагностики синдрома гипермобильности суставов // Педиатрия. - 2013. - Т. 92. - № 4. - С. 46-51. [Kadurina TI, Abbakumova LN. Pediatric aspects of diagnosing joint hypermobility syndrome. Pediatriya. 2013;92(4):46-51. (In Russ).]
  22. Калаева Г.Ю., Зайцева А.Х., Хохлова О.И., и др. Клинико-функциональные проявления недифференцированной дисплазии соединительной ткани у подростков // Педиатрия. - 2012. - Т. 91. - № 2. - С. 135-139. [Kalaeva GY, Zaytseva AK, Khokhlova OI, et al. Clinical and functional manifestations of undifferentiated connective tissue dysplasia in adolescents. Pediatriya. 2012;91(2):135-139. (In Russ).]
  23. Кесова М.А. Беременность и недифференцированная дисплазия соединительной ткани: патогенез, клиника, диагностика: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. - М., 2012. [Kesova MA. Pregnancy and undifferentiated connective tissue dysplasia: pathogenesis, clinical features, diagnosis. [dissertation] Moscow; 2012.]
  24. Кильдиярова Р.Р., ред. Соединительная ткань при патологии. - Ижевск: ИГМА, 2011. [Kil’diyarova RR, ed. Connective tissue in pathology. Izhevsk: IGMA; 2011. (In Russ).]
  25. Костик И.А. Неврологические проявления дисплазии соединительной ткани у детей: Автореф. дис. … канд. мед. наук. - СПб., 2009. [Kostik IA. Neurologic manifestations of connective tissue dysplasia in children. [dissertation] Saint Petersburg; 2009. (In Russ).]
  26. Маслова Е.С. Возрастные особенности клинических проявлений синдрома гипермобильности суставов: Автореф. дис. … канд. мед. наук. - М., 2002. [Maslova ES. Age features of clinical manifestations of joint hypermobility syndrome. [dissertation]. Moscow; 2002. (In Russ).]
  27. Наследственные нарушения соединительной ткани // Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 8 (6, Приложение 5). [Hereditary connective tissue disorders. Russian recommendations. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2009;(8)(6, Prilozhenie 5). (In Russ).]
  28. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Российские рекомендации // Российский кардиологический журнал. - 2012. - № 4 (96, Приложение 1). [Heritable disorders of connective tissue in cardiology. Diagnosis and treatment. Rossiyskiy. kardiologicheskiy zhurnal. 2012;(4)(96, Prilozhenie 1). (In Russ).]
  29. Нечаева Г.И., Викторова И.А. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов. - Омск: БЛАНКОМ, 2007. [Nechaeva GI, Viktorova IA. Connective tissue dysplasia: terminology, diagnosis, patient management tactics. Omsk: BLANKOM; 2007. (In Russ).]
  30. Онищенко Е.Ф. Открытое овальное окно и инсульт в клинической практике. - СПб.: ЭЛБИ, 2005. [Onishchenko EF. Patent foramen ovale and stroke in clinical practice. Saint Petersburg: ELBI; 2005. (In Russ).]
  31. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б. Генетический взгляд на феномен сочетанных заболеваний человека // Acta naturae. - 2009. - № 3. - С. 57-63. [Puzyrev VP, Freydin MB. Genetic look at the phenomenon of human diseases combined. Acta naturae. 2009;(3:)57-63. (In Russ).]
  32. Сичинава И.В., Шишов А.Я., Белоусова Н.А. Особенности проявлений гастродуоденальной патологии у детей с дисплазией соединительной ткани // Педиатрия. - 2012. - Т. 91. - № 4. - С. 6-10. [Sichinava IV, Shishov AY, Belousova NA. Features manifestations of gastroduodenal pathology in children with connective tissue dysplasia. Pediatriya. 2012;91(4:)6-10. (In Russ).]
  33. Суменко В.В. Синдром недифференцированной соединительнотканной дисплазии в популяции детей и подростков: Автореф. дис. … канд. мед. наук. - Оренбург, 2000. [Sumenko VV. Undifferentiated connective tissue dysplasia syndrome in the population of children and adolescents. [dissertation]. Orenburg; 2000. (In Russ).]
  34. Суменко В.В., Лебедькова С.Е., Челпаченко О.Е., Каган Н.Н. Клинико-эхографические особенности состояния сердечно-сосудистой системы у детей с пограничным расширением печеночных вен // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2013. - № 9(158). - С. 123-127. [Sumenko VV, Lebed’kova SE, Chelpachenko OE, Kagan NN. Clinical and sonographic features of the cardiovascular system in children with borderline extension of the hepatic veins. Vestnik Orenburgskogo gosudarstvennogo universiteta. 2013; 9(158):123-127. (In Russ).]
  35. Чемоданов В.В., Горнаков И.С., Буланкина Е.В. Дисплазия соединительной ткани у детей. - Иваново: ИвГМА, 2004. [Chemodanov VV, Gornakov IS, Bulankina EV. Connective tissue dysplasia in children. Ivanovo: IvGMA; 2004. (In Russ).]
  36. Ягода А.В., Гладких Н.Н. Малые аномалии сердца. - Ставрополь: СтГМА, 2005. [Yagoda AV, Gladkikh NN. Small heart abnormalities. Stavropol’: StGMA; 2005. (In Russ).]
  37. Яковлев В.М. Терминология, определения с позиций клиники, классификация врожденной дисплазии соединительной ткани // Врожденные дисплазии соединительной ткани: тезисы симпозиума. - Омск: ОмГМА, 1990. - С. 3-5. [Yakovlev VM. Terminology, definitions from the standpoint clinic, classification congenital connective tissue dysplasia. In: Vrozhdennye displazii soedinitel’noy tkani: tezisy simpoziuma. Omsk: OmGMA; 1990:3-5. (In Russ).]
  38. Яковлев В.М., Нечаева Г.И. Кардиореспираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани. - Омск: ОмГМА, 1994. [Yakovlev VM, Nechaeva GI. Cardio-respiratory syndrome in connective tissue dysplasia. Omsk: OmGMA; 1994. (In Russ).]
  39. Яковлев В.М., Карпов Р.С., Белан Ю.Б. Нарушения ритма и проводимости при соединительнотканной дисплазии сердца. - Омск: Агентство курьер, 2001. [Yakovlev VM, Karpov RS, Belan YB. Rhythm and conduction disturbances in the heart connective tissue dysplasia. Omsk: Agentstvo kur’er; 2001. (In Russ).]
  40. Яковлев В.М., Карпов Р.С., Шевцова Е.В. Соединительнотканная дисплазия митрального клапана. - Томск: Сибирский издательский дом, 2004. [Yakovlev VM, Karpov RS, Shevtsova EV. Connective tissue dysplasia of the mitral valve. Tomsk: Sibirskiy izdatel’skiy dom; 2004. (In Russ).]
  41. Яковлев В.М., Глотов А.В., Ягода А.В. Иммунопатологические синдромы при наследственной дисплазии соединительной ткани. - Ставрополь: БЛАНКОМ, 2007. [Yakovlev VM, Glotov AV, Yagoda AV. Immunological syndromes of hereditary connective tissue dysplasia. Stavropol’: BLANKOM; 2007. (In Russ).]
  42. Adib H, Davies K, Grahame E, et al. Joint hypermobility syndrome in childhood. A not so benign multisystem disorder. Rheumatology (Oxford). 2005;44(6):703-704. doi: 10.1093/rheumatology/keh557.
  43. Attanasio M, Pratelli E, Porciani MC, et al. Dural ectasia and FBN1 mutation screening of 40 patients with Marfan syndrome and related disorders: role of dural ectasia for the diagnosis. Eur J Med Genet. 2013;56(7):356-360. doi: 10.1016/j.ejmg.2013. 04.006.
  44. Beighton P, Solomon L, Soskolne CL. Articular mobility in an African population. Ann Rheum Dis. 1973;32(5):413-418. doi: 10.1136/ard.32.5.413.
  45. Beighton P, De Paepe A, Danks D, еt al. International Nosology of Heritable Disorders of Connective Tissue, Berlin, 1986. Am J Med Genet. 1988;29(3):581-594. doi: 10.1002/ajmg.1320290316.
  46. Beighton P, De Paepe A, Steinmann B, et al. Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology, Villefranche, 1997. Am J Med Genet. 1998;77(1):31-37. doi: 10.1002/(SICI)1096-8628(19980428)77:1<31::AID-AJMG8>3.0.CO;2-O.
  47. Bonow R, Carabello B, Chatterjee K. ACC/AHA 2006. Guideline for the Management of Patient with Valvular Heart Disease. А report of the American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2006;48(3): e1-е 148.
  48. Castori M, Camerota F, Celletti C, et al. Ehlers-Danlos syndrome hypermobility type and the excess of affected females: possible mechanisms and perspectives. Am J Med Genet. 2010;152A(9):2406-2408. doi: 10.1002/ajmg.a.33585.
  49. De Paepe A, Devereux RB, Dietz HC, et al. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genet. 1996;62(4):417-426. doi: org/10.1002/(SICI)1096-8628(19960424)62:4<417::AID-AJMG15>3.0.CO;2-R.
  50. Everman DB, Robin NH. Hypermobility syndrome. Pediatrics in Review. 1998;19(4):111-117. doi: 10.1542/pir.19-4-111.
  51. Eberhardt R, Zwingers T, Hofmann R. DMSO in patients with active gonarthrosis. A double-blind placebo controlled phase III study. Fortschr Med. 1995;113(31):446-450.
  52. Faivre L, Collod-Beroud G, Child A, et al. Contribution of molecular analyses in diagnosing Marfan syndrome and type I fibrillinopathies: an international study of 1009 probands. J Med Genet. 2008;45(6):384-390. doi: 10.1136/jmg.2007.056382.
  53. Grahame R. Joint hypermobility and genetic collagen disorders: are they related. Arch Dis Child. 1999;80(2):188-191. doi: 10.1136/adc.80.2.188.
  54. Grahame R, Bird H, Child A. The revised (Brighton, 1998) criteria for the diagnosis of bining joint hypermobility syndrome (BJHS). J Rheumatol. 2000; 27(7):1777-1779.
  55. Grahame R. Time to take hypermobility seriously (in adults and children). Rheumatology (Oxford). 2001;40(5):485-487. doi: 10.1093/rheumato-logy/40. 5.485.
  56. Habermann CR, Weiss F, Schoder V, et al. MR evaluation of dural ectasia in Marfan syndrome: reassessment of the established criteria in children, adolescents, and young adults. Radiology. 2005;234(29):535-541. doi: 10.1148/radiol.2342031497.
  57. Jordan KM, Arden NK, Doherty M, et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003;62(12):1145-1155. doi: 10.1136/ard.2003.011742.
  58. Kasakov VI, Kadurina TI, Usmanova NM, Tomilin NV. Insertion/Deletion Polymorphism of the Angiotensin I-Converting Enzyme Gene and Its Relationship with Connective Tissue. Genetika. 2003;39(8):1136-1140.
  59. Kirk JH, Ansell BM, Bywaters EG. The hypermobility syndrome. Ann Rheum Dis. 1967; 26(5):425-427.
  60. Keer R, Grahame R. Hypermobility syndrome. Recognition and management for physiotherapists. Edinburgh, London: Butterworth Heinemann; 2003.
  61. Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010;47(7):476-485. doi: 10.1136/jmg.2009. 072785.
  62. Kono AK, Higashi M, Morisaki H, et al. Prevalence of dural ectasia in Loeys-Dietz syndrome: comparison with Marfan syndrome and normal controls. PLoS One. 2013;8(9): е 75264.
  63. Mattioli AV, Aquilina M, Oldani A, et al. Atrial septal aneurism as a cardioembolic source in adult patients with stroke and normal carotid arteries. Eur Heart J. 2001;22(3):261-268. doi: 10.1053/euhj.2001.2293.
  64. Malfait F, Hakim A.J, De Paepe A, Grahame R. The genetic basis of the joint hypermobility syndromes. Rheumatology (Oxford). 2006;45(5):502-507. doi: 10.1093/rheumatology/kei268.
  65. McCormack M, Briggs J, Hakim A, Grahame R. Joint laxity and the benign Joint Hypermobility Syndrome in Students and professional Ballet Dancers. J Rheumatol. 2004;31(1): 173-178.
  66. Pacey V, Nicholson LL, Adams RD, Munns CF. Generalized Joint Hypermobility and Risk of Lower Limb Joint Injury During Sport: A Systematic Review With Meta-Analysis. Am J Sports Med. 2010;38(7):1487-1497. doi: 10.1177/0363546510364838.
  67. Reginster J-Y. The Efficacy of Glucosamine Sulfate in Osteoarthritis: Financial and Nonfinancial Conflict of Interest. Arthritis & Rheumatism. 2007;56(7):2105-2110. doi: org/10.1002/art.22852.
  68. Simmonds JV, Keer RJ. Hypermobility and the hypermobility syndrome. Manual Therapy. 2007; 12(4):298-309. doi: 10.1016/j.math.2007.05.001.
  69. Smits-Engelsman B, Klerks M, Kirby A. Beighton score: a valid measure for generalized hypermobility in children. J of Pediatrics. 2011;158(1):119-123. doi: 10.1016/j.jpeds.2010.07.021.
  70. Veldhoen S, Stark V, Mueller GC, et al. Pediatric patients with Marfan syndrome: frequency of dural ectasia and its correlation with common cardiovascular manifestations. Rofo. 2014;186(1):61-66.
  71. Zweers M, Hakim A, Grahame R, et al. Joint Hypermobility Syndromes. The Pathophysiologic Role of Tenascin-X Gene Defects. Arthritis & Rheumatism. 2004;50(9):2742-2749. doi: 10.1002/art. 20488.
  72. OMIM - электронный каталог наследственных заболеваний Национального центра биотехнологической информации (NCBI). Оnline http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim. (дата обращения 14.08.2014). [OMIM - electronic catalog of inherited diseases of the National Center for Biotechnology Information. Оnline http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim. (data obrashhenija 14.08.2014). (In Russ).]

Views

Abstract - 1795

PDF (Russian) - 863

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2016 Abbakumova L.N., Arsentev V.G., Gnusaev S.F., Ivanova I.I., Kadurina T.I., Trisvetova E.L., Chemodanov V.V., Chuhlovina M.L.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies