Bronchial obstruction syndrome in children with connective tissue dysplasia

Full Text

Дисплазии соединительной ткани — конституциональная основа полиорганных и полисистемных нарушений, обусловленных хромосомными и генными дефектами, имеющих определенный тип наследования или возникающих из-за мутагенных влияний в фетальный период. Реализация генетических детерминант либо мало зависит от внешних условий, как в случае моногенных наследственных синдромов, либо в наибольшей степени определяется внешними условиями, как в случае несиндромных форм дисплазии соединительной ткани (ДСТ) [42].

ДСТ стали синонимом всех наследственных нарушений соединительной ткани; отсутствие четких критериев диагностики привело к тому, что их стали выявлять у 85 % обследованных. Такое положение дел связано с недостаточной информированностью, путаницей в терминологии и отсутствием единых рекомендаций в этой области. Кроме того, отечественные подходы к решению данного вопроса не вызывают интереса у зарубежных коллег, мы явно отстаем от общемировых стандартов в этой области. За последние 20 лет нет ни одной публикации из России по проблемам наследственных нарушений соединительной ткани в зарубежных научных журналах [2].

Наследственные нарушения соединительной ткани принято подразделять на две группы:

• моногенные заболевания соединительной ткани — с известным типом наследования и очерченной клинической симптоматикой: синдромы Марфана, Элерса – Данло, несовершенный остеогенез и около 256 др. [2, 9, 11, 45];
• мультифакторные формы ДСТ — генетически детерминированные состояния, характеризующиеся дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, приводящие к нарушению формообразования органов и систем, имеющие прогредиентное течение, определяющие особенности ассоциированной патологии, а также фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств [2, 11, 12, 16, 36].

ДСТ чаще всего сопровождают пороки и аномалии развития органов. Для их диагностики до недавнего времени использовались преимущественно биохимические, иммунохимические и иммунофлуоресцентные методы исследования [3]. Однако стандартные лабораторные тесты, основанные на определении продуктов распада коллагенов и белков внеклеточного матрикса, на наличии свободных аминокислот, дают лишь ориентировочные результаты и позволяют заподозрить тот или иной тип ДСТ. Точная диагностика может быть достигнута только путем идентификации мутаций в соответствующих причинных генах (коллагеновые гены или гены белков внеклеточного матрикса) [3, 27]. Данные методы весьма дорогостоящи и не являются стандартом диагностики. Генетический анализ не позволяет классифицировать ДСТ. В клинической медицине большое внимание уделяется описанию и систематизации фенотипических признаков [6, 7, 10, 13, 36]. Существующие методы диагностики направлены прежде всего на выявление определенных симптомов и синдромов, в основе которых лежат оценка фенотипических проявлений по балльной системе или результаты инструментальных методов исследования.

К настоящему времени предложено несколько методик диагностики ДСТ, среди которых наиболее признанными и распространенными являются метод Т. Милковска-Димитровой и А. Каркашова (1987), применяемый для скрининг-диагностики; Л.Н. Аббакумовой (2006) и Т.И. Кадуриной и таблица диагностических признаков, разработанная В.Г. Арсентьевым (2013), применяемые также для балльной оценки степени выраженности ДСТ [2, 15, 34, 36]. У современных исследователей есть интерес к выявлению ДСТ путем анкетирования родителей пациентов для более широкого охвата изучения их распространенности [32].

Данные исследований свидетельствуют, что встречаемость коррелирует с возрастом обследованных [27, 37]. Минимальны проявления фенотипических признаков в младенческом возрасте, по мере роста и развития количество их увеличивается. Существует мнение, что окончательный диагноз ДСТ может быть выставлен только после взросления пациента [10, 13, 18]. Актуален поиск ранних (в том числе метаболических) маркеров риска формирования различных заболеваний у детей с ДСТ [26], факторов, как генетических, так и средовых, предрасполагающих к их развитию.

Можно лишь предполагать, что частота выявления ДСТ значительна, а статистические результаты во многом зависят от используемых методологических подходов и технической оснащенности медицинских организаций. Считается, что у лиц подросткового возраста отдельные признаки ДСТ могут встречаться с частотой от 14 до 85 %. В зарубежной литературе ДСТ описывают как частое явление среди детей, насчитывающее 8–39 % детей школьного возраста. Разброс данных обусловлен нечеткостью учитываемых фенотипических признаков, отсутствием комплексного подхода к осмыслению проблемы [9, 12, 13, 38].

Одно из проявлений ДСТ — деформация грудной клетки, торакодиафрагмальный синдром: изменения пространственного положения тела в сагиттальной и горизонтальной плоскостях, а также сложные многоосные нарушения. Каждое из них по-своему влияет на физиологические параметры функциональных систем и на состояние здоровья ребенка в целом [30, 39]. С 5–6 лет появляются деформации грудной клетки и позвоночного столба, формируется торакодиафрагмальный синдром с уменьшением объемов плевральных полостей, легких, сердца, смещение и ротация крупных кардиальных сосудов, трахеи и бронхов. При этом отмечается нарушение функции дыхательной мускулатуры с редукцией движения диафрагмы. Трахеобронхиальная дискинезия, обусловленная диспластикозависимыми изменениями структуры бронхиального дерева, формирование буллезной эмфиземы, рецидивирующие пневмотораксы уменьшают сосудистое ложе легких. Повышается давление в легочной артерии до 24–29 мм рт. ст. [23–25, 39, 43, 44].

Болезни соединительной ткани также становятся причиной вторичного спонтанного пневмоторакса. Так, частота его возникновения при синдроме Марфана составляет 4–16 %, что реже в сравнении с синдромом Элерса – Данло при общей частоте поражения дыхательной системы от 10 до 12 % [16]. Основной причиной развития спонтанного пневмоторакса при данных синдромах является деструкция межальвеолярных перемычек, увеличение растяжимости бронхов и альвеол и формирование булл под действием повышенного внутриальвеолярного давления [22, 23].

При анализе клинических проявлений ДСТ всеми авторами был выявлен полиорганный характер изменений. Наиболее часто наблюдалось поражение опорно-двигательного аппарата (нарушение осанки — у 52,7 %, сколиоз — у 39,8 %, плоскостопие — у 37,6 %, деформация грудной клетки — у 17,2 %). Влияние нарушений осанки на исследуемые компоненты физического развития проявляется большей длиной тела у детей с плоской и кругло-вогнутой спиной [13, 17].

Бронхиальная астма на фоне ДСТ чаще сочетается с другой аллергической патологией и характеризуется наследственной отягощенностью по данным заболеваниям и более высокими показателями иммуноглобулина Е (IgE) — 484,0 МЕ/л (158,0–700,0 МЕ/л); в качестве триггера наиболее часто выступают острые респираторные инфекции и физическая нагрузка. Острый бронхит у пациентов с соединительнотканной дисплазией достоверно чаще сопровождается синдромом бронхиальной обструкции, зачастую принимая рецидивирующий характер течения и требуя стационарного лечения [1, 28, 29, 35, 39, 41, 42]. Как правило, бронхолегочная патология (от 10 до 40 % при синдроме Элерса – Данло и 44 % при синдроме Марфана) сопровождается значительным повышением в крови IgE и сочетается с крапивницей, ринитом, отеком Квинке, атопическим дерматитом, проявляется практически только у больных школьного возраста [14, 44].

Установлено, что при ДСТ основные ранние клинические проявления бронхолегочного синдрома — это сочетание низкой толерантности к физической нагрузке, легочной гиперинфляции, слабости дыхательных мышц с формированием в дальнейшем легочной гипертензии [33]. У пациентов на фоне ДСТ имеет место легочная гиперинфляция, которая на фоне нормальных значений бронхиального сопротивления может быть обусловлена слабостью дыхательной мускулатуры и снижением эластичности легких [33]. Вертеброгенный, торакодиафрагмальный синдромы преобладают у детей с бронхиальной астмой на фоне ДСТ, при этом тяжелое, неконтролируемое течение заболевания сопряжено с недостаточностью питания, сколиозом, синдромом гипермобильности суставов, астеническим телосложением, искривлением носовой перегородки [4, 5]. З.В. Нестеренко отмечает тесную связь между клиническим течением бронхиальной астмы и ДСТ [20–22].

Воронкообразная деформация грудной клетки встречается чаще, чем килевидная. Первые признаки деформаций грудной клетки выявляются в 5–6-летнем возрасте, в дальнейшем они прогрессируют, окончательно формируясь к 10–12 годам. В этом же возрасте происходят корригированные изменения позвоночника. В дальнейшем позвоночные деформации прогрессируют и становятся фиксированными. Такие сложные сочетания изменений позвоночника и грудной клетки приводят к нарушению хода ребер, высоты стояния диафрагмы с ограничением ее экскурсии, гиперфункции мышц грудной клетки [9, 12].

Выявлены нарушения механической активности легких у лиц призывного возраста с ДСТ: снижение общей работы дыхания, увеличение статической и динамической растяжимости легочной ткани при повышении общего неэластического сопротивления за счет тканевого трения на выдохе, что, вероятно, обусловлено развитием в легочной ткани очаговых фиброзных изменений в легких и происходит за счет снижения эластической тяги легких [11].

При наличии бронхообструктивного синдрома бронхофонографические данные могут различаться в зависимости от клинического варианта обструкции. При бронхоспастическом варианте имеет место наибольшее возрастание акустической работы дыхания в высокочастотном диапазоне, указывающее на обструкцию дистальных отделов респираторного тракта. Для гиперкринического варианта, более свойственного детям с ДСТ, характерно значительное повышение всех паттернов, что свидетельствует о распространенном патологическом процессе в бронхиальном дереве, а более выраженная акустическая работа в низкочастотном спектре указывает на «проксимальный» характер обструкции. Даже в период клинического выздоровления у ряда детей с ДСТ сохраняется повышенный уровень акустической работы дыхания в низкочастотном диапазоне, что позволяет заподозрить у них трахеобронхиальную дисплазию. Это определяет необходимость дальнейшего углубленного обследования этих детей в условиях специализированного стационара. Бронхофонографию следует использовать и при подборе бронхолитической терапии, выполняя исследование до и после ингаляций бронхолитических средств [35].

Пациенты с атопической формой бронхиальной астмы предрасположены к персистирующему течению внутриклеточных инфекций, обусловливающих более тяжелое течение неспецифических воспалительных заболеваний легких и формирование обострений хронической бронхолегочной патологии, что приводит к образованию бронхоэктазов, пневмосклероза или развитию деформирующего бронхита. По данным бронхоскопии, в 3–15 % случаев основной причиной бронхоэктазов являются пороки развития дыхательных путей [31, 40, 43, 44].

У пациентов с ДСТ отчетливо представлены коморбидные состояния с вовлечением одновременно нескольких органов и систем; ошибочная диагностика в такой ситуации, отсутствие направленного лечения, полипрагмазия, возникновение осложнений, формирование инвалидности вызывают необходимость раннего выявления ДСТ [19, 22].

Склонность к формированию обструктивных нарушений, наличие гиперреактивности бронхов при ДСТ отмечены многими авторами. Ряд из них описывает симптомы гипоксического состояния у детей с ДСТ: усталость, быстрая утомляемость, низкая переносимость физических нагрузок, бледность кожных покровов, мышечная гипотония, головная боль [39]. Дети с ДСТ относились к группе часто болеющих в 2 раза (p < 0,01) чаще своих сверстников, не имеющих признаков изменений соединительной ткани [28, 29, 35].

У детей с ДСТ имеются признаки дисбаланса в системе противовоспалительных цитокинов на фоне повышенной экспрессии ряда ростовых факторов, что свидетельствует о напряженности иммунных реакций и необходимо учитывать при разработке лечебной тактики для различных форм патологии, сочетающихся с ДСТ [8].

ДСТ характеризуется множеством фенотипических признаков, у одного пациента может быть несколько проявлений этой патологии. ДСТ имеет благоприятный прогноз при условии своевременной диагностики и правильного лечения. При проведении первичного скрининга признаки ДСТ встречаются чаще, чем выносятся в диагноз. Фенотипические маркеры у детей с рецидивирующим бронхообструктивным синдромом целесообразно рассматривать как качественно новый фактор, требующий особых подходов к диагностике, лечению, реабилитации и прогнозу затяжных и хронических заболеваний бронхолегочной системы. Знание врачом-педиатром особенностей клинических проявлений, диагностических критериев и тактики наблюдения пациентов на этапе оказания первичной медико-санитарной помощи поможет предотвратить или замедлить формирование серьезной патологии внутренних органов, в том числе со стороны дыхательной системы, а также избежать отягощенного течения имеющейся патологии у детей с ДСТ и улучшить качество жизни пациентов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors' contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

About the authors

Anastasia A. Tsymbal

K.A. Rauhfus Children’s City Multidisciplinary Clinical Specialized Center of High Medical Technologies; Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: tsymbal.anastasi@gmail.com
SPIN-code: 7484-2225

Head of the Reception Department; Postgraduate Student

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Vadim G. Arsentev

Kirov Military Medical Academy

Email: rainman63@mail.ru
SPIN-code: 1186-9388

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Head of the Department of Children's Diseases

Russian Federation, Saint Petersburg

Aleksandr M. Shabalov

Kirov Military Medical Academy

Email: shabalov2007@yandex.ru
SPIN-code: 1686-0639

MD, PhD, Associate Professor, Senior Lecturer of the Department of Children's Diseases

Russian Federation, Saint Petersburg

Nikolai P. Shabalov

Kirov Military Medical Academy

Email: npshabalov@yandex.ru
SPIN-code: 6578-7534

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor of the Childhood Illness Department

Russian Federation, Saint Petersburg

Mariya A. Pakhomova

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: scrcenter@mail.ru
SPIN-code: 3168-2170

Senior Researcher, Research Center

Russian Federation, Saint Petersburg

Ivan E. Vasil'yev

Kirov Military Medical Academy

Email: n3553ya@yandex.ru

Clinical Resident at the Department of Children's Diseases

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files