Cerebral edema and cognitive dysfunction: pathophysiological interconnections in diabetic ketoacidosis in childhood

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Заболеваемость сахарным диабетом 1-го типа (СД1) у детей и подростков увеличивается по всему миру [2]. Постоянный рост данной эндокринопатии, особенно среди детей раннего возраста, приводит к увеличению острых и хронических осложнений этого заболевания [41]. Диабетический кетоацидоз (ДКА) — одно из самых распространенных осложнений СД1, с высоким процентом госпитализаций и смертностью [1, 2, 8, 14, 24, 35, 41]. Считается, что наибольшему риску развития ДКА подвергаются дети в возрасте до 4 лет, из семей, в анамнезе которых не было СД1, семей с низким социальным доходом, а также детей, чьи родители имеют меньший доступ к первичной медицинской помощи [41]. ДКА может возникнуть как на фоне впервые выявленной формы СД1, так и на фоне длительного течения заболевания, например из-за несоблюдения режима введения инсулина [7, 14, 35]. Согласно данным современной статистики, среди детей с впервые выявленным СД1 ДКА регистрируется в 25–80 % случаев [14, 23, 35, 38, 41], а у детей на фоне длительного течения — в 1–10 % [46].

Около 30 % случаев ДКА в педиатрической практике можно отнести к СД 2-го типа (СД2) [13]. Основным клиническим отличием ДКА при СД2 является меньшая степень ацидоза и отсутствие гиперкалиемии [13]. ДКА также может развиться в контексте впервые диагностированного СД2, вызванного нарушением секреции или действия инсулина, или у детей и подростков с неконтролируемым СД2, также известным как «СД2, склонный к кетозу» [8].

Согласно рекомендациям Международного общества по борьбе с диабетом у детей и подростков (ISPAD), ДКА характеризуется биохимической триадой: 1) гипергликемия (глюкоза в сыворотке крови >11 ммоль/л или >200 мг/дл); 2) кетонемия (концентрация β-гидроксибутирата >3,0 ммоль/дл) и/или умеренная или выраженная кетонурия и 3) метаболическая ацидемия (венозный pH <7,3 и/или бикарбонат <18 ммоль/л) [13, 17].

ДКА возникает преимущественно в дебюте СД1 в результате абсолютной или относительной недостаточности инсулина из-за аутоиммунного разрушения β-клеток поджелудочной железы и сопутствующего повышения уровня контррегуляторных гормонов, таких как глюкагон, гормон роста, катехоламины и кортизол [23, 35]. Инсулиновая недостаточность и повышение количества контррегуляторных гормонов приводят к увеличению выработки глюкозы печенью и почками посредством глюконеогенеза и гликогенолиза, а также к снижению периферической утилизации глюкозы [1, 23]. В результате этого возникают гипергликемия, гиперосмолярность, усиление липолиза и кетогенеза [23, 35]. Относительная или абсолютная нехватка инсулина приводит к переходу от производства энергии за счет глюкозы к исключительному использованию жирных кислот [24]. В качестве конечных продуктов метаболизма жирных кислот в большом количестве образуются органические кислоты, в основном кетоновые тела, вызывая метаболический ацидоз [24].

В патофизиологии ДКА при СД1 также могут лежать окислительный стресс (ОС), метаболические и иммунологические нарушения регуляции, которые приводят к нарушениям работы гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и головного мозга (ГМ) [21, 40].

У 10–25 % больных детей после перенесенного ДКА могут отмечаться когнитивные нарушения различной степени тяжести [5]. Было показано, что дети и подростки с СД1, у которых в анамнезе был ДКА, имели худшую когнитивную функцию по сравнению с группой соответствующего возраста без ДКА в анамнезе [15]. Согласно данным других авторов, у детей с СД1 через 2–4 нед. после перенесенного ДКА имелись достоверные мнестические расстройства [38]. M.A. Cato и соавт. [6] сообщили о корреляционной связи между нарушением обучения и памяти даже спустя 2 года после первого эпизода ДКА [6]. Известно, что ДКА вызывает морфологические и функциональные изменения ГМ, которые связаны с неблагоприятными нейрокогнитивными исходами [20, 37]. Патогенетические механизмы возникновения КД при ДКА в детском возрасте остаются до конца не выясненными, однако одной из ведущих причиной может рассматриваться отек головного мозга (ОГМ) [33].

В данном обзоре рассматриваются патофизиологические механизмы взаимодействия между ОГМ и КД у детей на фоне ДКА.

ОТЕК ГОЛОВНОГО МОЗГА КАК ТЯЖЕЛОЕ ОСЛОЖНЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОГО КЕТОАЦИДОЗА

ОГМ — это редкое, но потенциально смертельное осложнение ДКА у детей с СД1 [1, 5, 18]. Частота клинического ОГМ у детей с ДКА оценивается в 0,7–1 : 100 и выше в группах риска, таких как дети <5 лет, у которых ДКА является первым симптомом СД1, с длительной гипергликемией в анамнезе, высокой концентрацией азота мочевины в крови, метаболическим ацидозом и низким парциальным давлением углекислого газа (pCO₂) [5, 16, 45]. Частота субклинического ОГМ может быть гораздо выше [45].

Среди основных патофизиологических звеньев ОГМ у детей на фоне ДКА выделяют нарушение функции клеточных мембран, отек астроцитов, нарушение проницаемости гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) [1]. Немаловажную роль также может играть гиперкапния и нарушение осмотического давления [1]. Выделяют три основные патофизиологические формы ОГМ при ДКА [18, 30, 32].

1. Вазогенный ОГМ, наиболее распространенная форма, возникает в результате нарушения ГЭБ [30, 32]. При нарушении проницаемости ГЭБ ионы и белки свободно поступают во внесосудистое пространство, что вызывает осмотический приток жидкости в интерстицию головного мозга (ГМ ) [30, 32].
2. Клеточный или цитотоксический ОГМ часто возникает в течение нескольких минут и поражает глиальные, нейрональные и эндотелиальные клетки ГМ [30, 32]. При цитотоксическом ОГМ в клетках отсутствуют механизмы гемостаза [30, 32].
3. Интерстициальный ОГМ возникает в результате оттока спинномозговой жидкости из внутрижелудочкового пространства в интерстициальные области ГМ [30, 32].

Исследования показали, что возникновение и развитие ОГМ связано с аномальной структурой и функцией нейронов, приводящей к долговременному когнитивному дефициту [47]. Мнестические расстройства при ОГМ варьируются от легких до тяжелых когнитивных нарушений [32].

КОМПОНЕНТЫ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ ОТЕКОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА И КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОМ КЕТОАЦИДОЗЕ

Гипоксия

Давно известно, что воздействие гипоксии приводит к ОГМ с последующими мнестическими расстройствами [27]. Например, гипоксия может привести к нарушению нескольких когнитивных функций, таких как внимание, обучение и память, снижение исполнительных функций, при этом выраженность когнитивного дефицита коррелирует с длительностью и степенью гипоксии [44]. Показано, что повреждение ГМ, вызванное ДКА, имеет несколько общих черт с классическим гипоксически-ишемическим повреждением ГМ [18]. Описание патологоанатомических результатов у детей, умерших от ОГМ, который был связан с ДКА, показали признаки, указывающие на ишемию ГМ [18]. Исследования на крысах с некупируемым ДКА продемонстрировали нарушения в выработке церебральных метаболитов, обычно возникающие после гипоксии, включая низкий внутриклеточный pH, повышенный уровень лактата и снижение уровня высокоэнергетических фосфатов [18]. В обзоре исследований компьютерной томографии детей с ДКА исследователи обнаружили очаговое повреждение ГМ у 22 % пациентов, с преимущественным поражением мезиальных базальных ганглий и таламуса, периакведуктального серого вещества и дорсальных ядер моста [31]. Эти изменения были обнаружены исключительно у детей, у которых нарушения памяти появились в течение нескольких часов после перенесенного ДКА, и авторы пришли к выводу, что они были вызваны именно гипоксией [31]. Помимо этого, ГМ имеет высокую потребность в аденозинтрифосфате и более восприимчив к гипоксическим повреждениям, что является доказательством того, что гипоксия может играть роль в раннем развитии церебральной дисфункции у детей с ДКА [3]. Постепенное снижение потребления кислорода ГМ, даже при сохраненном мозговом кровотоке, было связано со снижением когнитивного функционирования при ДКА [3].

Церебральная гипоперфузия и реперфузия

Церебральная гипоперфузия относится к недостаточной перфузии ГМ и рассматривается как основной фактор сосудистой мозговой патологии и клинических проявлений КД [36]. Снижение мозгового кровотока при ОГМ происходит в критически важных для когнитивных функций областях (например, в гиппокампе) [28, 36]. У грызунов экспериментальная церебральная гипоперфузия вызывает митохондриальную дисфункцию и ингибирование синтеза белков, что может нарушить баланс антиоксидантаз и активных форм кислорода (АФК) и вызвать окислительное повреждение нейронов [26]. В то же время окислительное повреждение эндотелиальных клеток сосудов, глии и нейронов нарушает функцию сосудов и нейрососудистую связь, что может привести к образованию порочного круга дальнейшего снижения перфузии ГМ [26]. Обезвоживание на фоне ДКА приводит к сужению внеклеточного пространства, гемоконцентрации и повышению вязкости крови, что может способствовать гипоперфузии ГМ и цитотоксическому повреждению нейронов [3]. Гипервентиляция, компенсаторный механизм метаболического ацидоза, приводят к снижению парциального давления углекислого газа в артериальной крови (PaCO₂) и повышению внеклеточного рН ГМ, что приводит к сужению церебральных сосудов и способствует церебральной гипоперфузии при ДКА [3]. В экспериментах на животных показано, что скорость мозгового кровотока значительно снижается в условиях некупируемого ДКА и напрямую изменяется в зависимости от уровня PaCO₂ [18]. Гипергликемия и гиперкетонемия на фоне ДКА также вызывают снижение скорости мозгового кровотока, что способствует формированию КД на фоне ОГМ [16].

Ишемически-реперфузионное повреждение ГМ представляет собой острое нарушение мозгового кровообращения, которое приводит к необратимому повреждению ГМ [49]. Когнитивные нарушения, вызванные ишемией/реперфузией ГМ, имеют серьезные и длительные клинические проявления [43]. Было высказано предположение, что реперфузия областей ГМ во время ДКА усугубляет церебральное повреждение посредством различных механизмов, включая нарушение ГЭБ [42].

Высвобождение вазоактивных веществ и индукция воспаления

Вазоактивные вещества, такие как аквапорины, матриксные металлопротеиназы и вазоактивные воспалительные агенты, являются потенциальными медиаторами ОГМ [9]. Например, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) индуцирует пролиферацию и миграцию сосудистых эндотелиальных клеток в различных тканях, включая ГМ, и его концентрация увеличивается на фоне ОГМ [30]. Гипергликемия и гиперкетонемия на фоне ДКА связаны с высвобождением вазоактивных веществ, в том числе молекул адгезии и фактора роста эндотелия сосудов, которые оказывают прямое и негативное воздействие на ГЭБ, способствуя повышению проницаемости сосудов ГМ [3]. Арахидоновая кислота, высвобождаемая во внеклеточную среду во время повреждения паренхимы вследствие церебральной гипоксии, участвует в индукции проницаемости капилляров у детей с ДКА [3].

При ДКА повреждение ГМ, включая ОГМ, вызывается интерлейкином 1 (IL-1) [10]. IL-1 высвобождается внутриклеточными белковыми комплексами, называемыми инфламмасомами, в ответ на осмотический эффект высоких концентраций глюкозы, характерный для ДКА [11]. IL-1 вызывает повреждение ГМ путем образования ОГМ в результате экстравазации плазмы крови через негерметичные межклеточные соединения путем вытеснения белков плотных соединений и разрушения цитоскелета, что было ранее продемонстрировано на модели повреждения ГЭБ человека in vitro [48]. IL-1 может вызывать длительный спазм сосудов ГМ [12].

Острая гипергликемия

Острая гипергликемия может вызвать повреждение нейронов ГМ, увеличивая риск снижения когнитивных функций [19]. Потенциальные механизмы, лежащие в основе КД, вызванной гипергликемией, включают апоптоз, ОС, нарушение нейрональной передачи сигналов инсулина, нейровоспаление и синаптическую дисфункцию [19]. Данные исследований на животных и людях демонстрируют достоверную связь между гипергликемией и ухудшением гипоксически-ишемического повреждения ГМ [18]. В исследованиях ОГМ на животных острая гипергликемия была связана с отложением нейтрофилов в ишемизированной ткани и накоплением лактата [18]. Кроме этого, гипергликемия связана с нарушением функции эндотелия сосудов, приводящим к уменьшению вазодилатации, а также со снижением мозгового кровотока, которые могут способствовать ишемии ГМ [18].

Острая гипергликемия усиливает повреждение ГМ посредством ряда механизмов, включая выработку осмолитов (таких как сорбит), индукцию церебрального ацидоза, снижение мозгового кровотока и накопление лактата и глутамата [3]. При экспериментальной модели ДКА воздействие гипергликемии было связано с усилением неокортикального накопления внеклеточного глутамата во время ишемии, что усиливало повреждение нейронов в ГМ [3]. Можно предположить, что повышенные концентрации церебрального глутамата (или повышенная чувствительность рецепторов NMDA к глутамату), вызванные гипергликемией и гипоксией, могут способствовать цитотоксическому повреждению нейронов и нарастанию КД у детей после перенесенного ДКА за счет процессов эксайтоксичности [3].

Оксидативный стресс

На сегодняшний день связь между ОС и КД уже не вызывает сомнений [4]. АФК могут вызывать повреждение липидов и белков в плазматической мембране нейронов и глиальных клетках ГМ и нарушать ионные и осмотические градиенты, что приводит к поглощению клеточной воды и ОГМ [25]. При ДКА гипергликемия, кетонемия и метаболический ацидоз еще больше усиливают ОС, который может играть значительную роль в развитии воспаления сосудов ГМ [34]. Было обнаружено, что у детей с ДКА в исходном состоянии и в течение нескольких часов после начала лечения наблюдаются повышенные концентрации в плазме 3-дезоксиглюкозона (3-ДГ), предшественника конечных продуктов гликирования [3]. Увеличение концентрации 3-ДГ вызвано острой гипергликемией, кетоновыми телами и перекисным окислением липидов (ПОЛ), связано с образованием АФК и инактивацией антиоксидантных ферментов, что усугубляет КД [3]. Другие исследования также показали увеличение ПОЛ и снижение антиоксидантных витаминов С и Е до и во время ДКА у детей [3]. Помимо клеточного повреждения ПОЛ АФК участвуют в дисфункции эндотелиальных мембран на уровне ГЭБ, что усиливает вазогенное повреждение ГМ [3]. Активация мембраноатакующего комплекса (C5b-C9), который активируется у пациентов с ДКА до начала лечения, также связана с индукцией повреждения нейронов [22].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Когнитивная дисфункция, возникающая в результате ОГМ при ДКА, имеет сложную, мультифакторную патофизиологическую модель развития. Сложно сказать, какой именно из описанных механизмов формирования когнитивных нарушений на фоне ОГМ занимает лидирующие позиции, вполне возможно, что данные патофизиологические процессы являются звеньями одной цепи. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на выявление патогенетических механизмов развития когнитивной дисфункции при ОГМ в рамках ДКА в педиатрической практике.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFO

Competing interests. The author declares that he has no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

About the authors

Yuri V. Bykov

Author for correspondence.
Email: yubykov@gmail.com
SPIN-code: 8201-6023

MD, PhD, Assistant Professor of the Department of Anesthesiology and Intensive Care with a Course of Additional Professional Education

References

Supplementary files