Hyperekplexia. Clinical observation

M. Y. Fomina; Фомина М. Ю.; T. V. Melashenko; Мелашенко Т. В.; A. B. Palchik; Пальчик А. Б.; O. I. Pavlova; Павлова О. И.; D. A. Malekov; Малеков Д. А.

doi:10.17816/PED12483-88

Гиперэкплексия. Клиническое наблюдение

Авторы: Фомина М.Ю.¹, Мелашенко Т.В.¹, Пальчик А.Б.¹, Павлова О.И.¹, Малеков Д.А.¹
Учреждения:
1. Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Выпуск: Том 12, № 4 (2021)
Страницы: 83-88
Раздел: Клинический случай
URL: https://journals.eco-vector.com/pediatr/article/view/90075
DOI: https://doi.org/10.17816/PED12483-88
ID: 90075

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ
Доступ закрыт

Доступ предоставлен
Доступ закрыт

Только для подписчиков

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Дифференциальный диагноз пароксизмальных состояний, а также нарушений мышечного тонуса (гипертонуса) в неонатальном периоде и у детей раннего возраста достаточно сложен. Различные состояния нервной системы у новорожденных бывают транзиторными и перманентными, оптимальными и субоптимальными, нормальными и патологическими. Среди них можно упомянуть неэпилептические пароксизмальные состояния раннего детского возраста, которым в некоторых случаях сопутствуют двигательные нарушения, проявляющиеся чрезмерным повышением тонуса конечностей у новорожденных. Это патологическое состояние мышечного тонуса в англоязычной литературе обозначают термином stiffness baby (cиндром «ригидного» или «скованного» младенца). Неонатальный патологический мышечный гипертонус, в отличие от физиологического мышечного гипертонуса новорожденного, — достаточно редкое состояние. В статье приведены данные литературы и описание клинического наблюдения пациента с гиперэкплексией. Гиперэкплексия — это редкое пароксизмальное расстройство движения у детей раннего возраста. Рассмотрены основные клинические варианты заболевания, способы диагностики и коррекции, основные мутации, с которыми ассоциировано данное состояние. Представлено описание собственного клинического наблюдения пациента раннего возраста с гиперэкплексией, ее клиническая картина, особенности пароксизмальных состояний и терапии, данные нейровизуализации, электроэнцефалографических феноменов, регистрируемых у пациента, и генетического тестирования, подтвердившего диагноз неэпилептических пароксизмальных расстройств. У ребенка выявлена мутация в гене ATAD1, ассоциированная с гиперэкплексией 4-го типа (618011).

Ключевые слова

гиперэкплексия, неэпилептические пароксизмальные состояния, новорожденные

Полный текст

Неэпилептические пароксизмальные расстройства — гетерогенная группа неврологических расстройств, доброкачественных по своей природе, вызывающих диагностические трудности у клиницистов, в связи со сходством их проявлений с эпилептическими приступами. Основной проблемой остается выявление и установление диагноза неэпилептических пароксизмальных состояний детства [1, 2]. Выявлены варианты генетических синдромов, ассоциированных с данной патологией. Среди них известны гиперэкплексия, энцефалопатии, вызванные мутациями генов BRATI, GRIA4. Выявлена также мутация гена ATAD1, описанная как возможная причина персистирующего неонатального патологического гипертонуса [12, 15]. Гиперэкплексия (ГЭ), согласно классификации имитаторов эпилепсии, относится к пароксизмальным расстройствам движения. Это редкое расстройство, наблюдаемое у новорожденных и детей грудного возраста, характеризуется чрезмерным startle-рефлексом (от англ. startle — испуг) в ответ на звуковые, соматосенсорные или зрительные стимулы, ведущие к тонической ригидности и генерализованной гиперрефлексии, что может вызывать апноэ и трудности при вскармливании [1, 7, 13]. Расстройство нередко сопровождается ночным миоклонусом. Заболевание, как правило, имеет аутосомно-доминантный тип наследования, с полной пенетрантностью и вариабельной экспрессией [11]. В основе чаще всего лежит мутация аргинина в 271-м положении, трасформирующая β-аланин и туарин на рецепторе глицерина из агонистов в конкурентных антагонистов (ген GLRA1). Эти изменения влияют на проводимость хлоридов через α-1-субъединицу ингибирующих рецепторов глицина в каудальной области ретикулярной формации моста, что приводит к перевозбуждению нейронов за счет ослабления глицинергического ингибирующего влияния [5, 8]. Однако за годы исследований были обнаружены новые гены, ответственные за развитие ГЭ: GLRB, SLC6A5, GPHN, ARHGEF9 и др. [9]. Встречаются также спорадические случаи [6, 10].

Среди неэпилептических пароксизмальных расстройств движений, так называемых имитаторов эпилепсии, феномен гиперэкплексии наиболее характерен для новорожденных и детей грудного возраста.

Основное клиническое проявление гиперэкплексии — startle-рефлекс, который представляет собой непроизвольные двусторонние симметричные движения мышц лица и тела в виде гримасничанья, моргания, отведения рук, сжимания кистей в кулак, сгибания шеи и туловища, бедер и коленей. Некоторые авторы startle-рефлекс описывают как рефлекс «испуга», рефлекс «ответа на неожиданный раздражитель». В норме startle-рефлекс определяется у плода и у здоровых новорожденных в ответ на звуковые стимулы, с последующей быстрой адаптацией, и присутствует в различной степени выраженности на протяжении всей жизни. В онтогенезе человека startle-реакция формируется на 8-й неделе гестации. Startle-синдромы целесообразно разделять на три основные категории: ГЭ и схожие с ним клинические состояния, стимул-индуцированные состояния (как эпилептические, так и неэпилептические), а также нейропсихиатрические расстройства, сопровождающиеся стимул-зависимыми патологическими ответными реакциями. При гиперэкплексии физиологический рефлекс многократно усилен, мешает нормальной активности и может провоцироваться различными неожиданными стимулами — тактильными, звуковыми, визуальными [3, 13].

Различают большую и малую формы ГЭ, в зависимости от сроков дебюта, наличия и выраженности основных симптомов. При малой форме ГЭ наблюдается только чрезмерный startle-рефлекс. Триаду симптомов, лежащих в основе большой формы ГЭ, составляют врожденная генерализованная скованность, чрезмерная «пугливость», и ригидность мышц во время испуга; нередко наблюдается также ночной миоклонус. В старшем возрасте чрезмерный startle-ответ выражается в скованности и внезапных падениях [7].

Младенцы с большой формой ГЭ находятся в группе высокого риска синдрома внезапной смерти. Механизм данного состояния при ГЭ заключается в возникновении обструктивного апноэ, обусловленного орофарингеальной дискоординацией, с последующей аспирацией во время кормления, или же — в возникновении центрального апноэ, связанного с дисфункцией ствола мозга [1, 2].

Типичным триггером ГЭ является легкое постукивание по переносице ребенка, что вызывает или усиливает мышечную ригидность. Напротив, маневр, предложенный F. Vigevano, является приемом, способным купировать скованность, и даже спасти жизнь ребенка в случае, если развилось затяжное апноэ. Он заключается в форсированном и одновременном сгибании головы и ног, что в большинстве случаев прерывает пароксизм и приводит к восстановлению спонтанного дыхания [14].

Обследование ребенка с ГЭ должно включать клинические, электрофизиологические, молекулярно-генетические и нейровизуализационные методы в связи со сходством данного состояния с церебральным параличом, младенческими формами эпилепсии, миоклоническими и атактическими синдромами и, как следствие, ошибочной его интерпретацией [1, 2, 4].

Интериктальная электроэнцефалограмма у детей с ГЭ не выявляет патологических паттернов. В иктальной электроэнцефалограмме, как правило, регистрируются двигательные артефакты, за которыми следует участок замедления, клинически соответствующий апноэ.

Картина нейровизуализации у детей в ГЭ неспецифическая; в большинстве случаев структурных изменений вещества мозга не обнаруживают. Лечение ГЭ зависит от формы. Малые формы обычно не требуют назначения медикаментозной терапии. В отличие от многих других неэпилептических пароксизмальных состояниях при «большой» форме ГЭ лечение необходимо, в том числе с применением антиконвульсантов. Препаратом выбора в лечении «большой» формы ГЭ является клоназепам — агонист ГАМК-рецепторов, используемый в дозах 0,03–0,2 мг/кг в сутки [2, 3]. Препарат снижает проявления ГЭ, однако мышечная ригидность в большинстве случаев уменьшается незначительно. Среди других препаратов, эффективных при ГЭ, следует назвать клобазам, фенобарбитал, вальпроевую кислоту и ее производные, флуоксетин. Прогноз достаточно благоприятный; при корректной терапии двигательного и когнитивного дефицита в отдаленном катамнезе не отмечается [2].

Клинический случай

Пациент, 2 мес. (дата рождения 10.02.2020), доставлен на отделение реанимации ФГБОУ ВО СПбГПМУ с диагнозом: «Гипоксическое поражение центральной нервной системы, спастический тетрапарез, дефицит массы тела 29 %, острый обструктивный бронхит». Из анамнеза известно, что ребенок родился от первой беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания, анемии, гестоза, острой респираторной вирусной инфекции (грипп). Роды первые, путем кесарева сечения. Масса при рождении 4300 г, длина тела 57 см, оценка по шкале Апгар 6/7 баллов. С рождения состояние ребенка расценено как тяжелое, обусловлено признаками дыхательной недостаточности, синдромом угнетения центральной нервной системы. По данным медицинской документации, отмечался судорожный синдром. Проводилась респираторная поддержка в режиме CPAP (от англ. constant positive airway pressure — постоянное положительное давление в дыхательных путях). На вторые сутки синдром угнетения сменился повышенной нервно-рефлекторной возбудимостью. Диагностирована пневмония, отменено энтеральное питание, назначена оксигенотерапия под кислородной палаткой, ребенок в тяжелом состоянии переведен из роддома в реанимационное отделение. Получал инфузионную терапию, Мидокалм^®, Гопантеновую кислоту, L-Карнитин. Состояние ребенка стабилизировано, однако кислородозависимость сохранялась. Аудиологический и генетический скрининг не проводили. 12.03.2020 выписан под наблюдение педиатра поликлиники по месту жительства, 24.03.2020 состояние ребенка ухудшилось, нарастали симптомы угнетения центральной нервной системы, одышка. Ребенок госпитализирован в отделение пульмонологии. В течение месяца положительной динамики не отмечено, нарастали явления спастичности. Ребенок переведен в клинику СПбГПМУ в тяжелом состоянии.

При поступлении имеются нарушения сознания, на осмотр реагировал кратковременным открыванием глаз. Взгляд не фиксировал, за предметами не следил. Отмечались псевдобульбарные нарушения (нарушено глотание, сосание). Тонус значительно повышен в экстензорных группах мышц конечностей. Движения в суставах ограничены. Сухожильные рефлексы крайне оживлены. Выявлен ряд дизонтогенетических фенотипических особенностей — одутловатое, уплощенное лицо и переносица, короткая спинка носа, «готическое» небо, язык свернут в трубочку. Широкая и короткая шея, низко посаженные деформированные ушные раковины. Грудная клетка широкая, гипертелоризм сосков, диастаз прямых мышц живота. Кисти пронированы, I пальцы приведены. Гидроцеле и пахово-мошоночная грыжа справа. Патологическая установка стоп. Ребенок осмотрен генетиком, предположительный диагноз: «Синдром Эдвардса? Сидром Пьера Робена?»

Были отмечены startle-реакции на неожиданный стимул (звук, вспышка света при проведении фотостимуляции, прикосновение). Генерализованная двигательная реакция (резкое вздрагивание) сопровождалась периодически бронхоспазмом. При динамическом наблюдении у ребенка отмечались пароксизмальные состояния в виде апноэ, миоклоний и эпизодов, напоминающих фокальные моторные приступы, приступы бронхоспазма. Проводилось мониторирование видеоэлектроэнцефалограммы в динамике, результаты которого не подтвердили эпилептический генез указанных пароксизмов (рис. 1).

Рис. 1. Иктальная электроэнцефалограмма ребенка в возрасте 3 мес. Регистрируется миографический артефакт. Эпилептических изменений нет

Fig. 1. Ictal electroencefalogpam of a child at the age of 3 months. A myographic artifact is registered. There are no epileptic changes

Магнитно-резонансная томограмма головного мозга, проведенная в возрасте 3 мес., выявила признаки задержки миелинизации, повышение магнитно-резонансного сигнала задних отделов бледного шара с двух сторон (рис. 2).

Рис. 2. Магнитно-резонансная томограмма пациента в возрасте 3 мес. Аксиальные срезы, Т1ВИ, Т2 ВИ, Flair. Выявлены признаки задержки миелинизации, симметричные на уровне перироландической области. Архитектоника борозд и извилин не изменена

Fig. 2. Magnetic resonance imaging of a patient at the age of 3 months. Axial sections, T1 VI, T2 VI, Flair. The signs of delayed myelination, were found to be symmetrical at the level of the perirolandic region. The architectonics of the furrows and convolutions have not been changed

Состояние ребенка оставалось тяжелым, отмечалось нарушение сознания, развились разгибательные контрактуры в локтевых и коленных суставах, сохранялись неэпилептические пароксизмальные состояния в виде приступов бронхоспазма и апноэ. Startle-рефлексы были резко выражены, при любом тактильном раздражении отмечались вздрагивания — генерализованные миоклонии. По мере прогрессирования неврологических нарушений отмечалось нарастание кистозно-атрофических изменений, формировалась гидроцефалия. Данные магнитно-резонансной томографии в динамике, выполненные в возрасте 4 мес. приведены на рис. 3.

Рис. 3. Магнитно-резонансная томограмма пациента в возрасте 4 мес. Аксиальные срезы, Т1ВИ, Т2 ВИ, Flair. Наблюдается отрицательная динамика в виде кистозно-атрофических изменений в больших полушариях головного мозга с формированием атрофической гидроцефалии. Появление симметричных подоболочечных скоплений в виде субдуральных гигром

Fig. 3. Magnetic resonance imaging of a patient at the age of 4 months. Axial sections, T1 VI, T2 VI, Flair. There is a negative dynamics in the form of cystic-atrophic changes in the large hemispheres of the brain with the formation of atrophic hydrocephalus. The appearance of symmetrical subshell clusters in the form of subdural hygromas

При проведении магнитно-резонансной томографии ребенку в возрасте 7 мес. выявлено умеренное нарастание степени выраженности атрофических изменений. Сформировалась билатеральная кистозная энцефаломаляция больших полушарий головного мозга, атрофическая гидроцефалия — расширение наружных и внутренних ликворных пространств. Двусторонние хронические субдуральные гематомы (гигромы) прогрессировали (рис. 4).

Рис. 4. Магнитно-резонансная томограмма пациента в возрасте 7 мес. Аксиальные срезы, Т1ВИ, Т2 ВИ, Flair. Отмечается билатеральная кистозная энцефаломаляция больших полушарий головного мозга, атрофическое расширение наружных и внутренних ликворных пространства — умеренное нарастание степени выраженности изменений. Двусторонние хронические субдуральные гематомы (гигромы) — умеренное увеличение объема жидкости

Fig. 4. Magnetic resonance imaging of a patient at the age of 7 months. Axial sections, T1 VI, T2 VI, Flair. There is a bilateral cystic encephalomalacia of the large hemispheres of the brain, atrophic expansion of the external and internal liquor spaces – a moderate increase in the severity of changes. Bilateral chronic subdural hematomas (hygromas) – a moderate increase in fluid volume

Учитывая выраженную клиническую картину повреждения головного мозга (хроническое нарушение сознания, спастичность, гипокинезия, явления ГЭ), нарастание структурных изменений головного мозга, для уточнения этиологии заболевания проведено генетическое обследование. Выполнено секвенирование экзома для определения генетических повреждений (мутаций) в ДНК, которые могут служить причиной наследственного заболевания. Выявлена мутация в гене ATAD1, ассоциированная с гиперэкплексией 4-го типа (618011). Изменение ДНК — 10:g.89514551C>A. Гиперэкплесия-4 — это аутосомно-рецессивное заболевание, дебютирующее в периоде новорожденности, фенотипические особенности которого совпадают с данными нашего пациента. Обнаружен ранее не описанный в литературе вариант в гомо/гемизиготной форме, приводящей к появлению стоп-кодона, с неясным клиническим значением. Для уточнения патогенности варианта рекомендовано обследование родителей пациента (секвенирование трио по методу Сэнгера).

Таким образом представлено клиническое наблюдение синдрома «скованного» (или «ригидного») ребенка, вызванного мутацией в гене ATAD1, который кодирует торазу, AAA + АТФазу, участвующих в контроле интернализации постсинаптического рецептора. Характерные клинические признаки, общие для всех пациентов с данным заболеванием — мышечная гипертония, отсутствие спонтанных движений, почти полное отсутствие моторного развития и феномен гиперэкплексии — наблюдались у данного ребенка. Такой фенотип характеризуется некупируемыми приступами, гипертонией и вызван биаллельными мутациями в гене BRAT1.

Заключение

Данный клинический случай может представлять практический интерес для специалистов — неврологов, неонатологов, педиатров, обращая их внимание на то, что при наличии патологического гипертонуса с пароксизмальными состояниями у младенцев прежде всего следует исключать энцефалопатию, связанную с мутацией в гене ATAD1, и детскую эпилептическую энцефалопатию — синдром ригидности и мультифокальных приступов (RMFSL), демонстрирующий сходную клиническую картину.

Дополнительная информация

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Не указан.