Biological and pathophysiological role of adiponectin

Full Text

В течение последних 20 лет было доказано, что жировая ткань является не только органом, предназначенным для «хранения» неактивной и неиспользуемой энергии, но и гормонопродуцирующей тканью [7]. Клетки жировой ткани — адипоциты — участвует в регуляции энергетического постоянства внутренней среды организма через секрецию специальных белков — адипокинов: лептина, резистина, ФНО-α, адипонектина и др. На сегодняшний день известно более 50 адипокинов, разнообразных по своей структуре и выполняющих различные функции в организме [7, 9].

Следует отметить особую роль такого адипокина, как адипонектин, также именуемого AdipoQ, ACRP30, apM1, gbp28. Он был открыт в 1995–1996 гг. сразу несколькими независимыми группами ученых [23].

Адипонектин — полипептид, состоящий из 244 аминокислот, который синтезируется и выделяется исключительно жировой тканью. В кровотоке циркулирует по меньшей мере в виде трех форм (тример, гексамер и высокомолекулярная изоформа) [19]. В среднем уровень адипонектина в крови составляет 5–20 мг/мл. Концентрация в плазме крови примерно 0,01 % от общего белка плазмы [20].

Адипонектин связывается с клеточными рецепторами AdipoR 1 и AdipoR 2. Первый находится преимущественно в поперечно-полосатой мускулатуре, действует как высокоаффинный рецептор для трехмерного адипонектина и как низкоаффинный для высокомолекулярной формы адипонектина [13]. AdipoR2 расположен в печени и эндотелиальных клетках, функционирует как низкоаффинный рецептор для высокомолекулярного изомера [19].

Ряд исследователей доказал, что некоторые гормоны и цитокины, такие как глюкокортикостероиды (ГКС), интерлейкин-6 (ИЛ-6), пролактин, тестостерон, фактор некроза опухолей-α (ФНО-α) и энергетические субстраты — циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), тормозят экспрессию гена адипонектина [24, 30]. Доказано, что гормон роста и инсулиноподобный фактор роста-1, а также ряд продуктов питания, например, белок сои, линолевая кислота, рыбий жир способствуют секреции адипонектина [7, 11].

Говоря об основном биологическом действии адипонектина, стоит отметить его направленность на инициацию систем, обеспечивающих поступление в кровоток энергетических субстратов, таких как жирные кислоты и глюкоза [1, 13]. Физиологическая роль адипонектина полностью не изучена, но на данный момент известно, что он обладает антиатерогенным эффектом, противовоспалительными свойствами, регулирует метаболизм липопротеинов, богатых триглицеридами [7].

Немаловажную роль в развитии ожирения играют адипокины. Отмечено уменьшение секреции адипонектина при ожирении и, напротив, его значительное увеличение при истощении, что выглядит парадоксально, поскольку по мере увеличения подкожной жировой клетчатки возрастает число адипоцитов, при этом уменьшается количество вырабатываемого ими адипонектина [15]. Y. Matsuzawa et al. доказали, что секреция адипонектина снижается при ожирении, в том числе абдоминальном, что предположительно обусловлено выработкой ингибиторов экспрессии адипонектинов клетками жировой ткани [4, 16].

Уменьшение массы тела — один из эффективных способов повышения концентрации адипонектина в плазме. Уровень этого гормона при голодании и снижении массы при условии соблюдения низкокалорийной диеты у больных с ожирением повышается, при этом дополнительные занятия спортом также способствуют увеличению плазменной концентрации адипонектина [17, 29].

Изучается влияние адипонектина на процессы развития беременности. Он играет значительную роль в формировании нормальной беременности и развитии гестационных осложнений. Например, при преэклампсии в плазме крови резко повышается уровень адипонектина [10]. Снижение его уровня у беременных отмечается при избыточной массе тела и выступает признаком угрозы гестационного сахарного диабета [25].

Адипонектин оказывает влияние на чувствительность к инсулину. Установлено, что снижение его содержания в плазме крови предшествует формированию инсулинорезистентности. По результатам исследований также известно, что высокий уровень адипонектина связан с более низким риском развития сахарного диабета второго типа [18].

Адипонектин способен формировать антиатерогенный и противовоспалительный эффекты, поскольку является эндогенным ангиопротектором [27]. Одно из его свойств заключается в быстром накоплении в субэндотелиальном пространстве при повреждении сосудистой стенки, что препятствует экспрессии молекул адгезии и превращению макрофагов в пенистые клетки. Адипонектин тормозит секрецию ФНО-α и тем самым подавляет развитие системного воспаления [8].

В исследовании M. Furuhashi et al. описан распад адипонектина в коронарных артериях. Данное явление авторы расценивают как механизм профилактики повреждения сосудов миокарда. Существует мнение, что уменьшение количества адипонектина в плазме крови служит фактором риска развития атеросклероза коронарных сосудов. По результатам эксперимента введение экзогенного адипонектина способствовало подавлению признаков атеросклероза [12].

Установлено, что адипонектин вызывает уменьшение стеатогепатоза [19, 21]. На ранних стадиях жировой болезни печени данный адипокин за счет уменьшения выработки ФНО-α вносит свой в клад в защиту от прогрессирования процесса и формирования фиброза [5].

Отмечается, что уровень адипонектина имеет отрицательную связь со скоростью клубочковой фильтрации и повышен у пациентов с альбуминурией [2]. Низкое содержание адипонектина приводит к возникновению диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом [3]. В ходе эксперимента установлено, что адипонектин способствует восстановлению поврежденных подоцитов [22]. Однако в исследовании С.А. Савельевой и др. низкое содержание адипонектина в плазме крови отмечалось у пациентов без признаков диабетической нефропатии либо на ее начальных стадиях, при этом повышение его уровня наблюдалось при прогрессировании поражения почек и появлении протеинурии [3].

Известно, что адипонектин обладает антипролиферативным и онкозащитным свойствами [14]. При его недостаточности больного следует отнести в группу риска развития онкологического заболевания. Большое количество случаев возникновения злокачественных новообразований различной локализации у людей с ожирением, главным образом колоректального рака, рака молочной железы, объясняется снижением секреции адипонектина при избыточной массе тела [6, 26]. Более раннее метастазирование рака при ожирении также вызывается недостаточностью адипонектина. D. Barb et al. установили, что опухолевые клетки обладают рецепторами к адипонектину, а поскольку адипонектин тормозит ангиогенез и пролиферацию клеток, это позволяет осуществлять защиту от канцерогенеза [6].

Ученые Юго-Западного медицинского центра Техасского университета сделали открытие, благодаря которому установлено, что адипонектин способен влиять на выживаемость клеток и на многие биологические системы в целом. Чтобы определить весь спектр разностороннего воздействия адипонектина, ученые использовали модели индуцированного апоптоза β-клеток поджелудочной железы и кардиомиоцитов. Основная задача исследования состояла в мониторинге активности гормона в момент взаимодействия со специфическим набором липидов — церамидами. Было выяснено, что введение адипонектина в клетки приводит к преобразованию церамидов. Они, в свою очередь, вместо разрушения клеток способствуют их выживаемости, подавляя запрограммированную гибель [28].

На данный момент удалось синтезировать агонисты рецепторов AdipoR 1 и AdipoR 2 (AdipoRon) для перорального применения. Препараты проверили в эксперименте на мышах: у генетически тучных мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, отмечалось улучшение резистентности к инсулину и непереносимости глюкозы [23].

Таким образом, адипонектин, обильно секретируемый адипоцитами, представляет собой фактор с широким спектром биологической активности, улучшает чувствительность к инсулину в основных тканях-мишенях, модулирует воспалительные реакции, пролиферацию и апоптоз, а также играет решающую роль в регуляции энергетического обмена. В использовании адипонектина в клинической практике заинтересованы многие специалисты: акушеры-гинекологи, гастроэнтерологи, кардиологи, нефрологи, онкологи, педиатры, эндокринологи и врачи многих других специальностей.

About the authors

Yury V. Petrenko

St. Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: alez1964@yandex.ru

MD, PhD, Vice-Rector for Medical Work

Russian Federation, Saint Petersburg

Ksenia S. Gerasimova

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: aksiniya9@yandex.ru

Student of the 6^th Year of Pediatric Faculty

Russian Federation, Saint Petersburg

Valeria P. Novikova

St. Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: novikova-vp@mail.ru

MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Director of Medical and Social Problems in Pediatrics Laboratory, Research Center

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files